陰莖海綿體注射在勃起功能障礙診治中的應用

范葉柏陳 翔金 拓戴繼燦

1. 佳木斯市婦幼保健院（佳木斯 154002）；2. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院；3. 上海交通大學藥學院

陰莖海綿體注射在勃起功能障礙診治中的應用

范葉柏1△陳 翔2△金 拓3戴繼燦2*

1. 佳木斯市婦幼保健院（佳木斯 154002）；2. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院；3. 上海交通大學藥學院

陰莖海綿體注射或陰莖海綿體內注射（intracavernous injection, ICI）是泌尿外科/男科常見的臨床操作技術，上世紀80年代即已用于男性勃起功能障礙的治療。本文將對陰莖海綿體注射在勃起功能障礙診治中的應用進展進行綜述。

一、陰莖海綿體血管活性藥物注射

（一）注射方式

ICI的目的是將藥物注入陰莖海綿體腔內，誘導陰莖勃起以完成對疾病的診斷或治療。注射部位選擇在陰莖兩側的中部，以避開背神經、血管、尿道以及陰莖頭部。因兩側海綿體腔是連通的，在任一側注射均可使藥物進入兩側海綿體內。注射針頭一般選用27~30G規格以減小對海綿體的損傷，需注意進針深度以免注入尿道或皮下。在注射完成后，需壓迫注射部位數分鐘以避免血腫形成[1]。

（二）注射藥物

海綿體注射的藥物多為各類血管活性藥物，其主要作用機制是通過舒張海綿體平滑肌，使海綿體充血，獲得勃起狀態。曾經使用過的藥物包括罌粟堿、前列腺素E1、酚妥拉明、血管活性腸肽、酚芐明、百里胺和硝普鈉等多種，這些藥物的藥效與副作用不盡相同，可通過單獨使用或混合使用來誘發勃起?；旌鲜褂每蓽p少每種藥物的劑量，增加有效率。目前在國內較常用的藥物是罌粟堿、前列腺素E1和酚妥拉明。

罌粟堿是一種生物堿，在體內經肝臟代謝。其對磷酸二酯酶（PDE）有非特異性的抑制作用，因而可以抑制平滑肌中cAMP和cGMP的降解，使海綿體組織松弛。此外，罌粟堿可封閉肌細胞膜上電位依賴鈣通道，抑制鈣離子內流引起的肌肉收縮[2]。罌粟堿可以單獨使用誘發勃起現象，但有效率較低。同時，該藥副作用發生率較高，主要表現為肝酶升高、陰莖持續勃起和海綿體纖維化。近年來該藥已很少單獨用于海綿體注射。

前列腺素E1可與平滑肌細胞的前列腺素E1特異性受體結合，激活腺苷環化酶，增加細胞內cAMP，使肌肉松弛；其還可與交感神經的特異性受體結合，抑制去甲腎上腺素的釋放，調節交感神經節律，促使陰莖勃起[3]。該藥可單獨使用誘發勃起，具有很高的有效率，是目前最常用的藥物。該藥在海綿體局部代謝，約1h即可代謝完畢，較少進入海綿體外循環，副作用發生率相對較低，幾乎不引起陰莖持續勃起。其主要缺點是注射部位勃起疼痛的發生率較高，藥價較貴且需要冰箱儲存。

酚妥拉明是短效非選擇性α受體阻滯劑，可以降低交感神經興奮性，使陰莖更易于勃起。該藥單獨使用難以誘發勃起，常和其他藥物混合使用以降低給藥劑量，提高有效率，減少副作用的發生。其副作用主要為外周α受體阻滯效應，包括低血壓、心動過速、鼻黏膜充血和胃腸道不適等，在注射劑量較低時較少發生。

（三）勃起功能障礙的評估

陰莖海綿體內注射血管活性藥物后可獨立于神經及激素性因素誘發勃起，常用于血管性勃起功能障礙的評估。正常情況下，在注射后10min左右，可誘發勃起現象，并持續30min左右[4]。注射后通過生殖器刺激或視聽刺激，能夠更好地誘發接近生理狀態的勃起現象[5]，可通過測量陰莖長度、周徑、硬度、勃起角（站立位陰莖與大腿夾角）等來評估勃起質量[1]。

一般認為，海綿體注射血管活性藥物后產生正常勃起現象可以排除血管性勃起功能障礙，需要尋找其他病因；而注射后不能勃起或是勃起時間及硬度不足則提示存在血管性因素[3]。但是，鑒于該方法存在較高的假陽性，不單獨用于確診血管性勃起功能障礙，通常需要與多普勒超聲檢查聯合使用，獲得陰莖勃起狀態下的血流動力學參數后進行綜合判斷[2]。除單獨使用ICI誘發勃起外，還可使用ICI聯合口服PDE5抑制劑誘發勃起。該方法能夠減少血管活性藥物用量，取得更好的勃起效果，還可減少陰莖持續勃起等并發癥的發生[6]。

因不同個體對于血管活性藥物的敏感性不同，為避免出現陰莖持續勃起，海綿體注射藥物時需從小劑量開始，如不能誘發完全勃起，則可逐漸增加劑量。單獨使用前列腺素E1的劑量通常為5~40 μg，罌粟堿通常為10~30mg?；旌现苿┮话銥榍傲邢偎睾头油桌麟p藥混合劑（濃度分別為10μg/mL和0.5mg/mL）、罌粟堿和酚妥拉明雙藥混合劑（濃度分別為30mg/mL和0.5mg/mL）以及前列腺素、罌粟堿和酚妥拉明三藥混合劑（濃度分別為10μg/mL、30mg/mL和0.5mg/mL），根據混合制劑組分不同，用量一般在0.25~1mL[1]。

海綿體注射血管活性藥物的禁忌證主要與藥物的藥理作用有關，主要包括失代償性心衰、嚴重冠心病、近期發生心腦血管事件、嚴重的肝功能異常（罌粟堿）、青光眼（罌粟堿）、前列腺增生伴殘余尿增加（罌粟堿），鐮狀細胞性貧血、多發性骨髓瘤和白血病等，已有異常勃起病史的患者因易于發生陰莖持續勃起，也不宜進行海綿體血管活性藥物注射。

（四）血管活性藥物注射治療勃起功能障礙

海綿體內注射血管活性藥物誘發勃起既可用于評估陰莖血管功能，也用于勃起功能障礙的治療，其注射方法、藥物和劑量與進行評估時相同。在確定誘發完全勃起的藥物劑量后，即可長期應用該劑量進行治療。若在治療中出現療效減弱，可在醫生指導下調整藥物劑量、更換藥物種類或是使用混合制劑[7]，也可選擇與口服PDE5抑制劑聯合使用[8]。因口服藥物的普及，該方法目前屬于勃起功能障礙的二線治療手段，較口服PDE5抑制劑有效率更高[9]，適用于口服藥物無效的患者[10]。

因血管活性藥物注射起效快，持續時間較短，通常在性生活前由配偶或患者進行自我注射。醫生需對患者進行指導并觀看患者自我注射，以確認其掌握了注射方法、部位及劑量。為避免陰莖持續勃起及遠期并發癥，一般每周注射不超過2次，一天內只能進行一次注射，且每次注射需選擇不同的部位。血管活性藥物注射存在引發陰莖持續勃起和其它遠期并發癥的可能，故患者必須具備足夠的依從性，在治療前需要詳細了解相關風險以及發生陰莖持續勃起的處理方式。長期使用血管活性藥物注射的患者常出現主動中止治療的現象，退出治療率可達30%~50%，其原因可能與性欲減退和療效減弱等多種原因有關[3,11,12]。

海綿體內注射血管活性藥物的近期并發癥主要有頭暈、局部血腫、注射部位疼痛（前列腺素E1常見）和陰莖持續勃起（罌粟堿常見），通過混合使用藥物可降低近期并發癥的發生率。近期并發癥中最嚴重的是陰莖持續勃起，即勃起狀態持續4h以上不能消退，如不及時處理可導致海綿體組織破壞，喪失勃起功能。在輕度陰莖持續勃起早期可嘗試口服腎上腺素激動劑特布他林及局部冷敷等方法，如無效則需在局麻下穿刺海綿體放血并使用腎上腺素激動劑灌洗，灌洗過程中需密切注意血壓和心電圖變化[13]。對于進行自我注射治療的患者，陰莖勃起持續2h以上時即需要及時聯系醫生進行處理。

海綿體內注射血管活性藥物的遠期并發癥是局限性或廣泛性的海綿體纖維化。一般認為該并發癥是由于注射時的損傷以及藥物的毒性作用所引起，小的局限性纖維化通常會在停止治療后三個月完全恢復。無論何種藥物，長期使用后均可發生海綿體纖維化，其中使用罌粟堿治療的病人具有更高的發生率。不可逆的局部纖維化可導致陰莖彎曲，廣泛纖維化則可使勃起功能完全喪失，通常需要手術治療。

二、其他物質海綿體注射治療

（一）基因重組質粒注射治療勃起功能障礙

既往的勃起功能障礙治療手段均屬于對癥療法，雖然能夠不同程度地改善勃起功能障礙的癥狀，但無法消除勃起功能障礙的病因，需要每天或按需在性生活前進行治療。國外學者在勃起機制研究的基礎上，提出了通過陰莖海綿體內注射基因重組質粒，將促進勃起的相關基因轉入海綿體內，增加海綿體內該基因表達量，在較長的一段時間內恢復并維持勃起功能的療法，即基因治療。

既往基礎研究和嚙齒動物實驗發現大電導率鈣敏感鉀通道蛋白（large-conductance, calcium-sensitive K channel, Maxi-K）在調節海綿體平滑肌細胞節律及勃起的發生上有著重要的作用[14]。Melman等據此構建了含平滑肌特異性Maxi-K基因的重組質粒，并進行了海綿體內注射Maxi-K重組質粒用于治療勃起功能障礙的一期臨床試驗。安全性研究發現這一治療手段安全性較好，未觀察到副作用，也不會對精液中Maxi-K基因表達產生影響[15]。療效研究也發現，單次注射后，能夠改善勃起功能且療效可維持6個月之久[16]。但是，這一臨床試驗樣本量較小且缺乏對照組，證據等級較低。其他基因用于勃起功能障礙治療的研究則僅停留于動物實驗階段，因此基因治療在勃起功能障礙中的臨床療效仍有待進一步驗證。

（二）細胞注射治療勃起功能障礙

目前關于細胞注射療法的研究主要集中于前列腺癌根治手術或糖尿病引起勃起功能障礙中，既往在動物實驗中嘗試使用骨髓、脂肪、臍帶血、胚胎等多種來源的干細胞進行海綿體注射治療此類勃起功能障礙，取得了一定的療效，但卻少有相關臨床試驗的報道[17]。

Bahk等[18]在7位糖尿病性勃起功能障礙的患者中進行了臍帶血干細胞海綿體內注射的初步臨床試驗，發現該療法可以改善勃起功能，使6名患者重新出現晨勃，但在大部分患者中，勃起硬度不足以完成性交，需要口服藥物輔助治療。長期隨訪還發現，在治療后11個月，只有一名患者的療效能夠得到維持。Levy等[19]在8位勃起功能障礙患者中進行的臨床試驗使用胎盤基質來源的間充質干細胞進行海綿體注射治療，在6個月的隨訪中發現該療法可以改善動脈收縮期峰值血流速度，且部分病人自覺勃起功能有所改善，盡管病人治療前后的國際勃起功能指數評分未見差異。

在Yiou等[20]的研究中使用骨髓單核細胞（含有間充質干細胞、內皮祖細胞和造血干細胞）對12名前列腺癌根治術后勃起功能障礙的患者進行了海綿體內注射治療。在6個月的隨訪中觀察到了國際勃起功能指數評分、硬度評分及動脈收縮期峰值血流速度的改善。Haahr等[21]在17名前列腺癌根治術后勃起功能障礙的患者中進行了海綿體內注射脂肪來源干細胞臨床試驗。研究發現在無術后尿失禁的患者（n=11）中，干細胞注射取得了較好的療效，有8人國際勃起功能指數評分顯著改善，并能夠完成性交；而存在術后尿失禁的6名患者則未發現勃起功能改善?？傮w而言，勃起功能障礙相關細胞注射治療研究提示該療法具有較好的安全性，具有一定的短期療效，但在適應癥、與已有治療方法比較以及長期療效方面還需要進一步的探討和研究。

陰莖海綿體注射血管活性藥物是最早用于勃起功能障礙治療的有效方法之一，也是當時勃起功能障礙的首選療法，隨著口服PDE5抑制劑的發明，其治療應用已退居二線，作為PDE5無效患者的可選治療方案。目前ICI主要和多普勒超聲聯合用于勃起功能障礙的病因診斷和陰莖血流動力學評估。目前基因治療和干細胞治療的基礎研究進展迅速，隨著更多臨床試驗的開展，ICI有望再次發揮重要作用。

致謝：本文受國家自然科學基金（編號：81470183）項目資助

勃起功能障礙; 陰莖海綿體注射

1 朱積川. 陰莖勃起功能障礙. 見: 吳階平, 顧方六, 郭應祿, 楊勇, 主編. 吳階平泌尿外科學. 濟南: 山東科學技術出版社,2004, 1415-1449

2 Burnett AL. Philadelphia: Elsevier Saunders,2012, 721-748

3 Ahlen Hv, Kleisch S. Germany: Springer Verlag, 2010, 279-318

4 Hatzimouratidis K, Eardley I, Giuliano F, et al. http:// uroweb.org/guideline/male-sexual-dysfunction/. Updated 2015

5 Tang J, Tang Y, Dai Y, et al. Urol Int 2013; 90(4): 460-464

6 Yang Y, Hu JL, Ma Y, et al. J Urol 2011; 186(1): 228-232

7 Seyam R, Mohamed K, Akhras AA, et al. Int J Impot Res 2005; 17(4): 346-353

8 Al-Adl AM, Abdel-Wahab O, El-Karamany T, et al. Arab J Urol 2011; 9(2): 153-158

9 Mulhall JP, Simmons J. BJU Int 2007; 100(6): 1313-1316

10 Nagai A, Kusumi N, Tsuboi H, et al. Acta Medica Okayama 2005; 59(6): 279-280

11 He L, Wen J, Jiang X, et al. Andrologia 2011; 43(3): 208-212

12 Coombs PG, Heck M, Guhring P, et al. BJU Int 2012; 110(11): 1787-1791

13 陳光國. 陰莖勃起功能障礙非手術治療. 見: 吳階平, 顧方六, 郭應祿, 楊勇, 主編. 吳階平泌尿外科學. 濟南: 山東科學技術出版社,2004,1449-1462

14 Christ GJ, Andersson KE, Williams K, et al. Eur Urol 2009; 56(6): 1055-1066

15 Melman A, Bar-Chama N, McCullough A, et al. Eur Urol 2005; 48(2): 314-318

16 Melman A, Bar-Chama N, McCullough A, et al. Human Gene Therapy 2006; 17(12): 1165-1176

17 Lin CS, Xin Z, Dai J, et al. Expert Opin Biol Ther 2013; 13(11): 1585-1597

18 Bahk JY, Jung JH, Han H, et al. Exp Clin Transplant 2010; 8(2): 150-160

19 Levy JA, Marchand M, Iorio L, et al. J Am Osteopath Assoc 2016; 116(1): e1-5

20 Yiou R, Hamidou L, Birebent B, et al. Eur Urol 2016; 69(6): 988-991

21 Haahr MK, Jensen CH, Toyserkani NM, et al. EBio Medicine 2016; 5: 204-210

（2016-09-18收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.10.019

R 698.1

△為并例第一作者

*通訊作者，E-mail: jican_dai@aliyun.com