狼瘡性腎炎患兒免疫抑制治療的藥學監護

簡福梅，梁冬梅，賴小卿

(福建醫科大學附屬龍巖市第一醫院藥劑科，福建 龍巖　364000)

狼瘡性腎炎患兒免疫抑制治療的藥學監護

簡福梅*，梁冬梅，賴小卿

(福建醫科大學附屬龍巖市第一醫院藥劑科，福建 龍巖364000)

摘要目的：為狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)患兒制訂個體化藥物治療方案。方法：臨床藥師參與1例LN患兒免疫抑制治療方案的制訂，并對系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)及其并發癥相關的臨床癥狀、體征與實驗室相關檢查進行監測。結果：臨床藥師結合患兒的具體情況，對其免疫抑制治療方案進行制訂、評估、調整，以減少激素、免疫抑制劑的濫用及不良反應的發生，減少了醫療資源的浪費。結論：臨床藥師利用自身藥學專業知識，參與臨床實踐，可確?；純河盟幇踩?、有效、經濟的進行。

關鍵詞系統性紅斑狼瘡； 狼瘡性腎炎； 臨床藥師； 藥學監護

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是在遺傳易感因素的基礎上，外界環境作用激發機體免疫功能紊亂及免疫調節機制障礙而使多系統和多臟器受侵犯的全身結締組織的自身免疫性疾病。狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)是SLE最常見和最嚴重的危及患者生命的主要原因之一，也是影響SLE患者遠期生命質量的關鍵。與成人相比，兒童更易發生腎損害[1]。筆者通過參與1例LN患兒免疫抑制治療方案的制訂，并對患兒SLE及其并發癥相關的臨床癥狀、體征及實驗室相關檢查進行監測，以評價藥物對SLE/LN活動性控制的有效性，以減少激素、免疫抑制劑的濫用及藥品不良反應的發生，減少醫療資源的浪費，確保臨床藥物治療安全、有效、經濟。

1病例資料

某男性患兒，11歲，體質量24 kg，以“雙下肢及顏面浮腫伴泡沫尿3個月，加重20日”為主訴，于2013年11月27日入院?；純喝朐呵?個月余(2013年8月)無明顯誘因下出現雙下肢水腫，對稱性，家長未予重視，后出現顏面部水腫，伴小便淡粉紅色及泡沫尿，遂于9月19日至當地醫院就診，予青霉素等輸液治療(具體診療不詳)1周，雙下肢及顏面浮腫好轉，小便顏色正常，仍有泡沫，自行停止治療回家，2～3日后再次出現雙下肢及顏面浮腫，口服中藥(具體不詳)1月余，雙下肢及顏面浮腫無明顯好轉。入院前20 d，患兒浮腫較前明顯加重，逐漸蔓延至腹部，伴乏力，并出現尿量減少，仍有泡沫尿，為濃茶色，偶有進食后腹痛、嘔吐，遂至我院治療。根據相關實驗室檢查及患兒的癥狀、體征，予呋塞米、氫氯噻嗪、螺內酯利尿，補充白蛋白等治療，雙下肢浮腫稍有好轉，門診擬“浮腫原因待查”收治入院。自發病以來，病程中無發熱，無關節疼痛，無皮疹，無明顯脫發，無尿頻、尿急等癥狀，精神狀況一般，胃納欠佳，近期小便1日3～4次，1次100～200 ml，大便3次左右，稀糊狀。

既往史、母孕史、出生史、家族史、過敏史無特殊。

體格檢查：體溫(T)36.8 ℃，脈搏(P)94次/min，呼吸(R)24次/min，血壓(BP，收縮壓/舒張壓)96/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，精神可，全身皮膚黏膜無黃染，無皮疹及出血點，四肢皮膚干燥。雙眼瞼稍浮腫，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。腹軟，不脹，未捫及包塊，腸鳴音正常，可觸及肝臟肋下2 cm，質軟，脾肋下未及。雙下肢中度對稱性、凹陷性浮腫，雙手手指腫脹，甲床稍蒼白。陰囊輕度水腫。余無殊。

輔助檢查：2013年11月15 日：血常規+C反應蛋白(CRP)：白細胞計數(WBC)4×109/L，中性粒細胞百分比(N%)59.1 %，淋巴細胞百分比(L%)30.8%，紅細胞計數(RBC)3.88×1012/L，血小板計數(Hb)91 g/L，血小板(Plt)161×109/L，CRP 20.76 mg/L；凝血功能：正常。2013年11月16日：肝功能：丙氨酸氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)正常，白蛋白19.2 g/L；總膽固醇5.54 mmol/L，三酰甘油4.41 mmol/L；抗“O”(-)，血免疫球蛋白G(IgG)14.85 g/L，血免疫球蛋白M(IgM)1.29 g/L，血免疫球蛋白A(IgA)3.90 g/L，補體C3(C3)0.48 g/L，補體C4(C4)0.21 g/L。2013年11月18日：24 h尿蛋白定量76.32 mg/dl；乙型肝炎抗原、抗體均(-)，丙型肝炎抗體(-)，梅毒螺旋體抗體、人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體(-)；B超：雙腎炎癥樣改變，右側胸腔積液(3.7 cm)，腹水(3.1 cm)。2013年11月19日：抗核酸抗原抗體(ANA)譜：抗核糖核蛋白抗體(RNP)/抗SM抗體(Sm)(+)，抗SS-A抗體(SSA)(+)，抗Scl-70抗體(Scl)(+)，NUC(+)，RIB(++)。2013年11月20日：血沉55 mm/h。2013年11月25日：尿常規：黃色微混，尿比重 1.015，尿酸堿度 5.00，尿蛋白150.00 mg/dl，紅細胞血紅蛋白 150/μl，白細胞酯酶25 μl，紅細胞(鏡檢)25～30/HP(高倍鏡下)，白細胞(鏡檢)1～2/HP，余(-)。

入院診斷：LN。

2治療過程

患兒雙下肢及顏面浮腫伴泡沫尿3個月，加重20 d，入院前于外院查抗ANA譜、尿常規、血常規、CRP、血沉、B超等檢查，提示SLE可能，且有腎臟受累。入院后完善相關實驗室、影像學等檢查，并給予腎八味膠囊、百令膠囊保腎治療，雙嘧達莫預防血栓，氫氯噻嗪片、螺內酯片利尿。SLE/LN診斷明確后，積極給予醋酸潑尼松片抗炎免疫抑制并給予環磷酰胺沖擊抑制免疫治療，12月12日腰椎穿刺結果顯示符合狼瘡性腎炎診斷(局灶性節段增生，可能伴極早期膜性腎病)，患兒病情無明顯好轉，再予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊，治療過程中也予白蛋白、紅細胞懸液糾正低蛋白血癥、貧血，低分子右旋糖酐聯合呋塞米消腫利尿，纈沙坦降尿蛋白等治療，患兒全身不同程度的浮腫及尿蛋白、血漿蛋白未見明顯改善，臨床藥師建議改用霉酚酸酯?？紤]患兒有咳嗽，查胸片提示肺炎、胸腔積液，予頭孢他啶、阿奇霉素抗感染，平臥時呼吸促、心率快，且合并肺炎，予轉兒科重癥監護病房(PICU)進一步監護治療。

出科診斷：SLE；狼瘡性腎炎；胸腔積液、腹水；電解質紊亂(低鈉血癥、低鉀血癥)；低蛋白血癥；肺炎；貧血。

免疫抑制治療：(1)初始方案，醋酸潑尼松片，1次15 mg、口服、1日3次；環磷酰胺，1日10 mg/kg，每2周聯用2 d，總劑量150 mg/kg沖擊治療；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1日20 mg/kg，隔日1次，共3次沖擊治療。(2)建議方案：停用環磷酰胺，改用霉酚酸酯1日15～30 mg/kg。(3)最終方案：醋酸潑尼松片(1次15 mg、口服、1日3次)聯合霉酚酸酯(1日15～30 mg/kg)。

3藥學監護

臨床藥師分析：(1)SLE是一種嚴重、慢性疾病，目前尚無特效的根治方法，但恰當的治療可使大多數患者的病情得到緩解，其治療原則為早診斷、早治療，積極控制狼瘡的活動、改善和阻止臟器損害，堅持長期、規范治療，加強隨訪，盡可能減少藥物的不良反應，以改善患兒的生活質量[2]。(2)患兒SLE/LN診斷明確，鑒于LN病理類型尚未明確，糖皮質激素是治療SLE的基礎用藥，常用潑尼松1日1.5～2.0 mg/kg，治療開始主張每日2～3次給藥，能更快、更好地發揮其抗炎和免疫抑制作用[3-4]，遂先給予潑尼松治療(1次15 mg、1日3次)。(3)LN的治療原則是糖皮質激素+免疫抑制劑治療，激素聯合免疫抑制劑治療已使狼瘡性腎炎患者5年生存率有了明顯提高，而且復發率明顯降低[5]，需特別強調的是應盡早行腎活檢，以利于依據不同腎臟病理特點制訂治療方案。(4)SLE/LN患者同時存在腎損害，大量蛋白及凝血因子丟失，凝血系統常處于高凝狀態，除了需采用激素和(或)免疫抑制劑積極治療外，還需協同其他輔助治療，如保腎及阿司匹林、小分子肝素、雙嘧達莫抗凝治療等[3，6]?；純菏褂秒p嘧達莫預防血栓的形成是合理的；百令膠囊含有發酵的冬蟲夏草菌粉，具有補肺、腎，益精氣的作用，對腎功能不全患者有輔助治療作用；腎八味復方膠囊由大黃、人參、益母草、三七、鹿銜草、半枝蓮、黃芪及車前子等8味中藥組成，近20年的臨床應用表明，腎八味復方膠囊治療腎臟相關疾病是安全、有效的，在降低激素治療的副作用、增加療效、增強患兒體質，鞏固治療效果和減少復發等方面效果顯著[7]，患兒選用百令膠囊及腎八味膠囊聯合輔助治療是合理的；查體：患兒雙眼瞼稍浮腫，雙下肢中度對稱性、凹陷性浮腫，雙手手指腫脹，陰囊輕度水腫，給予氫氯噻嗪聯合保鉀利尿劑螺內酯利尿消腫，可降低患兒發生低鉀血癥等電解質紊亂的風險，但患兒浮腫癥狀無明顯好轉。呋塞米屬強效袢利尿劑，低分子右旋糖酐是血容量擴充劑，能抑制血小板和紅細胞聚集，降低血液黏滯性，并對凝血因子Ⅱ有抑制作用，因而能防止血栓形成和改善微循環，還有滲透性利尿作用，同時靜脈滴注低分子右旋糖酐可一過性提高血漿滲透壓，使組織間水分回收人血，并造成腎小管內液高滲狀態，減少鈉、水重吸收，因而有利尿作用[8]?？紤]患兒浮腫消退不佳，遂予加用低分子右旋糖酐脫水及強效利尿劑呋塞米消腫利尿，該患兒利尿方案是合理的。

患兒入院后查尿常規尿蛋白150 mg/dl，尿紅細胞7～9個/HP，24 h尿蛋白定量983.62 mg，網織紅細胞1.64%增多，抗人球蛋白試驗(COOMb試驗)陽性，血紅蛋白(Hb)72 g/L低，雙側胸腔積液及腹水，臨床予環磷酰胺1日10 mg/kg、每2周聯用2 d的沖擊治療方案?？紤]到患兒為11歲學齡兒童，生殖系統處于加速發展時期，尚未發育成熟，環磷酰胺可引起生殖毒性，從長遠的安全性考慮，臨床藥師建議將環磷酰胺改為霉酚酸酯1日25～30 mg/kg，霉酚酸酯聯合激素治療LN與環磷酰胺聯合激素具有相同的療效，且霉酚酸酯在疲勞、精神壓力以及機體功能方面的影響均明顯降低[9-12]，鑒于患兒家屬經濟條件尚可，可以承擔霉酚酸酯的經濟費用，家屬同意，臨床給予采納。12月12日腰穿結果示符合狼瘡性腎炎診斷(局灶性節段增生，可能伴極早期膜性腎病)，根據我國《兒科狼瘡性腎炎診斷治療指南》(以下簡稱“指南”)[13]，該患兒LN的病理分型應屬于Ⅲ型，該型的治療建議予潑尼松治療，并按臨床活動程度調整劑量和療程，但對于腎臟癥狀重、明顯增生性病變者可參照Ⅳ型治療。該患兒持續血尿、蛋白尿、低蛋白血癥、貧血、胸腹水，腎損害較重，可參照Ⅳ型治療方案。Ⅳ型治療方案指南推薦糖皮質激素加用免疫抑制劑聯合治療，治療分誘導緩解和維持治療兩個階段，誘導緩解階段：共6個月，首選糖皮質激素+環磷酰胺沖擊治療，患兒已給予環磷酰胺沖擊治療，遂病理分型出來后，再給予患兒注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉10 mg/kg/日，3 d為1個療程，根據病情可間隔3～5 d重復1～2個療程的沖擊治療方案?；純翰捎米⑸溆眉诐娔猃堢晁徕c1個療程的沖擊治療完成后，12月16日復查患兒尿常規：尿蛋白150 mg/dl，紅細胞7～8/HP，尿微量蛋白(ALB)17.7 g/L，Hb 66 g/L，且開始有咳嗽癥狀，胸部CT：雙側胸腔積液，兩肺炎癥，平臥時呼吸稍促，并發肺炎，患兒病情加重，予轉入PICU進一步行監護治療。

通過對該患兒SLE/LN的治療方案分析可得出以下經驗：SLE/LN的治療除了要參照我國兒童相應的治療指南及建議外，還需結合患兒具體的病情以及其經濟等實際問題，為患兒制訂切合實際、可行的治療方案。SLE/LN患兒需長期服用激素及免疫抑制劑，必然會導致其免疫力降低，增加感染風險，影響原發病的治療，因此對于有感染等原發病的患兒需積極治療?；純翰捎米⑸溆眉诐娔猃堢晁徕c沖擊治療后，仍有血尿、蛋白尿，可能是藥物還未起效，建議3～5 d后再給予復查尿常規，并且根據指南，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉的沖擊治療可根據病情間隔3～5 d重復1～2個療程，再評價該方案的療效。

綜上所述，臨床藥師應積極配合醫護人員，為患者制訂出安全、有效、經濟的治療方案，并在方案制訂后密切監測的血、尿常規，水腫狀況的改善等臨床癥狀及體征，監護患兒藥物治療的安全性及評估其有效性，促進合理用藥。

參考文獻

[1]胡亞美，江載芳.諸福棠實用兒科學[M].7版.北京：人民衛生出版社，2002：679-682.

[2]中華醫學會風濕病學分會.系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南[J].中華風濕病學雜志，2010，14(5)：342-346.

[3]中華醫學會兒科學分會免疫學組.兒童系統性紅斑狼瘡診療建議[J].中華兒科雜志，2011，49(7)：506-514.

[4]宋紅梅.兒童系統性紅斑狼瘡診療建議解讀[J].中華兒科雜志，2011，49(7)：515-518.

[5]Flanc RS，Roberts MA，Strippoli GF，et al.Treatment for lupus nephritis[J].Cochrane Database Syst Rev，2004,18(1)：CD002922.

[6]吳玉斌，韓梅.腎病綜合征高凝狀態的診治進展[J].中國實用兒科雜志，2007，22(6)：409-410.

[7]劉曉琰，路過紅，沈金芳.腎八味復方膠囊對大鼠多柔比星腎病綜合征模型的影響[J].藥學服務與研究，2010，10(6)：461-464.

[8]陳文清，陳江華，陳伊倫.腎病綜合征難治性水腫的治療進展[J].國際泌尿雜志系統雜志，2008，28(1)：125-129.

[9]Tse KC，Tang CS，Lio WI，et al.Quality of life comparison between cortisteroid-and-mycofenolate mofetil and corticosteroid-and-oral cyclophosphamide in the treatment of severe lupus nephritis[J].Lupus，2006，15(6)：371-379.

[10]Mak A，Cheak AA，Tan JY，et al.Mycofenolate mofetil is as efficacious as，but safe than，cyclophosphamide in the treatment of proliferative lupus nephritis：a meta-analysis and meta-regression[J].Rheumatology：Oxford，2009，48(8)：944-952.

[11]Kamanamool N，McEvoy M，Attia J，et al.Efficacy and adverse events of mycophenolate mofetil versus cyclophosphimde for induction therapy of lupus nephritis systematic review and meta-analysis[J].Medicine：Baltimore，2010，89(4)：227-235.

[12]Wang J，Hu W，Xie H，et al.Induction therapies for class IV lupus nephritis with non-inflammatory necrotizing vasculopathy： mycofe-nolate mofetil or intravenous cyclophosphamide[J].Lupus，2007，16(9)：707-712.

[13]中華醫學會兒科學分會腎病學組.狼瘡性腎炎診斷治療指南[J].中華兒科雜志，2010，48(9)：687-690.

Pharmaceutical Care for Children with Lupus Nephritis in Immunosuppressive Therapy

JIAN Fumei, LIANG Dongmei, LAI Xiaoqing

(Dept.of Pharmacy, Longyan the First Hospital Affiliated to Fujian Medical University, Fujian Longyan 364000, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To formulate the individualized drug therapy for children with lupus nephritis(LP). METHODS: The clinical pharmacists participated in the formulation of immunosuppressive therapy for one child with lupus nephritis, and monitored the systemic lupus erythematosus(SLE) and its complication, the related clinical symptoms, signs and laboratory examination. RESULTS: Combined with the condition of the patient, the clinical pharmacists formulate, evaluate and adjust the immunosuppressive therapy so as to reduce the abuse of hormone and immunosuppressor, incidence of adverse drug reactions and waste of medical resources. CONCLUSIONS: Clinical pharmacists participate in the clinical practice by pharmaceutical professional knowledge, so as to ensure the safe, effective and economic medication for children.

KEYWORDSSystemic lupus erythematosus; Lupus nephritis; Clinical pharmacists; Clinical pharmacists

中圖分類號R969.3

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)05-0691-03

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.043

(收稿日期：2015-07-04)