局部進展期胃癌合理淋巴結清掃范圍再探討*

梁寒

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局部進展期胃癌合理淋巴結清掃范圍再探討*

梁寒

摘要基于隨機對照臨床研究結果，D2淋巴結清掃在全球范圍被推薦為標準胃癌術式。但是針對不同分期病例的精準淋巴結清掃范圍仍存在爭議。淋巴結清掃數目以及淋巴結外軟組織轉移與患者的預后密切相關。近端非大彎側胃癌是否切脾以徹底清掃No.10淋巴結，仍等待JCOG0110研究的最終結論。No.14組淋巴結在新版日本胃癌指南中劃歸為M1，但是對于No.6組淋巴結轉移和十二指腸受累的病例而言，D2+No.14v可能會使患者獲益。JCOG9501研究由于入組病例僅包括T2b-3，N1-2（ⅡB-ⅢA）病例，因此其結果不能證明T3和/或N3病例是否能從D2+PAND中獲益，而這組病例在中國以及除日韓以外的國家非常多見。

關鍵詞胃癌淋巴結清掃局部進展期

*本文課題受天津市科委抗癌重大專項基金項目（編號：12ZCDZSY16400）資助

Re-evaluation of the rational extent of lymphadenectomy for locally advanced gastric cancer

Han LIANG
Correspondence to: Han LIANG; E-mail: tjlianghan@126.com
Surgical Department of Gastric Cancer, Tianjin Medical University Cancer Institute & Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China

This work was supported by the Special Science Foundation of Tianjin Municipal Science & Technology Commission (No. 12ZCDZSY16400)

Abstract On the basis of randomized clinical trials, the extended (D2) lymph node dissection is now recommended as a globally standard procedure for locally advanced gastric cancer. However, the rational extent of lymphadenectomy for locally advanced gastric cancer has remained a topic of debate in the past decades. The examined lymph node and extra-nodal metastasis are significantly associated with the survival of gastric cancer patients. Furthermore, the role of splenectomy for complete resection of No. 10 nodes has been controversial; however, the randomized trial of JCOG0110 is yet to be completed. Gastric cancer with No. 14 lymph node metastasis is defined as M1stage in the current version of the Japanese classification. We propose that D2+No.14v lymphadenectomy may be an option in a potentially curative gastrectomy for tumors with apparent metastasis to the No. 6 nodes or infiltrate to duodenum. In view of the limitation of low metastatic rate in para-aortic lymph nodes in Japan Clinical Oncology Group (JCOG9501), the clinical benefits of D2+PAND for patients with stage T3and/or stage N3disease, both of which are very common in China and many other countries except Japan and Korea, cannot be determined.

Keywords:gastric cancer, lymphadenectomy, local advance

2008年全球新發生胃癌病例989 000例，其中的463 000例發生在中國［1］。2015年發表在《中國腫瘤》的2011年中國常見惡性發病與死亡報告指出，胃癌仍是我國男性第2位，女性第4位的高發疾?。?］。目前我國胃癌發病率仍然以每年1.6%的速度上升。由于缺乏普查機制，臨床診斷的胃癌病例約90%為進展期，其中Ⅱ～Ⅲc期病例約占全部病例的80%。這組病例需要以手術為主的綜合治療才有可能提高療效。其中手術質量對患者的生存至關重要。隨著東西方幾個重要的隨機對照研究結果的發布，D2作為標準淋巴結清掃術式已獲得全球共識，然而在臨床實踐中仍存在很多爭議。本文就局部進展期胃癌合理的淋巴結清掃范圍，結合本單位經驗綜述如下。

1　不同分期胃癌病例合理淋巴結清掃數目

現行的第7版UICC/AJCC胃癌TNM分期規定淋巴結清掃的標本應該至少包括16枚或更多的淋巴結以滿足組織學檢查。而對于N3b病例而言，至少檢出16枚轉移的淋巴結才能確定診斷［3］。由于第5～6版以前的UICC/AJCC TNM分期均采用歐美病例隨訪數據，而來自美國的3 814例手術病例中位淋巴結檢出數僅為8枚［4］。Smith等［4］報告無論手術質量如何，淋巴結清掃/檢出數目是決定病理分期準確性及預測患者預后的重要指標，清掃/檢出40枚以上淋巴結的病例可以獲得理想的預后。對于T1-3N0-1的病例而言，每額外多清掃/檢出10枚淋巴結，可以提高5.7%～10.9%。早期發表的包括1 654例胃癌病例的德國多中心研究顯示，對于所有病理分期的患者而言，清掃>25枚淋巴結是影響預后的獨立因素［5］。本研究通過對接受根治手術治療的497例淋巴結陰性胃癌患者的隨訪資料分析后發現，清掃/檢出15枚以上陰性淋巴結患者的預后顯著優于不足15枚者。分層分析后發現，對于T2-4病例而言，清掃/檢出11～15枚陰性淋巴結患者的總生存顯著長于清掃/檢出4～10枚以及1～3枚的患者。與清掃/檢查>15枚淋巴結患者比較，≤15枚淋巴結患者更容易發生局部和腹膜轉移［6］，因此即使是無淋巴結轉移的病例，清掃/檢出淋巴結的數目可以預測患者的預后，推薦清掃15枚以上淋巴結以改善預后。在另一項研究中對于沒有淋巴結轉移的低分化和未分化胃癌病例而言，清掃21～30枚淋巴結可以顯著改善患者的遠期預后［7］。

2　淋巴結外軟組織的清掃

所有胃癌診治指南中均未曾提及淋巴結外軟組織在淋巴結清掃中的意義。但是在實際工作中，手術標本病理學檢查發現淋巴結外軟組織轉移（ex?tronodal metastasis，EM）率達到10%～20%［8-9］。Etoh等［9］報道，在1 023例胃癌標本中發現146例（14.3%）存在EM，占脂肪結締組織中疑似淋巴結的3%。EM更易發生于腫瘤體積大、浸潤性生長、未分化癌以及有淋巴結、腹膜、肝轉移或累犯淋巴管的病例。早期的研究證實，EM是影響患者預后的獨立因素，其是介于淋巴結轉移和腹膜轉移的中間狀態［10］。Etoh等［9］也認為EM應該包含在TNM分期中。最近，根據EM轉移數目分成EM0、EM1、EM2，將其與N分期組合成新的pNE分期系統，結果發現pNE分期較傳統N分期更能精確預測患者的預后［11］。因此在淋巴結清掃的同時應該整塊切除相應部位的淋巴結、軟組織、筋膜和脂肪組織，只有這樣才能達到R0手術的目的。

3　脾門淋巴結清掃及切脾

第3版日本胃癌診治指南建議對胃上部癌，特別是大彎側腫瘤，應該切除脾臟以徹底清掃No.10（脾門）淋巴結，但是胃上部其他位置的癌，是否切脾沒有循證醫學證據。2013年發表在美國外科醫生學院雜志上的有關胃癌外科質量專家組投票意見［12］：專家組認為對于所有病例采取常規脾切除是不恰當的，當發現脾門淋巴結腫大時，切脾是恰當的，但是意見并不一致。絕大多數回顧性研究不支持預防性切脾，保留脾臟的No.10淋巴結清掃成為主流。最近有國內作者報道，單純胃癌根治術患者5年生存率顯著優于胃癌根治+脾切除者，兩者的5年生存率分別為33.8%和28.8%，P=0.013［13］。Meta分析顯示與保脾手術比較，脾切除并不能使患者生存獲益［14］。在巴西圣保羅舉行的第11屆國際胃癌大會期間，Sano教授報告了JCOG0110隨機化臨床研究［15］的最終隨訪結果：非大彎側進展期胃上部癌，進行淋巴結清掃時不必常規切脾以徹底清掃No.10組（脾門）淋巴結，因為此舉非旦不能提高遠期生存，反而增加了胰漏相關的感染并發癥。Sano教授建議，對于大彎側進展期中上部胃癌，除非有肉眼可見的腫大淋巴結，否則建議采取保留脾臟的No.10淋巴結清掃。筆者曾于2012年在東京癌研會有明醫院參觀Sano教授的手術，日本同行的做法是術中進行前哨淋巴結活檢，前哨淋巴結陽性的病例采取脾切除。

4　腸系膜上靜脈根部淋巴結清掃

第3版日本胃癌診治指南將No.14v（腸系膜上靜脈根部）淋巴結以及No.13（胰頭后）淋巴結歸為M1，不作為D2清掃范圍。An等［16］報道了一組回顧性研究結果，與Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ期、Ⅴ期胃癌但是No.14v陰性的病例比較，No.14v轉移病例的5年生存期最差，從一定程度上印證了No.14v轉移作為M1的合理性，但是該研究的不足之處是未進行分層分析。另外，由于韓國早期胃癌比例超過50%，因此該研究No.14v轉移率僅有6.6%。臨床實踐中上述部位淋巴結轉移的概率并不低，天津醫科大學腫瘤醫院回顧性研究顯示，胃遠端癌No.14v淋巴結轉移率為18.3%～19.4%［17-18］。最近筆者回顧了2003年至2011年在天津醫科大學腫瘤醫院接受手術治療的遠端進展期胃癌，其中清掃No.14v淋巴結的243例中45例發生轉移。No.14v淋巴結轉移與病理分期關系密切：Ⅰ、Ⅱ期病例中沒有發現No.14v淋巴結轉移病例，Ⅲa期病例No.14v淋巴結轉移率為9.4%，Ⅲb、Ⅲc及Ⅳ病例中No.14v淋巴結轉移率分別為20.5%，32.2%和66.8%。其中Ⅲ期病例No.14v淋巴結的轉移率高達29.8%（31/104）。生存分析顯示，Ⅲb及Ⅲc期患者進行No.14v淋巴結清掃可以顯著提高患者的3年生存率［19］。最近Eom等［20］報道，D2+No.14v淋巴結清掃似乎可以改善胃中、下部Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者的總生存率。徐克鋒等［21］報道，采取端粒酶活性檢測，對常規HE染色檢測無淋巴結轉移的No.14v淋巴結進行檢測發現，44例中13例存在微轉移，微轉移率高達29.5%。因此，D2+No.14v淋巴結預防性清掃可以清除No.14v已經存在的微轉移癌灶，阻斷其向相鄰的腹膜后淋巴結轉移。此外，對于已經發生No.6組淋巴結轉移的病例而言，同時進行No.14v淋巴結清掃可以使No.6組淋巴結的清掃更徹底（可以等同于擴大的No.6組淋巴結清掃）。第3版日本胃癌診治指南［22］也在胃癌擴大淋巴結清掃的章節做下列描述：當腫瘤明顯轉移至No.6組淋巴結時，包括No.14v淋巴結在內的D2手術（D2+No.14v）可能使患者獲益。

5　腹主動脈旁淋巴結清掃

JCOG9501研究［23］結果證實，擴大的淋巴結清掃與標準D2比較，不能提高患者的5年生存率。因此即使在推崇手術至上的日本，也摒棄了D2+腹主動脈旁淋巴結清掃（PAND）的術式。但是自從JCOG9501研究結果問世，其設計的缺陷及某些研究結果的矛盾為胃癌外科學者所詬?。豪缛虢M病例均選擇臨床診斷沒有腹主動脈旁轉移或可疑轉移病例，入組時臨床診斷有淋巴結轉移病例占全部的83.7%（D2組）和83.8（D2+PAND），而術后病理確診的淋巴結轉移率分別只有為70.0%和63.1%。研究排除了Bor?rmannⅣ胃癌；兩組的中位陽性淋巴結數僅有3（D2）和2（D2+PAND）枚。病理分期中包含了50.9%和56.3%的T2b以下的病例，術后病理報告PAND轉移率只有8%。未進行分層分析，比較各期胃癌術后生存率。筆者回顧性研究［24］顯示，BorrmannⅣ型胃癌PAND的轉移率高達47.1%。N2/N3病例的PAND轉移率顯著高于N0/N1者（45.2%和6.2%）。No.9淋巴結轉移狀態是預測PAND轉移的獨立因素。對N3期胃癌D2聯合PAND清掃的病例進行回顧性生存分析后發現，D2+PAND與D2和D1比較，可以顯著提高患者的5年生存率（26.9%，16.6%和7.7%，P=0.015［25］）。因此建議，對于T4期以及N3期局部進展期胃癌，D2+PAND可以提高患者的遠期生存率。Sasako教授在第11屆世界胃癌大會上根據JCOG0001［26］、JCOG0405［27］以及JCOG9501［23］的結果建議，對于臨床診斷為PAN轉移或腹腔干淋巴結融合腫大的病例，可以在進行術前強化化療的前提下采取PAND；PAN轉移局限于No.16A2和No.16B1或N2有融合轉移的淋巴結同時沒有PAN轉移，是采取PAND的絕對指征；食管胃結合部腺癌SiewertⅡ、Ⅲ型是PAND的相對指征。

6　結語

進展期胃癌標準D2已經成為全球的共識，但是對局部進展期胃癌合理的淋巴結清掃范圍的爭論一直在進行：不同分期病例，淋巴結清掃數目也不同，清掃淋巴結數目越多，患者預后越好，對于沒有淋巴結轉移的病例而言，檢出15枚以上淋巴結可以顯著提高患者預后。對于無淋巴結轉移的低分化、未分化癌病例而言，清掃20枚以上淋巴結可以提高遠期生存。淋巴結外軟組織轉移是影響患者預后的獨立因素，應該包括在淋巴結清掃的范圍。有關完整清掃No.10和No.11淋巴結而進行脾切除的效果仍存在爭議；雖然新版指南將No.14v組淋巴結受累定義為M1，但是尚缺乏循證醫學證據，No.6淋巴結明顯轉移的病例推薦做包括No.14v組淋巴結在內的D2手術?，F有證據不支持進行預防性PAND清掃，但是對于T4或N3病例，D2+PAND可能提高患者的遠期生存。

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（2015-11-16收稿）

（2016-01-04修回）

（編輯：楊紅欣）

·專家論壇·

金晶，教授，主任醫師，博士研究生導師?，F任中國醫學科學院腫瘤醫院放療科副主任，北京醫學會放射治療專業委員會副主任委員，中國老年學學會老年腫瘤專業委員放射治療分委會副主任委員，中國臨床腫瘤學會第四屆執行委員會委員，中國癌癥基金會北京醫學會放射腫瘤治療學分會胃腸學組組長。曾獲中華醫學科技二等獎、北京市科學進步獎三等獎，及北京優秀中青年醫師等多項榮譽。承擔國家級、北京市和中國醫學科學院腫瘤醫院的20余項臨床科研課題。發表專業論文100余篇，其中第一作者或通信作者文章近50篇。

通信作者：梁寒tjlianghan@126.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.01.276

作者單位：天津醫科大學腫瘤醫院胃部腫瘤科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）