糖尿病性勃起功能障礙中血管因素發病機制的研究

林向楠石 磊高振利張 鵬張海平綜述 金海榮審校

1. 青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院泌尿外科（煙臺 264000）；2. 煙臺棲霞市人民醫院泌尿外科

糖尿病性勃起功能障礙中血管因素發病機制的研究

林向楠1△石 磊1高振利1張 鵬1張海平2綜述 金海榮1審校

1. 青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院泌尿外科（煙臺 264000）；2. 煙臺棲霞市人民醫院泌尿外科

勃起功能障礙（erectile dysfunction, ED）是指陰莖勃起的程度不能達到和（或）維持，以獲得滿意的性生活[1]。ED是一種高發的男性糖尿?。╠iabetes mellitus, DM）并發癥，75%的DM患者勃起功能有不同程度的損傷，其發病呈年輕化趨勢，并隨著年齡增長和病程進展而加重[2]。5型磷酸二酯酶（phosphodiesterase type5，PDE5）抑制劑是目前治療ED的常用藥物，但其有效率在糖尿病和非糖尿病性勃起功能障礙患者存在顯著不同[3]。事實上，ED被認為是內皮功能障礙和血管疾病的早期表現[4]，而嚴重的血管內皮功能障礙是影響PDE5抑制劑療效的最重要因素[5]。本文就血管相關因素在勃起功能障礙中的研究進展做一簡要綜述。

一 、陰莖勃起機制

正常的陰莖勃起是一種神經血管事件，此過程與感官刺激、心理和激素等諸多因素相關。機體受到相關刺激后，陰莖海綿體（corpus cavernosum，CC）神經末梢和內皮細胞會釋放神經遞質（Nitric oxide, NO），介導陰莖內動脈和海綿體平滑肌的舒張，增加動脈供血量，減少靜脈回流，陰莖海綿體內血液灌注總量是增加的，此時陰莖脹大勃起。勃起后陰莖海綿體內壓（intracavernosal pressure，ICP）迅速升高，動脈血流入減少，靜脈血回流也相對減少，保持平衡，此時維持勃起狀態[6]。

二 、糖尿病性勃起功能障礙（diabetic erectile dysfunction，DED）

陰莖勃起涉及到很多種因素，有報道稱DED的患病率與年齡成正相關[7]，但ED不是衰老的必然結果，其它與年齡相關的因素也介導了ED的發生[1]。肖旺清等[8]研究發現，老年男性身體機能下降，抵抗疾病能力減弱，是慢性疾病的高發人群，其性腺功能呈減退趨勢，內分泌水平相對紊亂，因此老年糖尿病患者更易發生勃起功能障礙。

三、血管組織病變

隨著糖尿病病程進展，機體血管不可避免的會發生損傷，其中陰莖海綿體作為一種由平滑肌和膠原基質構成的特殊血管系統，它的持續損傷會引起勃起功能的改變。DM患者體內糖脂代謝異常，使血液粘稠度增高，血管內皮細胞結構和功能的改變，導致血管管腔狹窄，有時形成的血栓會進一步加重狹窄，此病理過程發生在陰莖血管時，會降低勃起時海綿體的有效灌注量。Simopoulos等[9]通過動物對照實驗，發現糖尿病兔的海綿體動脈管腔明顯狹窄，勃起時動脈血液灌注顯著減少，影響勃起功能。而陰莖組織缺血會使血管內皮及海綿體平滑肌正常細胞數量減少，凋亡細胞增加，誘發海綿體組織纖維化等病理改變，使平滑肌舒縮功能發生異常，最終導致ED[10]。

糖尿病血管組織病理改變的相關因素較多[10]：一是血管舒縮相關因子，包括NO、前列腺素（Prostaglandin，PGI2）/血栓素（thromboxane A2，TXA2）、內皮素（Endothelin，ET）、血管緊張素（angiotonin，Ang）等；二是與血管生成、重構相關的因子，包括血管內皮性生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、轉化生長因子（transforming growth factorβ，TGFβ）等。

（一）血管舒縮因子

1. NO系統：NO是一種很重要的血管舒張因子，它通過增加血管平滑肌內的環磷酸鳥甘，調節Ca2+通道，使細胞內游離的Ca2+濃度降低 ,引起血管平滑肌松弛，使陰莖海綿體勃起。一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，NOS）主要位于陰莖海綿體神經 、內皮細胞和平滑肌組織，根據作用不同分為3種：內皮源性NOS（eNOS）、神經源性NOS（nNOS）和誘導性NOS（iNOS）。Burnett等[11]認為，nNOS引發勃起反應，然后eNOS維持和增加勃起。Akingba等[12]在動物試驗中發現，糖尿病大鼠陰莖中nNOS和eNOS的表達及其活性隨著ED的進展而下降。Tuncayengin等[13]發現糖尿病患者陰莖組織中NOS的活性也是下降的。由于NOS與精氨酸酶在NO合成過程中競爭相同的底物，因此限制精氨酸酶的活性可以提供更多的NO，增加血管松弛，增強陰莖循環中的血流量，為治療勃起功能障礙提供新的方法[6]。

影響NO系統功能的因素還有PDE5、晚期糖基化終產物（Advanced glycation end products，AGEs）等。PDE5在體內控制環磷鳥苷（cyclic guanosinc monophosphate，cGMP）的降解，調控NO水平，進一步控制陰莖勃起，DM患者的cGMP活性降低，PDE5生成增多，通過降解cGMP來阻斷L-精氨酸-環磷鳥苷酸通路[14]；AGEs可以減少NO的生成、猝滅NO活性、增加血管損傷介質的表達，最終導致血管性勃起功能障礙[15]。

2. PGI2/ TXA2 系統：PGI2是一種前列腺素衍生物，能抑制血小板聚集，主要起舒張血管作用,而TXA2是一種血栓素，能激活血小板使其聚集，主要起收縮血管作用，兩者生理學作用相互拮抗，共同參與陰莖海綿體平滑肌舒張與收縮，調節陰莖的勃起過程[16]。糖尿病患者血管發生病理改變 ,會引起 PGI2和TXA2合成異常。研究[17]報道，高血糖狀態會導致內皮細胞調節功能異常，增加氧自由基、降低NO活性、減少PGI2合成等加強血管收縮效應，影響勃起功能。

3. ET系統：內皮素包含三種亞型（1，2，3）和兩種受體（A和B）。ET-1主要來源于血管內皮細胞，是目前已知的收縮效應最強的因子，它可以通過減少和阻斷NOS來增強ET-1介導的血管收縮，ET-1還能刺激海綿體組織內活性氧簇（reactive oxygen species, ROS）的產生，抑制NO介導的陰莖動脈的舒張[18]。ET-1已被證明在糖尿病患者血漿中會升高[19]。ET-A受體主要存在于海綿體平滑肌上，介導平滑肌的收縮效應，ET-B受體主要存在于血管內皮細胞，通過舒張因子NO和PGI2發揮生物學作用[20]。在糖尿病胰島素抵抗狀態下，ETA表達上調加強平滑肌收縮效應，而ETB表達下調，血管舒張效應減弱，陰莖勃起功能出現障礙[21]，這提示ET系統在DED的發病過程中起著重要的作用。

4. RhoA/Rho激酶（ROK）信號系統：RhoA/ ROK通路是ET及其受體的重要轉導途徑，該通路主要包括3種關鍵分子：RhoA、ROK和肌球蛋白輕鏈磷酸酶（myosin light chain phosphatase，MLCP）。該通道的激活會抑制eNOS活性，減少NO的生成，使平滑肌內cGMP生成減少，勃起功能出現障礙[22]。RhoA屬于三磷酸鳥苷（Guanosine triphosphate, GTP）酶家族，除了可以調節平滑肌張力外，還參與纖維組織形成和細胞遷移等過程[10]。一般情況下，RhoA與二磷酸鳥苷（Guanosine diphosphate，GDP）結合成非激活狀態的復合物 , 當去甲腎上腺素（NA）和 ET 與相應受體結合后，可以促進上述復合物由非激活狀態轉化為激活狀態，通過抑制MLCP活性，使肌球蛋白輕鏈（MLCs）保持磷酸化，從而啟動鈣敏機制協助增加平滑肌的收縮即在相同Ca2+濃度下增加平滑肌的收縮強度[23]，而高血糖狀態會誘導RhoA活化。Chang等[24]發現在糖尿病兔模型中，ET-1介導的收縮反應敏感程度增加與mRNA和蛋白水平的ET-A受體表達上調相關，ET-1介導的海綿體平滑肌收縮主要依賴于ROK，而給予ROK抑制劑后，收縮反應幾乎完全阻斷。Bivalacqua等[25]研究表明 , RhoA/ROK可以抑制eNOS的表達,抑制RhoA/ROK可以減少海綿體內皮功能的損害。這提示RhoA/ROK通路可能是DED發病機制的關鍵組成部分。

5. 腎素-血管緊張素系統 （Renin angiotensin system，RAS）：RAS是機體重要的內環境穩態調節系統，即存在于循環系統，也存在于血管等器官中。腎素水解血管緊張素原生成血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），后者在血管緊張素轉化酶（Angiotensin converting enzyme，ACE ）作用下生成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），結合相應的受體AT1和AT2發揮其生物學作用。AngⅡ與AT1受體介導血管收縮反應[26]。AngⅡ與AT2受體介導血管舒張作用[27]。除了起內分泌作用，RAS還在海綿體組織中表達，通過旁分泌的方式調節陰莖海綿體平滑肌收縮[28]。Kifor等[29]觀察到海綿體內注射AngⅡ能引起海綿體平滑肌的收縮，并可以終止麻醉狀態下狗的自發勃起反應，而給予AngⅡ受體拮抗劑能引起陰莖海綿體平滑肌松弛產生勃起。Lim等[30]研究發現糖尿患者血漿中AngII水平明顯升高，且與糖化血紅蛋白水平呈正比。因此，RAS在DED發病中起著重要的作用。

（二）生長因子

1. 血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）：VEGF是一種促進血管發生、生長的因子。它來源于血管平滑肌、內皮細胞等，能誘導血管生成及內皮細胞增生，進而改善血管功能。Jesmin等[31]發現在Ⅱ型糖尿病大鼠模型的胰島素抵抗狀態時，觀察到海綿體中VEGF及其受體的表達明顯減少，且伴有nNOS、eNOS、抗凋亡標記物的減少和凋亡前標記物的增加，因此認為VEGF信號轉導系統的異?？赡苁菍е翫ED的病理生理基礎。動物實驗表明VEGF能顯著改善慢性缺血性疾病的血流情況[32]。Yamanaka等[33]報道了第一個關于海綿體內注射VEGF來恢復勃起功能的研究，發現VEGF可以通過抑制海綿體內細胞的凋亡來改善糖尿病大鼠的勃起功能。

2. 轉化生長因子（transforming growth factorβ，TGF-β）：TGF-β1是一種調節細胞生長、轉化并具有致纖維化作用的細胞因子。當組織遭受輕微損傷時，機體會出現暫時的TGF-β1升高，恢復愈合，但TGF-β1持續升高會引起細胞外基質沉積和組織纖維化[34]。實驗證明TGF-β1在海綿體膠原合成和海綿體纖維化的調節中起著關鍵作用[35]，在缺血條件下，TGF-β1誘導自身合成mRNA，導致TGF-β1合成進一步增加，加重組織纖維化程度[34]。Ryu等[36]發現血管性ED患者的TGF-β1及受體表達明顯增加，這可能與膠原纖維的數量增加和海綿體纖維化相關，提示血管危險因素易激活TGF-β1信號通路，誘發ED。Ahn等[37]通過腹腔注射鏈霉佐菌素（streptozocin，STZ）誘導糖尿病大鼠模型，發現海綿體組織中TGF-β 的表達水平明顯升高,給予PDE5抑制劑后TGF-β水平下降，勃起功能有所提高，提示海綿體纖維化改善。

四、總結

勃起功能障礙是糖尿病患者并發癥中比較常見的一種，在眾多的致病因素中，血管受損導致的功能障礙一直是關注的熱點，本文就血管舒縮活性因子及相關生長因子方面在疾病的發生、發展過程中的機制所做的探討，對后續深入探討DED的治療有很大的幫助。

致謝：本文由國家自然科學基金資助（81471452）項目資助

糖尿病; 勃起功能障礙; 血管內皮生長因子類 ; 轉化生長因子

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（2016-09-23收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.10.018

R 698.1; R 587.1

△為青島大學醫學院泌尿外科在讀碩士研究生