多西他賽聯合強的松治療激素抵抗性前列腺癌36例療效觀察

唐志，張丹，廖湘輝，朱逸慜，謝忠

(廣東醫學院附屬醫院腫瘤中心3區，廣東湛江524001)

多西他賽聯合強的松治療激素抵抗性前列腺癌36例療效觀察

唐志，張丹，廖湘輝，朱逸慜，謝忠

(廣東醫學院附屬醫院腫瘤中心3區，廣東湛江524001)

目的探討多西他賽聯合強的松治療激素抵抗性前列腺癌的臨床效果。方法對36例激素抵抗性前列腺癌患者進行多西他賽聯合強的松聯合治療，治療方案為：多西他賽120 mg/m2，d1，靜脈滴注；強的松5 mg，d1～d21，口服，2次/d，21 d為1個療程。至少完成兩個療程的治療后觀察血前列腺特異抗原(PSA)反應率、骨痛緩解程度、生存率、總體生存時間和毒副作用等指標。結果36例患者中有32例可以評估療效，根據血PSA下降的程度進行判斷，完全緩解12例(37.5%)，部分緩解10例(31.3%)，穩定6例(18.8%)，進展4例(12.5%)，總有效率為68.8%。25例存在骨痛的患者中，有10例(40.0%)骨痛緩解有效。近期療效為完全緩解的9例患者中有6例(66.7%)骨痛緩解有效；近期療效為部分緩解的8例患者中，有4例(50.0%)骨痛緩解有效?？傮w生存率為62.5%(20/32)，中位生存期為18個月(6～39個月)。按血清PSA反應率進行分層，完全緩解的患者的總體生存率為83.3%，部分緩解為70.0%，穩定為33.3%，進展為25.0%，差異有統計學意義(χ2=11.718，P=0.008)?；熯^程中出現多種毒副作用，但予以治療后可緩解，患者可耐受。結論多西他賽聯合強的松治療激素抵抗性前列腺癌的近期和遠期療效均顯著，且毒副作用可耐受，值得在臨床推廣。

前列腺癌；激素抵抗性；化療；多西他賽；強的松

前列腺癌(Prostate cancer)是男性中常見的生殖系統惡性腫瘤，我國許多前列腺癌患者在確診時已經處于腫瘤晚期[1]。雄激素去除是晚期前列腺癌的一線治療方法，雖然初期療效肯定，但有效期僅為18～20個月，絕大多數患者隨后都會轉變成為激素抵抗性前列腺癌(Hormone refractory prostate cancer，HRPC)，此時已喪失了內分泌治療的敏感性[2]。2004年，兩項Ⅲ期的臨床試驗(TAX327和S9916)證實了以多西他賽為核心的二聯化療方案可延長患者的生存期，使得HRPC的治療取得了突破性進展[3-4]。隨后，多西他賽聯合強的松3周方案也獲得了FDA的認可，被批準可用于晚期前列腺癌的治療。但該方案尚無統一的標準，而且國內也缺少對該方案的報道。為了進一步探討該方案的治療效果與耐受性，本研究采用多西他賽聯合強的松對36例HRPC患者進行治療，取得了令人滿意的效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年1月至2014年9月在我院腫瘤中心住院治療的前列腺癌患者36例，年齡55～82歲，平均(65.5±6.91)歲。納入標準：經病理證實為前列腺癌，并接受去勢手術治療；全身骨掃描(ECT)證實有骨轉移灶；前列腺特異性抗原(PSA)經抗雄激素治療明顯下降后，又呈逐漸上升去勢；停用抗雄性激素藥物治療至少4周以上，以及停止放療至少3個月以上；預計生存期＞3個月；無造血系統和臟器功能障礙；獲得知情同意，能配合治療和觀察。其中，并發淋巴結轉移11例(30.6%)，并發肺轉移3例(8.3%)，并發肝轉移1例(2.8%)；主訴有骨痛者25例(69.4%)。

1.2 治療方案多西他賽(商品名艾素，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產)120 mg/m2，第一天靜脈滴注1～1.5 h；強的松5 mg，口服，2次/d，從化療第一天開始，連續服用21 d，以上聯合治療為一個周期。靜滴多西他賽前一天、當天和后一天分別口服地塞米松15 mg，以防止過敏反應和體液潴留。靜滴化療藥物前后肌注昂司丹瓊預防嘔吐反應。此外，化療期間常規檢查血常規及生化指標，若出現骨髓抑制，則給予重組人粒細胞刺激因子(G-CSF)或重組人白介素(IL-11)支持治療；出現其他不良反應，則予以相應的對癥治療。

1.3 觀察指標至少完成兩個療程的治療后開始評估以下指標。

1.3.1 近期療效主要從治療后血清前列腺特異抗原(Prostate specific antigen，PSA)反應率進行評估。完全緩解：治療后血清PSA在正常值范圍內，即＜4 ng/ml；部分緩解：治療后血清PSA水平較治療前下降至少50%以上；穩定：治療后的血清PSA水平較治療前下降不多于50%，或治療后的血清PSA水平較治療前升高不多于25%；進展：治療后的血清PSA水平較治療前升高至少25%以上。以上指標均持續3周以上[5-6]?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/總例數× 100%。

1.3.2 骨痛緩解按照主訴疼痛程度分級法(verbal rating scale，VRS)比較治療前后患者骨痛的嚴重程度。VRS法將疼痛分為四級，分別為：0級(無疼痛)、Ⅰ級(輕度，有疼痛但可忍受)、Ⅱ級(中度，疼痛明顯，不能忍受，要求服用止痛藥，睡眠受干擾)、Ⅲ級(重度，疼痛劇烈，不能忍受，需服用止痛藥，睡眠受嚴重干擾，可伴有植物神經紊亂或被動體位)。治療后較治療前的骨痛程度下降1個等級為有效[7]。

1.3.3 遠期療效所有患者從治療之日開始，每3個月隨訪一次，截止至2014年9月，計算其總體生存時間及總體生存率。

1.3.4 毒副作用主要評估治療過程中出現的毒副作用，包括骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能損害、脫發等，以ECOG常見毒性評估標準為評判準則[8]。

1.4 統計學方法應用SPSS17.0統計軟件進行數據錄入和分析。采用Kaplan-Meier法對生存函數進行估計，并用Log-rank法對生存分析結果進行比較。雙側P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效結果36例患者中，除2例化療一個周期后因不能耐受藥物的不良反應而退出和2例失訪外，共有32例患者可評估療效。32例患者共完成125個療程，平均3.91個療程，其中完成兩個療程7例，完成3個療程4例，完成4個療程12例，完成5個療程5例，完成6個療程3例，完成8個療程1個。根據血PSA下降的程度進行判斷，完全緩解12例(37.5%)，部分緩解10例(31.3%)，穩定6例(18.8%)，進展4例(12.5%)，總有效率為68.8%。

2.2 骨痛緩解情況25例存在骨痛的患者中，有10例(40.0%)骨痛緩解有效。其中，近期療效為完全緩解的9例患者中有6例(66.7%)骨痛緩解有效；近期療效為部分緩解的8例患者中，有4例(50.0%)骨痛緩解有效。

2.3 遠期療效結果至隨訪截止日期共有12例患者死亡，總體生存率為62.5%(20/32)?？傮w生存時間6～39個月，中位生存期為18.0個月。按血清PSA反應率進行分層，完全緩解的患者的總體生存率為83.3%，部分緩解為70.0%，穩定為33.3%，進展為25.0%，差異有統計學意義(χ2=11.718，P=0.008)，見圖1。

圖1 不同療效患者的生存曲線比較

2.4 毒副作用32例可以評價療效和不良反應的患者中有18例(56.3%)出現了骨髓抑制(Ⅰ～Ⅱ級10例，Ⅲ～Ⅳ級8例)；19例(59.4%)出現胃腸道反應(Ⅰ～Ⅱ級12例，Ⅲ～Ⅳ級7例)；口腔炎7例(21.9%)；肝腎功能損害10例(31.3%)；所有患者均有不同程度的脫發，但予以相應的對癥治療后癥狀均有改善，患者可順利完成該療程。

3 討論

前列腺癌是雄性激素依賴性腫瘤，但幾乎所有初始對內分泌治療敏感的前列腺癌患者最終都將產生激素抵抗，因此，HRPC是公認的前列腺癌的最后發展階段[9]。過去以米托蒽醌為基礎的聯合化療曾被認為是HRPC的標準化治療方案，在緩解患者的癥狀方面具有一定的療效，并且可改善患者的疼痛癥狀和生活質量，但該方案在延長患者的生存期方面效果不明顯[10]。直至2004年，具有劃時代意義的兩個Ⅲ期臨床試驗(TAX327和S9916)確立了多西他賽聯合方案的地位，明確該方案不僅能減輕HRPC患者痛苦、改善患者的生存質量，而且還能延長生存時間，從而將其提升為HRPC的一線治療方法。我國2009年版本的《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》也推薦多西他賽為基礎的化療方案作為HRPC的標準治療方法[11]。

對于多西他賽抗腫瘤的機制，目前形成了以下的共識：多西他賽是一種半合成的紫杉醇衍生物，屬于有絲分裂抑制劑，主要作用于微管/微絲蛋白系統，促進微管蛋白聚合，抑制微管解聚，導致其形成穩定的非功能性微管束，使細胞有絲分裂停滯于G2/M期，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖；并促進Bcl-2磷酸化，導致Bcl-2/Bax異二聚體減聚、Bax/Bax二聚體增加，最終誘導腫瘤細胞凋亡[12]。此外，根據一項體外實驗的結果，多西他賽也有可能通過抑制前列腺癌細胞的基質金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9的mRNA水平而減低前列腺癌PC-3細胞的侵襲及轉移能力[13]。

由于缺乏統一標準的緣故，不少研究都以PSA反應率(血PSA水平下降≥50%為有效)作為主要的評估HRPC療效的指標，因為PSA水平很大程度上反映了前列腺癌的發展狀況以及對治療的反應程度[14]。本研究的結果表明，多西他賽聯合強的松方案的總有效率為68.8%，高于TAX327和S9916，以及葉定偉等[6]和孫忠全等[15]報道的結果，但與國內吳志軍等[12]和鄒自灝等[16]報道的結果相仿，可能與種族的因素以及納入研究的人數較少有關。部分患者骨痛的癥狀也得到了減輕，緩解率與上述報道的結果相仿，說明多西他賽聯合強的松方案在該劑量下的療效也是顯著的。

國內對多西他賽聯合強的松方案影響HRPC患者預后的報道較少，目前僅有吳志軍等[12]報道66.7%的總體生存率，以及孫忠全等[15]報道的58.3%，本研究的總體生存率介乎兩者之間，為62.5%，與前兩者相差不大，說明該化療方案對HRPC預后的影響較為穩定，且效果顯著。此外，本研究還發現，不同PSA反應率的患者的預后結果有顯著性差異，表現為PSA反應率越高，其生存狀況越好，由此可見，PSA反應率也許是HRPC患者的獨立預后因素之一，但由于納入研究的病例數較少，因此，對此結果的解釋仍需謹慎，需開展大樣本、多中心的對照研究去獲取更多的證據。

由于前列腺癌患者中以老年人居多，身體抵抗力較差，若化療的毒副作用過大，會影響患者的治療耐受性，需引起重視[16]。本次研究中多西他賽聯合強的松化療的主要毒副作用為骨髓抑制、胃腸道反應、脫發和肝腎功能損害等，可能與本研究使用多西他賽的劑量較高有關(120 mg/m2)，但給予相應的對癥治療后，癥狀均可有效改善，絕大多數患者均可順利完成該療程，說明該方案對大部分患者而言是安全的。同時，由于目前該化療方案無統一的劑量標準，因此，仍需進行更多的研究去探討既可獲得滿意的療效，又可以有效控制不良反應的最佳劑量。

綜上所述，多西他賽聯合強的松治療激素抵抗性前列腺癌的療效較好，且毒副作用較小，患者可耐受，值得在臨床推廣。

[1]馬春光,葉定偉,李長嶺,等.前列腺癌的流行病學特征及晚期一線內分泌治療分析[J].中華外科學雜志,2008,46(12):921-925.

[2]陳志超,徐卓群.去勢抵抗性前列腺癌藥物治療的新進展[J].現代泌尿生殖腫瘤雜志,2013,5(6):371-372.

[3]Tannock IF,de Wit R,Berry WJ,et al.Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer[J].N Engl J Med,2004,351(15):1502-1512.

[4]Petrylak DP,Tangen CM,Hussain MH,et al.Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer[J].N Engl J Med,2004,351(12):1513-1520.

[5]Bubley GJ,Carducci M,Dahut W,et al.Eligibility and response guidelines for phaseⅡclinical trials in androgen-independent prostate cancer recommendations from the Prostate-Specific Antigen Working Group[J].J Clin Oncol,1999,17(11):3461-3467.

[6]葉定偉,張海梁,姚旭東,等.多西他賽聯合潑尼松或米托蒽醌聯合潑尼松治療激素抵抗性前列腺癌[J].中國癌癥雜志,2007,17(3): 236-239.

[7]孫燕,儲大同.中國臨床腫瘤學教育專輯[M].北京:中國醫藥科技出版社,2000:325.

[8]Oken MM,Creech RH,Tormey DC,et al.Toxicity and response criteria of the eastern coopetative oncology group[J].Am J Clin Oncol, 1982,5(6):649-655.

[9]葉定偉,朱平.激素抵抗性前列腺癌的治療選擇[J].現代泌尿外科雜志,2011,16(1):6-9.

[10]Tannock IF,Osoba D,Stockler MR,et al.Chemotherapy with mitoxantrone plus prdnisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer:a Canadian randomized trial with palliative end points[J].J Clin Oncol,1996,14:1756-1764.

[11]那彥群,孫光.中國泌尿外科疾病診斷治療指南2009版[M].北京:人民衛生出版社,2009:47-74.

[12]吳志軍,卓志娟.多西他賽聯合潑尼松治療激素難治性前列腺癌的臨床研究[J].腫瘤學雜志,2009,15(7):675-677.

[13]程繼文,蒙清貴,唐勇.多西他賽體外干預前列腺癌PC3細胞轉移能力的實驗研究[J].中華腫瘤防治雜志,2007,14(21):1620-1622.

[14]Roviello G,Petrioli R,Francini E.Time for a revision on the role of PSA response rate as a surrogate marker for median overall survival in docetaxel-based first-line treatment for patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer[J].Int J Biol Markers,2013,28 (3):326-328.

[15]孫忠全,錢偉慶,宋建達.多西他賽聯合潑尼松治療激素難治性前列腺癌[J].老年醫學與保健,2007,13(3):155-157.

[16]鄒自灝,劉平,李育斌,等.多西他賽聯合潑尼松治療激素難治性前列腺癌的近期療效[J].中國老年學雜志,2014,34(7):1792-1793.

R737.25

B

1003—6350（2016）01—0120—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.043

2015-04-02)

唐志。E-mail：455822394@qq.com