IL-17在幽門螺旋桿菌感染相關消化道疾病中的作用

沈秉正，宋金春，彭燕，張玲莉，張帆，喻研

(1.武漢大學人民醫院藥學部，湖北武漢430060；2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院消化內科，湖北武漢430030)

IL-17在幽門螺旋桿菌感染相關消化道疾病中的作用

沈秉正1，宋金春1，彭燕1，張玲莉1，張帆1，喻研2

(1.武漢大學人民醫院藥學部，湖北武漢430060；2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院消化內科，湖北武漢430030)

幽門螺旋桿菌感染是諸如胃炎、胃潰瘍、胃癌等各種消化道疾病的重要誘因且在感染過程中會產生許多細胞因子。近年來的研究證明，白介素-17在感染的病理生理學以及免疫介導的消化系統疾病中扮演著重要較色。幽門螺旋桿菌感染使患者胃黏膜中IL-17增加，從而通過MAPK/ERK1/2信號通路的激活導致IL-8的分泌表達。IL-8可趨化中性粒細胞而促進炎癥反應，調節性T細胞可抑制該炎癥反應。目前，幽門螺旋桿菌誘發的炎癥反應的機制尚未被完全清楚，宿主和病原菌均可促進炎癥反應，如細胞毒力相關基因A、空泡毒素A。白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉化生長因子-β1、IL-17、IL-18、IL-21以及IL-22均與幽門螺旋桿菌誘發的胃黏膜炎癥反應有關，但具體細節與炎癥反的不同模式仍然不清楚。大量的研究表明IL-17在急性及慢性炎癥進展過程中具有重要功能，本文就IL-17在胃炎、胃潰瘍及胃癌相關消化系統疾病中的作用進行了回顧。

白介素-17；輔助性T細胞17；幽門螺旋桿菌；胃炎；消化性潰瘍；胃癌

幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)為螺旋狀有鞭毛的革蘭氏陰性桿菌，定植在人的胃竇區域。全球大約有一半人感染，大多數該菌感染的患者伴有慢性胃炎。然而大多被感染的數患者無腹痛、打嗝、腹脹、惡心、嘔吐、食欲減退、消瘦以及血便或黑便等臨床癥狀，長期感染幽門螺旋桿菌會極大地增加某些特定疾病的患病風險。在感染的患者中大約10%發展為消化性潰瘍，1%～3%發展為胃癌，0.1%發展為黏膜相關淋巴組織淋巴瘤[1]。其差異可能與菌株毒力、患者遺傳的多樣性所導致的炎癥反應差異、影響病原菌與患者相互作用的環境因素等有關。Th17為輔助性T細胞群，在CD4+T細胞介導的免疫反應中起著重要作用。本文就幽門螺旋桿菌與宿主的相互作用中白介素-17(IL-17)的生物學功能進行分析總結。

1 細菌毒力

菌株毒力在感染中起著較為重要的作用，能增加宿主患胃炎、胃潰瘍及胃癌的風險[2-3]，幽門螺旋桿菌可產生大量的毒素以使其在宿主胃中生存，細胞毒素基因A(cagA)以及空泡毒素(vacA)基因是主要的因素。cagA編碼一種大分子量的免疫顯性蛋白，cagA基因產物本身不是毒力因子，而是一個與致病性有關的40 kB基因簇的一部分[4]。cagA基因產物與宿主細胞促炎癥趨化因子的釋放有關，大量研究確證了cagA基因陽性菌株與胃炎、胃潰瘍及胃癌有關。除cagA基因外，分泌系統同樣能夠向宿主細胞釋放幽門螺旋桿菌肽聚糖，其與細胞內的Nod1分子相互作用。肽聚糖與Nod1分子的相互作用導致了NF-κB依賴的促炎癥應答的激活，從而分泌IL-8及β-防御素2[5]。cagA能激活NF-κB并誘導IL-8的表達。幽門螺旋桿菌通過多種不同的機制激活NF-κB通路，空泡毒素A基因(vagA)是幽門螺旋桿菌另外一個重要的毒力因子，可編碼87 kD的能誘導上皮細胞形成空泡的蛋白。vagA基因存在于所有幽門螺旋桿菌菌株中，其中編碼信號肽的s區域存在s1、s2等位基因，s1型又可以區分成s1a、s1b和s1c三種亞型。對于cagA基因而言，其與幽門螺旋桿菌相關的疾病間存在地域差異。西方國家的消化性潰瘍患者中s1型vacA基因菌株比慢性胃炎患者更為普遍，而亞洲人群尚未建立vacA基因的多態性與臨床疾病的關系[6]。另一個毒力因子是幽門螺旋桿菌的中性粒細胞激活蛋白(NAP)，它與由中性粒細胞和單核細胞分泌IL-12 IL-23所促進的Th1細胞的極化有關。

2 白介素-17

白介素17(IL-17)為超家族，包括IL-17A、IL-17B、L-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F 6種。IL-17A通常被稱為IL-17，在哺乳動物免疫系統中具有重要作用。目前，已經構建了表達IL-17A和IL-17F的CD4+T細胞，其來源于Th17細胞的一個譜系，這些細胞表達與其分化有關的關鍵轉錄因子-視黃酸相關的孤兒受體γt(RORγt)[7-8]。除了IL-17外，這些細胞同樣能表達IL21和IL22[9]。IL-17是一個由155個氨基酸組成的糖蛋白，分子量為35 kDa。在IL-17家族中，IL-17F與IL-17A氨基酸序列的相似度達60%。IL-17A和IL-17F可能作為異二聚體的IL-17F/A細胞因子[10]。IL-17能誘導產生粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、抗菌肽、內皮和上皮細胞、細胞因子、趨化因子和基質金屬蛋白酶。感染后，IL-23/IL17通路使得中性粒細胞數量增加，細菌在細胞外被清除。巨噬細胞和樹突狀細胞(DCs)在感染的早期階段產生IL-23，觸發來自于組織T細胞IL-17的應答。接下來，IL-17作用于內皮細胞、上皮細胞、基質細胞和單核細胞的一個亞群，產生各種前炎性細胞活素和包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6、IL-8以及CXC配體-1在內的趨化因子，使中心粒細胞迅速集中至感染部位[11]。

3 輔助性T細胞17 (Th17 )、調節性T細(Tregs)與H.pylori感染的關系

Treg標志物Foxp3在幽門螺旋桿菌感染患者中的表達比未感染的患者高[12]。Tregs細胞數量與細菌感染的嚴重程度及轉化生長因子-β(TGF-β)成正相關。從記憶性T細胞中除去Tregs細胞會引起T細胞對幽門螺旋桿菌抗原的應答增強。Tregs細胞可能有減輕炎癥和降低組織破壞的作用，其數量與炎癥反應程度呈負相關。具有高水平Foxp3的兒童患者與成年患者相比同樣表現出胃部較弱的病理改變[13]。這表明Tregs細胞能下調胃黏膜持續感染的免疫應答及炎癥反應。在幽門螺旋桿菌感染過程中淋巴濾泡的形成與Tregs細胞的累積有密切的聯系，Tregs細胞可能由初始T細胞直接誘導而來。Tregs細胞介導的免疫調節作用可能導致幽門螺旋桿菌持續存在，患者Tregs細胞的應答與幽門螺旋桿菌感染過程中IL-17、IL-6以及IL-23等細胞因子的減少有關[12]。IL-10與TGF-β的中和作用增加了Th17的誘導效應、降低了Tregs細胞的誘導效應，表明Th17與Tregs細胞產生之間的負相關性(圖1)[14]。在幽門螺旋桿菌急性感染期CD25+Tregs細胞的減少可使得菌株定植數量下降，這與幽門螺旋桿菌特異性Th17細胞的增殖有關，但非Th1的應答反應。研究結果表明幽門螺旋桿菌誘導產生的樹突狀細胞可通過cagA和vacA基因獨立、TGF-β和IL-10依賴性機制Th17免疫，使得使Th17/Treg的平衡向Tregs細胞傾斜[15]。幽門螺旋桿菌能夠刺激患者胃樹突狀細胞分泌IL-10，補償胃黏膜炎癥中Tregs細胞的抑制[16]。幽門螺旋桿菌特異性輔助性Th17細胞的免疫抑制能導致菌株在胃中持續存在。

圖1 Th17細胞在H.pylori感染患者中的作用及其與臨床指標的關系

4 IL-17 與消化系統疾病的關系

4.1 IL-17與胃炎幽門螺旋桿菌感染是胃炎的主要誘因[17]，感染幽門螺旋桿菌的患者往往發展為以胃竇為主的胃炎，胃竇黏膜的IL-17水平增加。研究表明幽門螺旋桿菌感染患者胃竇黏膜IL-17的水平會增加，尤其在慢性感染時更是如此。IL-17調節多形核中性粒細胞的形成與激活，其為與幽門螺旋桿菌感染相關的炎癥損害中一個重要因素[18]。而在幽門螺旋桿菌感染的早期階段，IL-17和γ-干擾素(IFN-γ)急劇增加。IL-6、IL-12 p35、IL-23 p19、IL-12/IL-23 p40及TGF-β1在幽門螺旋桿菌感染的患者中均出現上調[19-20]。IL-12和IL-23在胃中的表達增加表明Th1和Th17細胞的促進作用。因此，幽門螺旋桿菌感染可能誘導Th17/Th1細胞應答，從而導致菌株的定植和患者胃部的炎癥。近期的研究表明成人胃炎是Th17和Th1免疫介導的炎癥信號通路激活的結果，而這兩條通路在兒童患者的胃黏膜中均可下調，使得兒童相對于成人而言炎癥及潰瘍的發生率較低[16]。Gil等[13]對幽門螺旋桿菌感染的胃炎患者的研究表明Th17細胞/ FOXP3+Tregs細胞的比率與菌株密度呈負相關。

4.2 IL-17與胃潰瘍在幽門螺旋桿菌感染的患者中大約有10%發展為消化性潰瘍。幽門螺桿菌感染增加了胃黏膜及固有層單個核細胞(LPMC)中IL-17及IL-17 RNA的轉錄。在胃LPMC細胞的培養中，IL-17的中和作用導致IL-8的分泌急劇減少。LPMC細胞和胃上皮細胞表達IL-17受體，IL-17作用于上述細胞并釋放IL-8。而在患者中，幽門螺旋桿菌使其IL-17表達下調。此外，胃潰瘍患者胃竇黏膜組織和幽門螺旋桿菌感染的非潰瘍患者中IL-8和IL-17的水平均增加[21]。在潰瘍處，IL-17同中性粒細胞和浸潤性單核細胞的數量具有較高相關性。在幽門螺旋桿菌感染的患者中，胃黏膜是IL-8和IL-17的合成活性部位。因此，IL-17連同IL-8可能誘導胃潰瘍的發生，IL-8可使中性粒細胞聚集在潰瘍處。然而，對IL-17/IL-18應提高認識，因為許多細胞因子和趨化因子均受IL-17的調控。IL-17和IL-18的增加是由感染引起的而非胃炎或潰瘍。對IL-17誘導IL-18分泌的信號通路的分析表明IL-17激活幽門螺旋桿菌感染患者的胃上皮細胞叢中分離出的細胞ERK 1/2 MAP激酶。該效應在cagA陽性的幽門螺旋桿菌菌株中更為明顯[22]。在胃上皮細胞中阻斷該通路能抑制IL-8的分泌。幽門螺旋桿菌感染的患者的樣本與中和IL-17抗體共培養也能減少IL-8的分泌，并激活ERK 1/2 MAP激酶。因此，幽門螺旋桿菌活檢樣本中IL-8和IL-7表達之間有密切的聯系。由幽門螺旋桿菌感染所引起的慢性炎癥反應可能產生活性氧或活性氮，從而引起DNA氧化損傷及胃上皮細胞的凋亡，導致致癌作用及胃潰瘍[23]。胃潰瘍患者與無癥狀的患者相比，單核細胞分泌的IL-10較少。幽門螺旋桿菌的中性粒細胞激活蛋白有助于通過刺激中性粒細胞和單核細胞中IL-12和IL-23的分泌促進Th1細胞的極化[24]。胃黏膜中IL-12的分泌與幽門螺旋桿菌cag+菌株感染患者的胃潰瘍進展有關[25]。有研究表明，cagA+幽門螺旋桿菌菌株與胃部炎癥的嚴重程度相關，其通過刺激胃上皮細胞分泌高水平的促炎細胞因子以及胃黏膜中單核細胞、嗜中性粒細胞的遷移和浸潤來完成炎癥反應[26]。上述發現表明Th17、Th1細胞群及毒力因子與胃潰瘍的發生有關。潰瘍患者中Th17及Th1細胞比胃炎患者多，而且有缺陷的Treg細胞應答可能是導致胃潰瘍的原因[27]。

4.3 IL-17與胃癌幽門螺旋桿菌感染導致的慢性胃炎在胃癌的發生中起著重要作用，癌癥晚期患者外周血和腫瘤引流淋巴結中Th17細胞的比例比正常人群高[28]。胃癌晚期患者血漿中IL-17和IL-23的濃度明顯升高。腫瘤組織中編碼IL-17和IL-23 p19的mRNA的表達也增強。這些發現表明Th17細胞、IL-17和IL-23與胃癌具有緊密的聯系。也說明Th17細胞浸入腫瘤組織，TGF-β、IL-1β和IL-21通過促進Th17細胞分裂誘導胃癌的發展。因此，Th17細胞在胃癌的增殖可能導致癌癥發展和轉移[29]。幽門螺旋桿菌感染和胃癌患者Th17細胞均增加，這一過程依賴于TGF-β1、IL-6和IL-21。幽門螺旋桿菌感染及由成纖維細胞和纖維母細胞分化成的胃腫瘤增加了Th17細胞的誘導產生[30]。胃癌和IL-17F及IL-17A之間的多態性的關系研究表明日本胃癌患者中IL-17A/-197A等位基因多態性與對照組相比有明顯的提高[31]。IL-17A/-197A等位基因可能與胃黏膜萎縮所致的腸型胃癌的發展有關。IL-17A/-197A/A的純合子與導致彌漫型胃癌風險的胃黏膜的炎癥有關。而IL-17F/ 7488C等位基因與胃癌無關，其與抑制淋巴結轉移有關。一項對我國患者的研究表明：IL-17F/7488GA及GC基因型會增加胃癌的風險，IL-17A/197多態性與胃癌易感性無關[32]。

5 展望

綜上所述，IL-17在幽門螺旋桿菌感染引起的炎癥反應中起重要作用，可能最終影響幽門螺旋桿菌相關疾病的發生。除能增強IL-8的表達外，IL-17還能調節與胃炎、胃潰瘍和胃癌有關的其他分子的表達。事實上，IL-17與幽門螺桿菌感染的胃炎有關，其能通過刺激免疫和非免疫細胞而產生諸如TNF-α、IL-1、IL-6和基質金屬蛋白酶等多種炎性介質[33]。這些細胞因子能夠引起黏膜退化和與有關的胃腸道疾病。對幽門螺旋桿菌感染所致的胃炎和消化性潰瘍患者的研究表明Th17細胞/FOXP3+Tregs比率與菌株密度呈負相關。Treg可以減少炎癥和組織破壞[34]。感染幽門螺旋桿菌的兒童，相對于成人而言Tregs細胞陽性率更高，表明這些細胞能保護機體，以防止導致胃潰瘍炎癥的擴大。因此在兒童中因幽門螺旋桿菌感染導致的胃潰瘍的發生率較低[16，35]。本文討論了IL-17和Th17細胞對于臨床幽門螺旋桿菌感染之間的關系。然而，IL-17和Th17細胞對于臨床幽門螺旋桿菌感染的特異性需要做進一步的研究。

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Role of IL-17 in gastrointestinal diseases caused by Helicobacter Pylori-infection.

SHEN Bing-zheng1,SONG Jin-chun1,PENG Yan1,ZHANG Ling-li1,ZHANG Fan1,YU Yan2.1.Department of Pharmacy,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA;2.Department of Gastroenterology,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,Hubei,CHINA

Helicobacter pylori infection is an important factor which is related to gastritis,gastric ulcer,gastric cancer and other gastrointestinal diseases.In the process of infection,it can produce many cytokines.In recent years, many researches have proved that the interleukin-17(IL-17)plays an important role in pathophysiology of infection and immune mediated gastrointestinal diseases.IL-17 increased in H.pylori infected patients with gastric mucosa.The activation of MAPK/ERK 1/2 signaling pathway may lead to the expression of IL-8,which is a chemotactic factor of neutrophils and promote inflammation.Regulatory T cells(Tregs)can suppress the inflammatory response.At present,the mechanism of H.pylori induced inflammation has not yet been fully understood,and host and pathogen can both promote inflammation,such as cytotoxin associated gene A(cagA)and vac uolating cytotoxin A(vacA).IL-1β,IL-6, TNF-α,TGF-β1,IL-17,IL-18,IL-21 and IL-22 are related with gastric mucosal inflammation induced by H.pylori,but many details and different models of inflammatory response are still not clear.A large number of studies have shown that IL-17 has important function in the process of acute and chronic inflammation.In this paper,the relationship between IL-17 and gastrointestinal diseases,such as gastritis,gastric ulcer and gastric cancer,has been reviewed.

Interleukin-17;T helper cell 17;Helicobacter pylori;Gastritis;Peptic ulcers;Gastric cancer

R57

A

1003—6350（2016）01—0100—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.035

2015-04-15)

湖北省自然科學基金(編號：2013CFB239)

宋金春。E-mail：songjc1234@126.com