三氧化二砷聯合ICE方案治療復發難治非霍奇金淋巴瘤臨床觀察

曹海武，趙曉紅，陸時運，周仲昊，王智

（南京醫科大學附屬無錫市第二人民醫院血液科，江蘇無錫214002）

三氧化二砷聯合ICE方案治療復發難治非霍奇金淋巴瘤臨床觀察

曹海武，趙曉紅，陸時運，周仲昊，王智

（南京醫科大學附屬無錫市第二人民醫院血液科，江蘇無錫214002）

目的探討三氧化二砷聯合ICE方案(異環磷酰胺、順鉑、依托泊苷)治療復發難治非霍奇金淋巴瘤(NHL)的療效和不良反應。方法15例復發難治性NHL患者采用三氧化二砷聯合ICE方案化療。異環磷酰胺1.2 g/m2，靜脈滴注，第1～4天；同時于異環磷酰胺后0 h、4 h和8 h應用美司那預防出血性膀胱炎，每次用量為當日異環磷酰胺的20%，靜脈注射；順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第1～2天，足葉乙甙50 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，亞砷酸10 mg，靜脈滴注，第5～18天；21～28 d為一個周期，每例患者至少完成兩個周期以上治療。觀察療效和不良反應。結果15例患者中完全緩解5例，部分緩解4例，疾病穩定4例，疾病進展2例，臨床總有效率為60%。主要不良反應為骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少為12例(80.0%)。結論三氧化二砷聯合ICE方案治療復發難治性NHL臨床效果滿意，值得臨床推廣。

非霍奇金淋巴瘤；三氧化二砷；異環磷酰胺

非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma，NHL)是我國常見的血液系統惡性腫瘤，近30年來其發病率日益增高。在傳統化療基礎上聯合免疫治療顯著提高了療效，是目前NHL最主要的治療方法。盡管這樣，仍有相當一部分NHL患者治療后未能緩解或緩解后很快復發，針對這部分患者如何治療，仍然是廣大臨床醫師面臨的巨大挑戰。挖掘和探索作用機制不同于常規化療藥物的新型藥物，有助于克服腫瘤耐藥而提高療效，是近來臨床工作中研究的熱點。作為一種安全有效的新型抗腫瘤藥物，三氧化二砷(As2O3)近年來被廣泛用于血液系統疾病以及肝癌等實體瘤的治療[1-2]。我們應用三氧化二砷聯合ICE方案(異環磷酰胺、順鉑、依托泊苷)治療復發和難治性NHL 15例，取得了較滿意的近期療效，報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料2010年1月至2014年12月我科收治的復發難治型NHL患者15例，均經病理組織學確診，具有可評價病灶，美國東部腫瘤協作組體能狀況(ECOG)評分為0～2分，無重要臟器功能障礙，預計生存期3個月以上。其中男性9例，女性6例；年齡24～68歲，中位年齡53歲，大于60歲6例，60歲以下(含60歲)9例；國際預后指數(IPI)評分為：0～1分3例；2分5例；3分4例；4～5分3例。病理類型：彌漫性大B細胞(DLBCL)6例，外周T細胞性(PTCL)3例，套細胞性(MCL)4例，濾泡性淋巴瘤(FL)2例；臨床Ann Arbor分期：Ⅲ期7例，Ⅳ期8例。15例患者均為復發難治患者，既往曾用過CHOP或CHOP樣方案化療2～10個周期，中位化療周期數6個周期。其中復發性11例，難治性4例。所有患者治療前無重要臟器功能障礙，血常規、肝腎功能、心電圖大致正常。

1.2 治療方法15例患者均給予三氧化二砷聯合ICE化療方案治療：異環磷酰胺1.2 g/m2，靜脈滴注，第1～4天；同時于異環磷酰胺后0 h、4 h和8 h應用美司那預防出血性膀胱炎，每次用量為當日異環磷酰胺的20%，靜脈注射；順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第1～2天，足葉乙甙50 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，亞砷酸10 mg，靜脈滴注，第5～18天；21～28 d為1個周期，每例患者至少完成兩個周期以上治療。治療前后及過程中密切觀察患者臨床表現，并作血常規、肝腎功能、心電圖、影像學檢查?；熎陂g如外周血白細胞計數少于2.0×109/L，則予粒細胞集落刺激因子皮下注射。如出現Ⅳ度不良反應，則下一療程的化療藥物劑量酌減15%～25%。

1.3 療效評價根據WHO實體瘤客觀療效評定標準評價療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。以CR+PR計算臨床治療總有效率。根據WHO抗癌藥物毒性分度標準評價不良反應，分為0～Ⅳ度。

2 結果

2.1 療效評價15例患者中CR 5例，PR 4例，SD 4例，PD 2例，總有效率為60%，見表1。

表1 三氧化二砷聯合ICE方案治療復發難治性NHL的療效[例(%)]

2.2 不良反應本組15例患者均可評價不良反應，最常見的不良反應為骨髓抑制。15例患者均出現不同程度的白細胞減少，其中白細胞減少為Ⅲ～Ⅳ度12例，Ⅰ～Ⅱ度3例；2例患者出現中性粒細胞缺乏伴感染，予粒細胞集落刺激因子支持及使用廣譜抗生素治療后好轉，8例患者出現貧血，其中有1例輸注了紅細胞。13例患者出現血小板減少，其中4例發生Ⅲ～Ⅳ度血小板減少，當中2例輸注了血小板，未發生臨床出血現象。非血液學不良反應大部分局限于Ⅰ～Ⅱ度，8例患者出現Ⅰ～Ⅱ度的胃腸道反應，主要表現為惡心和嘔吐；1例出現Ⅲ度的肝毒性，經護肝治療后恢復正常；14例患者出現Ⅰ～Ⅲ度脫發，未發現Ⅲ～Ⅳ度的心臟毒性及腎毒性；所有患者均采用PICC置管化療，僅有1例發生靜脈炎。15例隨訪患者中位生存期11個月(4～24個月)，無疾病進展而生存7例，6例疾病再次進展、惡化，2例死亡。

3 討論

近年來非霍奇金淋巴瘤(NHL)發病率逐年升高，復發難治性NHL總體預后不良，隨著復發次數的增加，對藥物治療反應持續時間逐漸縮短[3]。雖然以利妥昔單抗(商品名美羅華)、Brentuximab vedotin(SGN-35)為代表的生物靶向治療在NHL治療領域中取得了一定的療效，但相對有限的適應范圍以及高昂的治療費用極大限制了其在臨床廣泛應用[4-5]。對于復發難治NHL，通常采用挽救化療，目前常用的挽救化療方案有DHAP、ESHAP、mini-BEAM、ICE、GDP和MINE等，治療總有效率為30%～70%，完全緩解率為12%～37%，且大多數患者對這些挽救化療方案僅有短暫的反應[6-8]。因此，進一步提高挽救治療的療效以改善這部分患者的預后，成為NHL臨床研究的熱點。

作為中藥砒霜的主要有效成分，三氧化二砷在中國用于治療疾病的歷史可以追溯到2 000多年前[9]。目前研究尚未闡明三氧化二砷確切的抗腫瘤機制，其可能通過促進細胞分化、抑制細胞內信號傳導通路、下調抗凋亡基因表達從而促進細胞凋亡以及抑制腫瘤血管生成等多種途徑發揮抗腫瘤作用，最主要的是促進腫瘤細胞凋亡，已被證實有廣譜抗腫瘤活性[10]。因為其療效出色、使用安全，近年來在血液系統惡性腫瘤中已廣泛用于治療急性早幼粒細胞白血病、骨髓增生異常綜合征以及多發性骨髓瘤[11-12]。近年來，亦證實其治療復發難治急性早幼粒細胞白血病有效[13]。陳亞娟等[14]研究表明三氧化二砷通過下調細胞周期的重要驅動基因CyclinE和CDK2的表達、上調CDK抑制因子P21基因的表達，阻滯細胞周期于G1期，從而誘導淋巴瘤細胞凋亡，表明其對淋巴瘤的療效具有一定的科學價值。Lo等[15]認為三氧化二砷能下調cyclin D1的表達對套細胞淋巴瘤有效。張敬東等[16]報道三氧化二砷聯合化療治療難治性惡性淋巴瘤，有效率為77.8%，而單用化療有效率為50.0%，聯合治療療效優于單用化療，原因在于三氧化二砷聯合化療治療難治性惡性淋巴瘤有協同增效及逆轉化療耐藥作用，而多藥耐藥正是難治性惡性淋巴瘤療效差的主要原因。

本研究采用三氧化二砷聯合ICE方案治療復發和難治性NHL，臨床總有效率為60.0%，稍低于國內其他單位報道的三氧化二砷聯合化療方案，但高于單用化療方案。本研究中半數以上的患者觀察到白細胞減少、貧血、血小板減少、胃腸道反應以及脫發，無一例患者發生QT間期延長?？傮w來說毒副反應程度較輕，耐受性良好，經濟上易接受，可以作為復發難治型NHL患者的可選擇的有效治療方案。但由于本研究的病例數少，隨訪時間短，尚需擴大病例研究證實。

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Clinical observation of arsenic trioxide in combination of ICE regimen for the treatment of patients with relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma.

CAO Hai-wu,ZHAO Xiao-hong,LU Shi-yun,ZHOU Zhong-hao,WANG Zhi.Department of Hematology,Wuxi NO.2 Hospital of Nanjing Medical University,Wuxi 2140002,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo explore the clinical effect and side effect of patients with relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma(NHL)treated by arsenic trioxide in combination of ICE regimen(ifosfamide,cisplatin,etoposide).MethodsFifteen patients with relapsed and refractory non-Hodgkin 1ymphoma were treated with arsenic trioxide in combination of ICE regimen(Ifosfamide 1.2 g/m2,intravenous drip,d1～4;At the same time,mesna was applied to prevent hemorrhagic cystitis 0 h,4 h and 8 h after ifosfamide,with dosage of 20%of that of ifosfamide,intravenous injection;Cisplatin 25 mg/m2,intravenous drip,d1～2;Etoposide 50 mg/m2,intravenous drip,d1～3;Arsenic trioxid 10 mg,intravenous drip,d5～18;21～28 d in one cycle).The clinica1 effect and side effect of patients who received at least 2 cycles were evaluated.ResultsIn 15 cases,there were complete response(CR)in 5 cases(33.3%)，partial response (PR)in 4 cases(26.7%),stable disease(SD)in 4 cases(26.7%),and progressive disease(PD)in 2 cases(13.3%).The total clinical effective rate was 60.0%(9/15).Major side effects was bone marrow suppression,and WHO gradeⅢ/Ⅳleukopenia were developed in 12 patients(80.0%).ConclusionArsenic trioxide in combination of ICE regimen in the treatment of relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma has satisfactory clinical results and is worthy of promotion.

Non-Hodgkin lymphoma;Arsenic trioxide;Ifosfamide

R730.263

A

1003—6350（2016）01—0111—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.039

2015-06-04)

王智。E-mail：drwangl965@163.com