胃癌診療的熱點和問題

符濤　季加孚

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胃癌診療的熱點和問題

符濤季加孚

摘要我國是胃癌高發地區，發病率與死亡率在惡性腫瘤中均位居前列，受區域發展水平的制約，我國的胃癌診治條件尚不能夠完全滿足眾多病患的需求，面臨著十分嚴峻的抗擊胃癌形勢。多學科、個體化、規范化治療是胃癌診治的發展趨勢，目前有關胃癌的熱點及爭議有很多，胃癌診治問題的解決有賴于循證醫學研究的進一步發展。本文從胃癌臨床分期、腹腔鏡手術技術、早期胃癌的診治、晚期胃癌轉化治療、食管胃結合部癌的治療策略、快速康復外科、基礎醫學轉化研究及胃癌臨床試驗等方面進行綜述，系統地概括當前胃癌診療的熱點和問題，希望能對廣大同道起到一定的參考作用。

關鍵詞胃癌診療熱點與爭議

The foci and problems in diagnosis and treatment of gastric cancer

Tao FU, Jiafu JI
Correspondence to: Jiafu JI; E-mail: jiafuj@hotmail.com
Department of Gastrointestinal Surgery, Beijing Cancer Hospital＆Institute, Peking University School of Oncology, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Beijing 100142, China

Abstract China has high prevalence of gastric cancer, with the morbidity and mortality leading the list of malignancy. The conditions of diagnosis and treatment of gastric cancer in China fail to meet the need of a large number of patients because of restriction in regional development. Therefore, we are facing a very serious situation of fighting against gastric cancer. Multidiscipline, individualization, and standardization are the development tendency of diagnosis and treatment of gastric cancer. Numerous topics about gastric cancer are currently controversial and solutions to these problems depend on the development of evidence-based medicine. This review summarized the recent progress in the clinical methods used for stomach cancer, laparoscopic surgical techniques, diagnosis and treatment of early gastric cancer, conversion therapy of advanced gastric cancer, therapeutic strategy of esophageal-gastric junction cancer, enhanced recovery after surgery, and translational research and clinical trials of gastric cancer. Moreover, the foci and problems of the diagnosis and treatment of gastric cancer were discussed to provide reference for further studies.

Keywords:gastric cancer, diagnosis and treatment, problems and controversial topics

根據世界衛生組織的最新報道，胃癌的發病率居于惡性腫瘤全球發病率的第5位，其死亡率更是高居第3位，僅次于肺癌與肝癌。中國每年胃癌新發病例占世界新發病例40%以上，相比歐美地區較低的胃癌發病率及日韓地區較高的早期胃癌診斷率，我國面臨著十分嚴峻的抗擊胃癌形勢。在我國，超過80%的新發病例一經診斷已達進展期，而我國各地胃癌診療水平參差不齊，難以達到統一的規范化標準治療，因此，如何提高進展期胃癌治療的療效并保證治療的安全性將是我們未來相當長一段時間內面臨的艱巨任務。筆者結合國內外最新文獻、學術會議及自身經驗，對胃癌診療的熱點和問題進行了思考。

1　胃癌臨床分期的挑戰

明確的臨床分期是治療的基礎，因此分期是胃癌的基本問題。目前臨床上最常用的仍然是TNM分期，該分期在某些方面并不能解決所有問題，UICC/ AJCC制定的第8版TNM分期與第7版TNM分期比較，分期中Ⅲ期部分數據發生改變，第一次在大數據中引用淋巴結陽性率方法并發現其診斷前后的一致性優于現行的TNM分期，經過收集來自17個國家的25 411例隨訪數據后發現，淋巴結陽性率可以有效地預測預后，在某些特定情況下可以替代TNM系統。但是，分期中部分問題仍未得到明確的結論，Siewert Ⅱ/Ⅲ型癌歸屬問題挑戰尚存，雖然日韓部分研究認為Ⅰ型應歸屬于食管癌分期范疇，但食管胃結合部癌是否需要獨立的分期系統尚需大數據的進一步驗證。同時，注意到現有分期主要是基于歐美地區的食管胃結合部癌患者的數據，因此缺乏一定的全球代表性，筆者十分期待日本胃癌學會主席Takeshi Sa?no教授基于世界范圍內收集到的28 232例胃癌病例的分期研究，以期得到更為精準的胃癌分期標準。

2　腹腔鏡手術技術大勢所趨

隨著腹腔鏡手術在臨床上的不斷應用，其受重視的程度也日益增加，并逐步向全胃切除、全腔鏡切除吻合、單孔腔鏡技術等更具挑戰性領域前進。從全球范圍看，機器人胃癌手術已經在少數的醫療中心成為常規技術，機器人手術病例越來越多，但是從目前的資料看來，機器人手術與腹腔鏡比較，并無特別優勢［1］。在微創外科“膜解剖”理念中，腹腔鏡技術發揮了重要的作用，筆者鼓勵腫瘤外科醫師更多地通過手術解剖層來完成手術，最突出的優勢為出血量少、創傷小、恢復快等。但是，腹腔鏡手術的基本原則仍應是以胃腫瘤細胞的轉移來確定胃切除的范圍。

在西方國家尤其是美國腹腔鏡手術尚未成為主流，雖然腹腔鏡手術減少術后并發癥的潛力已經被認可，但是是否有優勢還需要臨床研究去證實，大規模推廣該技術之前仍需要充足的循證醫學證據［2］。目前在亞洲地區，有關腹腔鏡胃癌手術最為重要的三個大宗臨床研究分別為韓國KLASS-01、日本JCOG-0912及中國CLASS-01研究［3-4］，相較于日韓，中國腹腔鏡胃癌手術開展的現狀為重技術，輕研究；病例資源豐富，臨床研究少；回顧性研究多，前瞻性研究少；單中心研究為主，缺乏多中心研究等。國內CLASS研究預計在2018年會有結果，目前初步結果顯示腹腔鏡下進展期胃癌根治術的安全性、近期并發癥發生率、死亡率與傳統手術相比并無明顯差異。

3　早期胃癌診治穩步推進

早期胃癌的熱點包括了內鏡治療適應證和操作技術的探討。由于早期胃癌淋巴結轉移率低于20%，相對于進展期胃癌其預后明顯更好，在不影響患者生存的前提下，如何提高患者的生存質量是關注的重點。早期胃癌內鏡下手術包括ESD及EMR等。腹腔鏡手術、縮小手術、前哨淋巴結、雙鏡聯合切除技術等都是目前被廣泛關注的內容。早期胃癌的縮小手術方面，國際上發表了多項有關早期胃癌腔鏡手術與開腹手術療效對比的相關研究，均證實了腹腔鏡手術在早期胃癌治療中的有效性及安全性［5-6］，韓國正在進行大型多中心臨床研究ADDICT研究。前哨淋巴結方面，有SENORITA研究等，但目前有關前哨淋巴結活檢技術在臨床中的實際應用尚有一定的爭議［7-8］。這些研究將來可能會對早期胃癌的治療產生重要影響。同時，值得注意的是相較于日韓地區較高的早期胃癌檢出率，中國早期胃癌患者數量在全部胃癌患者中所占比例不足20%，因此如何提高我國早期胃癌檢出率、普及癌癥尤其是胃癌的篩查觀念將是未來工作的重點所在。

4　晚期胃癌轉化治療期待突破

通過化療或者放化療將不可切除的胃癌，轉變成可以做到R0切除的病例，稱為胃癌的轉化治療。這些情況主要包括：融合成塊的淋巴結轉移、腹主動脈旁淋巴結轉移、肝轉移、腹膜轉移等。

針對存在腹腔內融合團塊淋巴結及16組淋巴結轉移的局部晚期胃癌患者，單純手術往往難以達到根治性切除的效果，手術預后極差。即使勉強將原發腫瘤及腫大淋巴結切除，為了保證手術的根治性，常需要進行聯合臟器切除，如聯合脾臟、胰體尾切除等，術后手術相關并發癥率直線上升［9］。日本胃癌聯合會將腹主動脈旁腫大淋巴結（16組）及由腹主動脈分支處的腹腔具名血管旁融合團塊淋巴結分別定義為JGCA-N3和JGCA-bulky N2，并認為上述兩組患者預后極差，難以手術切除，文獻報道其根治切除率僅為10%［10］。在西方國家，JGCA-N3及JGCA-bulky N2患者被認為不適于進行外科手術治療，建議采用姑息化療。此類患者在接受姑息治療后生存時間很難超過3年［11］。因此，為了改善上述患者的生存預后，應當積極探索新的治療策略，以術前新輔助化療后續根治性手術為主的轉化治療成為了新的研究熱點。

早在2000年日本胃癌聯合會即開始了有關局部晚期胃癌術前轉化治療的研究。包括JCOG-0001、JCOG-0405和JCOG-0210研究等，并得到了令人鼓舞的結果。在JCOG-0001研究中，3年生存率為27.3%，5年生存率為21.8%，R0切除率經轉化治療上升為65.5%［12-14］；而JCOG-9912、JCOG-9907、JCOG-0501等研究結果雖尚未公布，但是潛在不可切除的局部晚期胃癌術前新輔助化療的安全性已經得到印證。因此，轉化治療加積極的外科手術，對部分“晚期”病例可能有很好的效果，在中國這種不可切除的胃癌病例占具相當比例，對于這部分病例，應該轉變觀念，施行更積極的治療。

5　食管胃結合部癌診治成為關注焦點

對于食管胃結合部（esophageal gastric junction，EGJ）癌，如何根據大量的臨床數據來制定標準的診斷、治療方案是個很有挑戰的難題。在分期方面，目前EGJ癌最為常用的Siewert分型的創始人德國J.R. Siewert教授指出SiewertⅡ和Ⅲ型應參照胃癌的分期進行治療，而SiewertⅠ型則應參照食管癌的分期進行治療［15］。Kurokawa等［16］對315例SiewertⅡ型EGJ癌患者進行了回顧性分析，并于2015年發表在《Sur?gery》雜志上，該研究結果顯示，下縱隔淋巴結的轉移情況與侵犯食管的長度有關，SiewertⅡ型腫瘤侵犯食管長度>2 cm，縱隔淋巴結轉移的概率顯著增加。腫瘤轉移特點的差異使在分期方面需要進行重新考量，以期在精確化的基礎上，實現標準化、規范化和個體化的治療。

在手術路徑及淋巴結清掃范圍的選擇方面，對于SiewertⅠ型和侵犯食管長度超過2 cm的EGJ癌，建議行經胸開口手術，按照食管癌的手術方式進行切除和淋巴結清掃；對于SiewertⅢ型和侵犯食管長度大于2 cm的腫瘤，則建議行經腹切口手術，按照胃癌的手術方式進行切除和淋巴結清掃。

此外，EGJ癌的綜合治療近年來亦有了長足的發展，以荷蘭CROSS研究及德國POET研究為代表的綜合治療研究數據的出爐，標志著EGJ癌治療的重心正在由單一手術切除向以術前放化療為代表的圍術期綜合治療轉移［17-18］。同時，EGJ癌的個體化靶向治療也正在探索中不斷前進，雖然還尚無充分的證據明確表達像HER-2這樣特定目的基因的亞型在臨床治療中的意義，但是十分期待HER-2陽性的EGJ癌能夠從抗HER-2的靶向治療中獲益，這也正是今后臨床研究的方向及希望所在。

6　快速康復外科切實可行

快速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）首先由Henrik Kehlet醫生提出并逐漸被全世界所接受。ERAS的三個主要目標為：實施一個標準化的，以患者為中心的計劃；將術前、術中、術后以及出院后的護理進行整合，縮短住院時間；提升患者的體驗和滿意度，減少變異性［19］。雖然快速康復在結直腸癌已經深入人心，但是在胃癌方面的應用仍然存在一定的爭論和疑惑。來自韓國、意大利的專家對胃癌手術快速康復進行了深入細致的研究。與常規治療相比較，ERAS能夠顯著加快胃癌患者術后胃腸道功能恢復，縮短住院時間，減少住院費用。并且ERAS能夠減輕手術應激反應，加速復原過程。雖然現有研究顯示ERAS能夠使患者從中獲益，但是筆者注意到目前仍然缺乏多中心的隨機對照臨床研究數據來進一步證實，因此在臨床實踐中仍應當結合具體情況加以應用。

7　轉化研究進入深耕階段

與乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等西方常見癌種比較，胃癌在歐美地區發病率較低，雖然東亞地區胃癌發病率呈逐年上升趨勢，但其轉化研究相對滯后。胃癌的分子機制和靶向藥物亦明顯落后于以上癌種，目前臨床上應用較為成熟的僅為以HER-2受體為代表的曲妥珠單抗。2014年《柳葉刀》上發表了有關RAINBOW研究的結果，宣告繼曲妥珠單抗之后，靶向作用于VEGFR-2的雷莫蘆單抗成為第二個被證實能有效治療進展期胃癌的靶向藥物［20-21］，在二線治療中能夠使患者生存獲益，該結論被寫入了2015年新版的NCCN胃癌指南并被推薦治療使用，該結果無疑是令人十分振奮的。近年來，胃癌的TCGA研究是最重要的研究，幾乎所有的轉化研究都會提到這個文獻，其結果值得重點關注。目前胃癌的轉化研究正在進入深耕階段，相信近年內會有大量的胃癌轉化研究結果問世。中國多數病例是進展癌胃癌，在轉化研究方面具備天然優勢。今后，中國在胃癌轉化研究方面將大有作為。

8　臨床研究蓬勃發展

Ⅲ期臨床研究是目前國內外學者關注的重點。這些研究的結果很有可能改寫胃癌的治療規范。全球范圍內，多項臨床研究正在進行。這些研究包括：韓國的KLASS系列，從KLASS01到KLASS05，研究內容分別為早期胃癌的腹腔鏡與開放手術對照研究、進展期胃癌的腹腔鏡與開放手術對照研究、腹腔鏡全胃切除研究、近端胃癌的腹腔鏡全胃切除與近端胃切除雙通道吻合研究、腹腔鏡保留幽門胃切除與遠端胃切除研究。日本的JCOG系列研究，JCOG0110研究旨在明確進展期胃上1/3癌（不包括大彎側）全胃切除+D2+脾切除的必要性［22］；JCOG9501及9502研究關注于臨床可疑No16組淋巴結（PAN）轉移患者生存預后及預防性清掃PAN是否能夠使患者生存獲益［23］；JCOG0001和JCOG0405研究則關注于局部晚期胃癌患者的轉化治療。在歐美地區，CRITICS研究關注的是可切除胃癌術后輔助放化療；TOPGEAR研究重點在于目前十分熱門的食管胃結合部癌術前放化療，該研究有望成為繼CROSS研究及POET研究之后有關術前放化療的第3個里程碑式的研究［24］；ART?IST2研究試圖揭示術后病理淋巴結陽性相關因素。另外，還有10余項正在進行的分子靶向類新藥的Ⅲ期臨床研究。期待胃癌臨床研究的蓬勃發展能夠為解決胃癌診治問題帶來新的希望。

綜上所述，多學科、個體化、規范化治療是胃癌診治的發展趨勢。事實上，有關胃癌的熱點及爭議還有很多，胃癌診治問題的解決有賴于循證醫學研究的進一步發展，相信隨著國內外大宗臨床試驗的進行，針對胃癌診療的熱點及爭議，我們終將得到圓滿的答案。

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（2015-09-29收稿）

（2015-11-15修回）

（編輯：周曉穎）

符濤專業方向為胃腸腫瘤的綜合治療。E-mail：Futao916@163.com

·專家論壇·

于穎彥，教授，博士生導師，從事胃腸道腫瘤基礎與轉化型研究?，F任上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院消化外科研究所副所長，上海市胃腫瘤重點實驗室副主任。兼任中國抗癌協會胃癌專業委員會及腫瘤分期委員會委員，上海市抗癌協會胃腸腫瘤委員會委員，中國癌癥基因組聯盟（CCGC）學術委員會委員，國家自然科學基金委醫學部腫瘤學領域評審專家，教育部留學回國中心科研啟動基金評審專家。上海市浦江人才計劃與上海市優秀學科帶頭人計劃人選。作為分課題負責人主持和參加國家“863”《胃癌分子分型與個體化診療》、《胃癌的組學整合研究》等，先后承擔國家自然科學基金5項、上海市國際合作與重點項目多項。申請國家發明專利5項。榮獲教育部科技進步二等獎、第九屆藥明康德生命化學研究獎、全國巾幗建功標兵、中國抗癌協會科技獎二等獎、華夏醫學科技獎二等獎等殊榮。擔任《中華病理學雜志》、《中華胃腸外科雜志》、《中華實驗外科雜志》、《轉化醫學雜志》、《診斷學理論與實踐》、《World J Gastroenterol》等編委或通訊編委。發表研究論著100余篇。

作者簡介

通信作者：季加孚jiafuj@hotmail.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.01.224

作者單位：北京大學臨床腫瘤學院，北京市腫瘤防治研究所，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗窒，北京腫瘤醫院胃腸腫瘤中心（北京市100142）