艾拉莫德治療強直性脊柱炎療效觀察

曾惠瓊，孔衛紅，莊鵬，董慧娟，尹志華，陳新鵬，扶忠超，葉志中

(廣東醫學院附屬福田醫院香蜜湖風濕病分院廣東醫學院風濕病研究所，廣東深圳518040)

艾拉莫德治療強直性脊柱炎療效觀察

曾惠瓊，孔衛紅，莊鵬，董慧娟，尹志華，陳新鵬，扶忠超，葉志中

(廣東醫學院附屬福田醫院香蜜湖風濕病分院廣東醫學院風濕病研究所，廣東深圳518040)

目的研究艾拉莫德治療強直性脊柱炎(AS)的有效性及安全性。方法選擇2014年6月至2015年6月在香蜜湖風濕病研究所風濕免疫科接受治療的50例AS患者。根據盲法和隨機數字表法分為兩組各25例，觀察組予艾拉莫德25 mg，2次/d口服；對照組予柳氮磺胺吡啶片0.75 g，3次/d口服，兩組均予美洛昔康片7.5 mg，1次/d口服，療程為6個月。分別于治療前、治療后3個月、6個月檢測患者的強直性脊柱炎活動性指數(BASDAI)，同時檢測血常規、血沉(Erythrocyte sedimentation rate，ESR)、肝功能、腎功能、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、免疫球蛋白、血腫瘤壞死因子-α(Tumour necrosis factor-α，TNF-α)及尿沉渣。結果在第3個月和6個月治療前后觀察組患者的CRP、BASDAI、TNF-α等指標均有明顯下降，與對照組比較差異均有統計學意義(P＜0.05)；治療6個月后，觀察組的顯效率和總有效率均高于對照組(64.0%vs 32.0%，84.0%vs 64.0%)，差異均有統計學意義(P＜0.05)；不良反應包括白細胞減少、轉氨酶升高和胃腸道反應等。結論艾拉莫德治療活動性強直性脊炎的短期療效較明顯，不良反應較少，進一步進行臨床使用具有可行性。

艾拉莫德；強直性脊柱炎；療效；不良反應

強直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis，AS)是風濕病中常見且好發于青少年男性的一種疾病，具有致殘率高等特點[1]。AS以外周大關節和眼炎、骶髂關節、肌腱附著點存在慢性炎癥為特征，其發病機制至今不明，但近年來T、B細胞、共刺激分子的免疫功能異常引起越來越多關注[2]，有人認為自身免疫疾病可能與T、B細胞亞群失衡及相關細胞因子分泌異常有關。細胞因子在參與AS發病中起著重要作用。近年來，新的AS治療藥物的不斷出現雖然使AS患者的治療效果出現了前所未有的巨大變化，但由于各種原因或患者對藥物的反應性不同，致使并不是所有的AS患者都能達到理想的治療效果。本研究對接受小分子化合物艾拉莫德(Iguratimod)作為AS患者治療方案中的主要抗AS藥物，通過治療活動性強直性脊柱炎患者試探，在為期6個月的觀察期后，評價該新藥在AS治療的有效性和不良反應情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年6月至2015年6月在香蜜湖風濕病研究所風濕免疫科接受治療的強直性脊柱炎患者50例。所有患者的診斷均符合1984年修訂的AS的紐約標準[3]?；颊呷脒x條件：年齡18～50歲；排除結核感染、糖尿病、心臟功能不全、乙型肝炎病毒活動、慢性腎炎、消化性潰瘍、急性感染性疾病、慢性阻塞性肺病等慢性活動性疾病。所有患者均予簽署知情同意書及告知避孕。

1.2 方法

1.2.1 分組50例入組患者嚴格根據盲法和隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各25例。觀察組中男性20例，女性5例；病程(9.5±6.1)年；平均年齡(38±12)歲。對照組中男性19例，女性6例；病程(8.8±4.9)年；平均年齡(40±10)歲。兩組患者的年齡、性別、強直性脊柱炎活動性指數(BASDAI)、病程等資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2.2 治療方法對照組使用柳氮磺胺吡啶片(商品名維柳芬，上海信宜有限公司生產)0.75 g，3次/d口服；觀察組患者均停用原用藥，使用艾拉莫得片(商品名艾得辛，先聲藥業有限公司生產)控制強直性脊柱炎癥狀，劑量為25 mg，2次/d口服，同時兩組予美洛昔康片7.5 mg，1次/d口服，療程均為6個月。用藥前常規進行三大常規、肝功能、ESR、血清血TNF-α、腎功能、CRP免疫球蛋白監測及預防不良反應發生，治療后3個月、6個月均再行上述指標測定。觀察組發生肝功能異常(較前次化驗升高200%以上)、腎功能異常、末梢血白細胞＜3.0×109/L等，停止服用艾拉莫得。

1.3 療效評定觀察兩組患者治療前后的腰部晨僵時間、指地距離(指患者直立、彎腰、伸臂時測指尖與地面距離)、血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)、免疫球蛋白(IgM)、血清血TNF-α、BASDAI評分等綜合評定分。

1.4 療效評定標準根據BASDAI評分改善程度，療效改善＞70%為顯效，療效改善30%～70%為有效，療效改善＜30%為無效。改善百分率=(治療前值-治療后值)/治療前值×100%

1.5 統計學方法應用SPSS15.0軟件包對數據進行統計學處理。計量數據以均數±標準差(±s)表示，比較采用t檢驗，百分率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的臨床檢驗指標與活動度評分比較觀察組治療后AS患者活動指標改善差異有統計學意義(P＜0.05)，其中BASDAI、ESR、CRP、IgM、晨僵時間3個月后即可見效；指地距離在兩組之間差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的臨床檢驗指標與活動度評分比較(±s)

表1 兩組患者治療前后的臨床檢驗指標與活動度評分比較(±s)

注：觀察組與對照組同期各指標比較，aP＜0.01，bP＜0.05。

組別觀察組(n=25)對照組(n=25)時間治療前治療后3月治療后6月治療前治療后3月治療后6月BASDAI評分(分) 6.21±1.45 2.86±1.52 1.86±0.89 6.34±1.19 4.98±1.82a2.49±0.90b晨僵(h) 43.21±22.50 19..31±5.34 16..31±3.64 41.40±18.62 29.62±5.66b21.07±4.97bTNF-α(pg/ml) 19.41±1.27 10.26±1.01 8.76±0.87 19.59±1.09 17.76.±1.72a15.98.±1.82aCRP(mg/L) 49.82±21.16 19.71±4.56 6.21±1.53 52.07±20.75 36.85±9.63a15.31±3.66b指地距離(cm) 13.62±1.46 8.67±1.34 6.65±1.09 12.86±1.88 9.07±1.45 5.86±1.66 IgM(mg/L) 4.75±1.21 2.89±1.04 1.15±0.87 4.77±1.38 4.05±1.23a3.07±1.37a

2.2 兩組患者治療后6個月的療效比較治療后6個月，觀察組的顯效率和總有效率均高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較[例(%)]

2.3 不良反應觀察組胃腸道反應2例，對照組8例；觀察組發生白細胞減少2例，對照組5例；觀察組發生轉氨酶升高3例，對照組7例，觀察組總不良反應率為28.0%(7/25)，對照組總不良反應率為80.0%(20/25)。兩組總不良反應率比較差異有統學意義(P＜0.05)。

3 討論

AS是一類以中軸慢性炎癥為主的全身性疾病，晚期可出現關節融合乃至強直，嚴重影響患者生活質量。AS多發于青少年的男性患者，因為該病還同時可對骨骼、肌肉、眼睛和肺臟等造成不同程度的損傷，及時恰當的干預治療對臨床緩解及預后有較好的臨床價值。AS的發病機制目前尚不明確。當前的研究認為，AS的病理變化是由于某種誘發基因促使成骨的過度活躍，造成成骨細胞的骨形成作用大于破骨細胞的骨吸收作用，破壞了骨形成與骨吸收的動態平衡，最終導致骨性強直[5]。

國外近期病理研究提示T細胞亞群相關細胞因子TNF-α、IL-1在AS炎癥過程中起重要作用[6-7]。巨噬細胞被活化后會促進機體分泌細胞因子TNF-α和IL-1，繼而激化內皮粘附分子表達、內皮細胞的增生，有助于巨噬細胞和淋巴細胞的跨內皮遷移，促進炎癥局部新生血管的形成。此外，TNF-α在促進滑膜細胞合成并分泌多種細胞因子，在關節腫痛、晨僵等臨床癥狀及免疫球蛋白升高中起到關鍵作用。

臨床上尚無特效藥物治療AS，一般使用非甾體消炎藥以及改善病情的抗風濕藥，近十年發展起來的生物制劑，尤其是TNF-α拮抗劑在AS患者中使用具有較好的臨床療效，并已經被中華風濕病學會推薦作為AS一線用藥[4]。但大多因其價格昂貴及無法納入社保等原因，患者無法承受而限制了其的廣泛應用，因此，尋找有效、價廉、低毒藥物是醫患的迫切需求。

艾拉莫德作為一種新型小分子藥物，藥理研究表明，該藥主要活性成分是T-614[8-9]，其作用機制有以下幾點：(1)T-614是一種選擇性抑制COX-2化合物，其對IC50的作用是吲哚美辛作用的60倍，對COX-1的抑制作用弱，因此具有類似非甾體止痛藥的作用。(2)日本一項動物研究提示：小鼠B細胞培養中T-614可以明顯減少外周血IgM的產生，效果與T-614滴度呈正相關，同時還提示T-614能夠抑制TNF-α、IL-6等細胞因子的生成、降低免疫球蛋白作用。(3)艾拉莫德還具有[10]刺激成骨分化、抑制破骨細胞分化的作用。

在臨床中，艾拉莫德治療類風濕關節炎經驗雖然較多，我們尚未見在AS患者中的療效觀察結果報道。通過我們的研究發現，艾拉莫德治療強直性脊柱炎是一個創新的、開拓性的試驗。在AS患者使用艾拉莫得3個月后，血清免疫球蛋白、TNF-α、ESR等指標明顯降低，證實這個結果與該藥的藥理作用是一致的。

在本研究中，使用艾拉莫德3個月后的BASDAI、血清免疫球蛋白IgM、TNF-α、關節晨僵時間、CRP與對照組對比有明顯下降，差異有統計學意義(P＜0.01)，指地距離差異無統計學意義。艾拉莫德對AS患者外周關節炎癥有改善作用，而且見效較快；使用艾拉莫德6個月后，治療療效對比發現，觀察組與對照組總有效率差異有統計學意義，兩組的顯效率差異有統計學意義，說明艾拉莫得對AS治療是有效的。觀察組與對照組不良反應對比發現，觀察組(28.0%)總不良反應率明顯低于對照組(80.0%)。本研究提示，艾拉莫德應用于AS患者具有較好療效及較低的副作用。

綜上所述，艾拉莫德治療AS臨床見效快、毒副作用也較小，尤其對于外周型的患者，可以明顯改善關節功能及病情活動度。對中軸部位療效、不同年齡段患者、應用其他慢作用藥無效患者還有待進一步擴大樣本進行觀察研究。我們將跟進該藥對中軸受累等患者的治療，觀察影像學變化，了解該藥在AS患者骨化等機制研究。

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R593.23

B

1003—6350（2016）01—0118—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.042

2015-07-30)

2013年國家自然科學基金青年基金(編號：81301529)

葉志中。E-mail：hanjielai@sina.com