AIB1在三陰性乳腺癌中的表達及意義

王波，魏澗，郭小軍，李泉源，丁韜，瞿叢新，蘭江

(湖北醫藥學院附屬東風醫院器官移植乳腺外科，湖北十堰442000)

AIB1在三陰性乳腺癌中的表達及意義

王波，魏澗，郭小軍，李泉源，丁韜，瞿叢新，蘭江

(湖北醫藥學院附屬東風醫院器官移植乳腺外科，湖北十堰442000)

目的探討乳腺癌擴增基因1(AIB1)蛋白的表達與三陰性乳腺癌預后的關系。方法利用免疫組化方法檢測108例三陰性乳腺癌病理標本中AIB1蛋白表達情況，結合患者臨床病理資料，分析AIB1不同表達水平與三陰性乳腺癌患者預后的相關性。結果108例三陰性乳腺癌患者，AIB1蛋白陽性表達43例(40%)，陰性表達65例(60%)。與AIB1蛋白陰性表達組比較，AIB1陽性表達組的總生存與無復發生存均明顯低于陰性表達組，差異有統計學意義(P＜0.05)。結論AIB1蛋白陽性表達與三陰性乳腺癌患者的不良預后相關。有必要進行深入的研究，進一步明確AIB1可否成為三陰性乳腺癌潛在的治療靶點。

乳腺癌擴增基因1；三陰性乳腺癌；預后；表達

乳腺癌擴增基因1(Amplified in breast cancer 1，AIB1)在包括乳腺癌在內的前列腺癌、食管癌等多種惡性腫瘤中高表達，并與其發生、發展以及臨床不良預后相關。但是，AIB1在三陰性乳腺癌(Triple negative breast cancer，TNBC)中的表達及臨床意義，國內外少有報道。本文通過回顧性分析，針對性探討AIB1在三陰性乳腺癌中的表達與預后的關系，進一步深入認識三陰性乳腺癌的特點，為三陰性乳腺癌的臨床治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究收集湖北醫藥學院附屬東風總醫院乳腺科自2005年1月至2013年1月初次收治的，且經手術治療、病理確診的三陰性乳腺癌162例，剔除資料記載不完整病例，最終入選120例，均為浸潤性導管癌，術后均行FEC方案化療6個療程，入選患者均為女性，年齡28～68歲，中位年48歲。絕經前95例，絕經后25例。按照AJCC 2002年版TNM國際標準分期，Ⅰ期35例，Ⅱ期41例，Ⅲ期44例，Ⅳ0例。入選患者均簽署知情同意書，且經本院倫理委員會審核批準通過。

1.2 方法用免疫組織化學的鏈霉素抗生物素蛋白-過氧化物酶(S-P)法，進行AIB1蛋白表達的檢測，具體操作按照說明書進行。免疫組織化學的一抗：鼠抗人AIB1多克隆抗體(Santa Cruz公司，濃度1：50)；鼠抗人雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、表皮生長因子受體(HER2)單克隆抗體(北京中杉生物技術公司，濃度1:50)。S-P試劑盒購自北京中杉生物技術公司，用已知的陽性病理標本作為陽性對照，磷酸鹽緩沖液(PBS)代替一抗，作為陰性對照。

1.3 免疫組織化學結果判斷

1.3.1 AIB1免疫組織化學結果判斷標準AIB1陽性細胞為：細胞核和細胞質出現黃色或棕黃色顆粒，其染色結果判定采用Sinicrope改良法[1]。陽性細胞≥5%為AIB1蛋白陽性表達。

1.3.2 ER、PR、HER2免疫組織化學判斷標準低倍鏡或高倍鏡下細胞核和(或)細胞質、細胞膜上棕黃色顆粒細胞，為陽性細胞，并計算陽性細胞數。ER、PR陽性細胞數＞1%為ER、PR陽性表達。HER2免疫組織化學判斷依據：根據2009年版HER2檢測指南，HER2陽性定義為：免疫組織化學檢測+++或熒光原位雜交(FISH)檢測HER2高表達。

1.4 隨訪所有入選120例病例均接受定期隨訪(治療結束后前3年，每3～6個月隨訪一次；第4～5年，每6～12個月隨訪一次；5年后，每年隨訪一次)。隨訪方式為門診或者住院復查。隨訪起點：患者接受手術治療時間；隨訪終點：患者死亡、失訪以及最后一次隨訪仍健在。局部、區域復發為患者術后患側胸壁或區域淋巴結的復發；遠處轉移以臨床或影像學診斷明確。無復發生存(Disease free survival，DFS)為患者接受手術治療，到出現腫瘤復發、轉移的時間；總生存期(Overall survival，OS)為患者接受手術治療，到死于各種原因的時間，及末次隨訪仍健在的時間。隨訪時間終點：2013年1月31日。中位隨訪51個月(12～90個月)。共隨訪完整病例108例，失訪12例，隨訪率為90%。隨訪期間失訪、研究截止仍生存者，記為截尾值。

1.5 統計學方法用SPSS13.0軟件包進行統計學處理。AIB1蛋白陽性率差異，及其表達與臨床病理相關指標的分析用χ2檢驗；Kaplan-meier法繪制生存曲線，AIB1不同表達組間生存差異用Log-rank法檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ER、PR、HER2檢測結果經過我院病理科2位醫師獨立、盲法閱片，本研究入選108例乳腺癌患者ER、PR、HER2免疫組織化學結果均明確為陰性，即均為三陰型乳腺癌。

2.2 AIB1在三陰性乳腺癌組織的表達AIB1蛋白陽性染色，其主要位于癌細胞的細胞核及細胞質(圖1)。本研究最終入選的108例三陰性乳腺癌患者，AIB1蛋白陽性表達43例(中度陽性+強陽性) (40%)，AIB1蛋白陰性表達共65例(60%)。

2.3 AIB1蛋白表達與三陰性乳腺癌患者臨床病理特征的關系臨床分期Ⅱ期、Ⅲ期(59例)乳腺癌標本中AIB1蛋白陽性表達23例(39%)，低于臨床分期Ⅰ期(49例)的AIB1蛋白陽性表達20例(41%)，但二者之間差異無統計學意義(P＞0.05)。AIB1蛋白表達與三陰性乳腺癌患者的年齡、絕經與否、腫瘤大小、淋巴結轉移、臨床分期無關(P＞0.05)，與三陰性乳腺癌的復發、轉移以及生存相關，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

2.4 AIB1蛋白表達與三陰性乳腺癌患者隨訪結果的關系至隨訪截止日期(2013年1月31日)，出現局部、區域復發以及遠處轉移共28例，死亡17例。其中，AIB1蛋白陽性表達組，復發、轉移18例，死亡11例，AIB1蛋白陰性表達組，復發、轉移10例，死亡6例；AIB1陽性表達組，DFS 11～42個月，平均26.5個月；AIB1陰性表達組，DFS 12～57個月，平均34.5個月。生存分析顯示，AIB1蛋白表達水平與三陰性乳腺癌預后相關，AIB1高表達組，DFS、OS均明顯低于低表達組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見圖2、圖3。

圖1 AIB1表達

圖2 AIB1蛋白不同表達患者OS的比較

圖3 AIB1蛋白不同表達患者DFS的比較

表1 AIB1蛋白表達與三陰性乳腺癌臨床病理特征的關系（例）

3 討論

三陰性乳腺癌(TNBC)因ER、PR、HER2均為陰性，臨床常規治療，除化療外，目前尚缺乏其他顯著有效的治療方法[2]，并且由于部分乳腺癌患者對化療藥物耐藥，影響化療療效；此外，三陰性乳腺癌具有惡性度高、易復發、轉移等不良生物學特點[3]，導致目前三陰性乳腺癌治療效果較差，預后不良。三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌相比，遠處轉移率高[4]。目前國內外針對三陰性乳腺癌的治療，除了優化化療外，也嘗試一些新的治療方法：聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制劑(PARP抑制劑)、血管生成抑制劑(貝伐單抗)、表皮生長因子抑制劑(EGFR抑制劑)等[5]，臨床研究證實有一定的療效，但并不能顯著改善三陰性乳腺癌患者的預后。因此，研究三陰性乳腺癌的臨床病理特點，積極探索三陰性乳腺癌潛在治療靶點，對改善三陰性乳腺癌的預后具有積極的臨床意義。

乳腺癌擴增基因1與前列腺癌、食管癌、結直腸癌等多種惡性腫瘤的不良預后相關[6-7]。AIB1高表達，同樣與乳腺癌的發生、發展及不良預后密切相關[8]。有研究提示，AIB1高表達與乳腺癌內分泌治療療效相關，AIB1高表達提示內分泌治療耐藥[9]。有學者根據乳腺癌的分子分型，進行分層分析證實，AIB1在ER陰性乳腺癌高表達，與較差的預后相關[10]。但是，針對性的探討AIB1蛋白在三陰性乳腺癌中的表達，及其與預后的相關性，國內外少有報道。

總之，本文初步明確AIB1蛋白的不同表達水平，與三陰性乳腺癌的復發、轉移及預后密切相關：AIB1蛋白高表達乳腺癌患者，無復發生存、總生存均明顯低于低表達者(P＜0.05)。下一步，我們將開展相關的基礎和臨床研究，進一步證實AIB1蛋白表達與三陰性乳腺癌療效、預后的關系，以期明確AIB1是否可作為三陰性乳腺癌的潛在治療靶點，并積極探索三陰性乳腺癌的治療方法，改善三陰性乳腺癌患者的療效和預后。

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[5]Sikov WM,Berry DA,Perou CM,et al.Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stageⅡtoⅢtriple-negative breast cancer:CALGB 40603(Alliance)[J].J Clin Oncol,2015,33 (1):13-21.

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Expression of AIB1 protein in patients with triple-negative breast cancer and its clinical significance.

WANG Bo, WEI Jian,GUO Xiao-Jun,LI Quan-yuan,DING Tao,QU Cong-xin,LAN Jiang.Department of Organ Transplantation and Breast Surgery,Dong Feng Hospital,Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,Hubei,CHINA

ObjectiveTo investigate the expression of amplified in breast cancer 1(AIB1)protein in patients with triple-negative breast cancer and its correlation with the prognosis of the patients.MethodsImmunohistochemical staining was applied to detect the expression ofAIB1 protein in specimens of 108 patients with triple-negative breast cancer.Based on the clinical pathological data,the correlation between AIB1 expression levels and the prognosis of triple-negative breast cancer were analyzed.ResultsAmong the 108 patients,AIB1 protein was observed positively expressed in 43 patients(40.0%)and negatively expressed in 65 patients(60.0%).The overall survival and relapse-free survival were significantly lower in patients with positive AIB1 expression than those with negative AIB1 expression(P＜0.05).ConclusionPositive AIB1 expression is correlated to poor prognosis of patients with triple-negative breast cancer.Further investigation is essential to determine whether AIB1 might be an effective therapeutic target for triple-negative breast cancer.

Amplified in breast cancer 1(AIB1);Triple-negative breast cancer;Prognosis;Expression

R737.9

A

1003—6350（2016）01—0053—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.019

2015-07-14)

王波。E-mail：376046878@qq.com