晚期胃癌的化療選擇

巴一　周禮鯤

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晚期胃癌的化療選擇

巴一周禮鯤

摘要胃癌是我國高發病率、高死亡率之一的惡性腫瘤。對晚期胃癌治療以化療為主，目的是延長生存時間、改善生活質量。近年來胃癌的化療有了較多的新證據，本文對晚期胃癌的化療做一綜述。

關鍵詞胃癌化療晚期生存質量

The choices of advanced gastric cancer

Yi BA, Likun ZHOU
Correspondence to: Yi BA; E-mail: bayi@tjmuch.com
Department of Digestive Oncology Internal Medicine, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China

Abstract Gastric cancer is a malignant cancer with high morbidity and mortality in China. The main aim for advanced gastric cancer is improvement of life quality and overall survival. Chemotherapy is the backbone for advanced gastric cancer's treatment. There are some new evidences in the recent years. We review the chemotherapy options for advanced gastric cancer.

Keywords:gastric cancer, chemotherapy, advanced stage, quality of life

胃癌是目前發病率占第4位的腫瘤［1］。同時，胃癌相關死亡占癌癥相關死亡的第2位［2］。晚期胃癌的化療療效率一般在40%左右，中位生存時間多為10個月。局部晚期和廣泛轉移的胃癌一般來說是不可治愈的。治療目標應以改善癥狀、延長生存時間為主。雖然全身化療是最有效的治療方法，但出現合并梗阻、穿孔和出血等情況時需要考慮內鏡、手術、放療等局部治療。

回顧胃癌的化療發展，早期多采用氟尿嘧啶+阿霉素方案化療，但隨著鉑類優于非鉑類方案的研究結果，鉑類為主的ECF等方案替代了原有化療方案。食管和胃癌中的鱗癌和腺癌在采用細胞毒性藥物的化療時，有效率和生存時間上尚無明顯差別，因此90年代中期的胃、食管和胃食管交界處的化療相關研究未嚴格限定納入者的組織學特征。大多數研究納入了少部分的鱗癌患者。但是，隨著靶向治療的研究進展（曲妥珠單抗和ramucirumab），鱗癌和腺癌的治療再次出現了不同。因為后者僅適用于腺癌。

1　一線化療的選擇

1.1化療對比最佳支持治療

晚期胃癌化療的目的是減輕癥狀、延長生存。一些對照研究和Meta分析的證據提示全身化療優于支持治療。對3個研究進行合并的Meta分析提示化療將中位生存時間由4.3個月延長至11個月（HR：0.37，95% CI：0.24～0.55）［3］。

1.2單藥化療

二十世紀90年代治療胃癌的老藥包括：博來霉素、MMC、MTX、5-FU、VP-16、順鉑以及多柔吡星。這些藥物有效率有限，生存時間一般在6個月以內。后來較新的藥物包括：紫杉類、伊立替康和和長春瑞濱。這些藥物較老藥有效率稍高（單藥紫杉醇或多西他賽有效率在15%～24%，伊立替康單藥為14%～20%），但中位生存時間均在9個月以內。長春瑞濱因Ⅱ期研究提示有效率低，在臨床上已經不使用?？诜蜞奏ゎ悎蟮绬嗡幾罡哂行蕿?1%，但中位生存時間均不超過9個月。薈萃分析結果和Ⅲ期研究提示S-1、卡培他濱和5-FU相當［4- 5］。其中，JCOG9912研究提示單藥S-1不劣于5-FU，同時還證實了伊立替康+順鉑優于靜脈5-FU。該研究中位PFS方面提示S-1不劣于5-FU（4.2個月vs. 2.9個月），有效率方面S-1較高（28% vs. 9%）。中位生存時間分別為11.4個月和12.3個月［6］。至少在亞裔患者中，目前證據提示S-1一線化療不劣于5-FU。對順鉑和紫杉類藥物耐藥的患者也可以選擇S-1。來自韓國的Ⅱ期研究提示卡培他濱與S-1療效相當（有效率：20% vs. 29%，mTTP：4.7個月vs. 4.2個月，mOS：9.5個月vs. 8.2個月）［7］。

1.3聯合化療

雖然聯合化療的Ⅱ期研究最高有效率最高達65%，但在Ⅲ期研究并未得到如此高的有效率。聯合化療有效率高于單藥化療，但聯合化療有效率的提高在轉化為生存和疾病控制時間的延長方面有限。1.3.1卡培他濱為主方案有兩個研究對比了卡培他濱與靜脈5-FU在胃癌中的療效。其中5-FU用法為每天200mg/m2持續泵入，而卡培他濱為每天625mg/m2，連續口服。在有效率和PFS方面，ECF、EOF、ECX和EOX尚無顯著性差異［8］。將2個含有卡培他濱組的數據合并與靜脈5-FU組相比，OS差異具有統計學意義（HR：0.86，95%CI：0.80～0.99）。不良反應方面兩者相當。另一個隨機對照研究對比了順鉑聯合5-FU與順鉑聯合卡培他濱在晚期胃癌中的作用，該研究納入316例患者，結果提示XP和FP在mPFS和mOS上無差異（mPFS：5.6個月vs. 5.0個月，mOS：10.5個月vs. 9.3個月）［9］。將上述兩個研究進行薈萃分析結果提示卡培他濱聯合組有效率和生存時間優于靜脈5-FU組（ORR：OR 1.38，95%CI：1.10～1.73，降低死亡風險：HR 0.87，95%CI：0.77～0.98）［10］。

1.3.2 S-1為主的方案S-1由3個成分組成：替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀。其中作為主要抗腫瘤藥物的替加氟在東西方人群中的最大耐受劑量是不同的。其主要原因是因為CYP26A基因多態性在東西方人群中的不同。SPIRIT研究對比了SP方案與單藥S-1在亞洲人群中的作用，認為SP方案優于單藥S-1（有效率：54% vs. 31%，中位生存時間13個月vs. 11個月），但聯合方案不良反應也增加（Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞減少：40% vs. 11%，貧血26% vs. 4%，惡性11% vs. 1%，厭食30% vs. 6%）［11］。對SP方案進行的全球多中心Ⅲ期前瞻性研究（FLAGS研究）納入1 053例患者，結果未證實SP方案優于PF方案，但SP方案的安全性更好，部分原因可能是順鉑用量不同（順鉑分別為75 mg/m2與100 mg/m2）［12］。

1.3.3 5-FU聯合阿霉素方案最開始采用的5-FU聯合阿霉素方案為FAM（5-FU+多柔吡星+MMC）和FAMX（5-FU+多柔吡星+高劑量MTX）方案，亦未證實上述方案并未在隨機對照研究中證實其有效率。FAMTX方案優于ECF。ELF方案最早在>65歲患者中展開研究，其高有效率（65%）并未在其后的研究中得到證實。在ECF與FAMTX方案的隨機對照研究中納入了274例胃食管腺癌和未分化癌［13］，結果提示ECF方案優于FAMTX（有效率：45% vs. 21%，中位生存時間：8.9個月vs. 5.7個月。不良反應方面，ECF更多見脫發和惡心，而FAMTX血液學毒性和感染更多見。ECF方案需要中心靜脈置管，置管相關并發癥達到15%。在ECF與MCF的對比研究中，兩者有效率相似，中位生存時間也尚無顯著性差異，但ECF組生存質量更高［14］。CALGB 80403的早期報道中，ECF與FOLFOX方案在有效率、中位OS和PFS方面尚無明顯差異。因此，至少在歐美，ECF是一線化療的選擇之一。

1.3.4紫杉類為主的化療方案1）關于紫杉和順鉑類聯用的用法有很多探索。有效率最高的是雙周和三周紫杉醇+順鉑方案（有效率43%～49%，中位生存時間9～13個月）。紫杉醇+順鉑+5-FU方案在II期研究［15］中即使使用了預防性升白治療，嚴重中性粒細胞減少仍然達到58%，Ⅲ～Ⅳ度血小板下降達到15%，神經性病變所致衰弱為18%。單周紫杉醇+5-FU+LV方案較傳統用法在有效的同時不良反應減少［16］。其他的聯合方案還包括，紫杉醇+S-1和紫杉醇+順鉑+VP-16等。2）多西他賽。DCF方案：TAX 325對DCF方案對比PF方案進行了研究［17］，該研究納入457例患者。DCF組有效率、TTP和2年生存率均優于PF組（有效率：37% vs. 25%，mTTP：5.6個月vs. 3.7個月，2年生存率18% vs. 9%）。雖然DCF組Ⅲ～Ⅳ度腹瀉、白細胞下降均高于PF組，但其在臨床獲益方面優于PF組?；谏鲜鼋Y果FDA和EMA批準該方案用于晚期胃癌。有趣的是，有Ⅱ期研究提示多西他賽聯合5-FU有效率和生存時間與TAX325 中3藥方案相似（有效率38%，中位生存9.5個月）［18］。目前也無證據提示DCF和ECF存在差異。雖然有Ⅱ期隨機對照研究對DCF和ECF進行了對比，但檢測效能尚不足以證實DCF方案的優勢［19］。雖然DCF組有效率和中位生存時間存在優勢，但重度中性粒細胞減少和粒缺伴發熱均高于對照組。改良DCF方案在保留了有效性的同時提高了耐受性。多西他賽+卡培他濱方案也有較多研究，其中卡培他濱采用825 mg/m2連續口服或者1 000 mg/m2，口服14天停用7天。該方案有效率為39%～46%，中位生存時間為8.4個月～15.8個月，中位TTP為4.2個月～6.1個月［20-23］。尚無隨機對照研究將該組合與ECF和DCF方案進行對比。

1.3.5奧沙利鉑為主的化療方案包括REAL-2研究在內的3個隨機對照研究直接對比了奧沙利鉑和順鉑的療效［8，24-25］。結果提示奧沙利鉑不劣于順鉑。將3個研究進行薈萃分析的結果提示奧沙利鉑優于順鉑。骨髓抑制和脫發方面優于順鉑，但神經毒性和腹瀉高于順鉑［26］。

1.3.6伊立替康為主的化療方案目前研究的方案有伊立替康聯合5-FU、順鉑、多西他賽以及奧沙利鉑。法國的隨機Ⅱ期研究提示FOLFIRI方案優于5-FU/LV以及5-FU/LV+順鉑（有效率分別為40%、13%、27%；mPFS分別為6.9個月、3.2個月、4.9個月；mOS分別為11.3個月、6.8個月、9.5個月）［27］。法國的Ⅲ期隨機對照研究對比了FOLFIRI和ECX的療效［28］，雖然FOLFIRI方案在mTTP上略優于ECX（5.1個月vs. 4.2個月，但在mPFS、mOS和有效率上無差異。不過FOLFIRI方案耐受性更好。伊立替康聯合順鉑（IP）方案耐受性好，特別是采用周方案時［6，29］。JCOG9912研究提示IP方案優于靜脈5-FU方案（有效率：38% vs. 9%，mPFS：4.8個月vs. 2.9個月），但IP方案Ⅲ～Ⅳ度不良反應更常見［6］。伊立替康聯合多西他賽方案聯合順鉑雖然有效率高，但不良反應也較重（腹瀉、白細胞下降、乏力、血栓）。伊立替康聯合奧沙利鉑方案有效性高，不良反應可耐受。3藥聯合的FOLFOXIRI方案在Ⅱ期研究中有效率高達67%，mTTP和mOS分別為9.6個月和14.8個月。Ⅲ～Ⅳ度不良反應包括中性粒細胞下降（12%）和嘔吐（8%）［30］。采用伊立替康聯合奧沙利鉑和多西他賽的Ⅱ期研究提示該方案有效率為50%，mPFS和mOS分別為6.5個月和11.5個月。Ⅲ～Ⅳ度不良反應包括48%中性粒細胞下降，其中8%合并發熱，腹瀉、嘔吐和黏膜炎分別為10%、8%和5%［31］。

1.4靶向治療

1.4.1 ramucirumab該藥為針對VEGF-2的IgG型抗體。目前推薦用于治療鉑類和5-FU類耐藥患者。2014 年ASCO報道的一線胃癌治療結果為陰性。

1.4.2 HER-2大概7%～22%的胃癌或者EGJ腺癌存在HER-2過表達。該比例同乳腺癌相似。HER-2過表達更見于腸型而不是彌漫型（32% vs. 6%）。HER-2是否為胃癌的預后因子尚不明確，這一點同乳腺癌有區別。ToGA研究評估了曲珠單抗治療HER-2陽性胃癌（定義為IHC 3+或者ICH 2+/FISH+）的療效［32］。該研究對比了PF或者XP聯合曲妥珠單抗與單純化療在胃癌一線治療中的療效。該研究納入了594例IHC陽性或者FISH陽性的胃腺癌。其中IHC 47% 3+，30% 2+，22% 0 or 1+）。結果提示有效率方面聯合曲妥珠單抗組更高（47% vs. 35%），mOS分別為13.8個月和11.1個月。不良反應方面，曲妥珠單抗組在腹瀉和左心室射血分數下降上高于對照組（9% vs. 4%以及5% vs. 1%）。探索性研究提示對IHC 3+患者療效更佳（死亡風險下降：HR：0.66，95% CI：0.50～0.87）。對IHC 2+者療效較差（HR 0.78，95%CI：0.55～1.10）。對IHC為0或者1+者無效。需要注意的是目前證據僅僅提示曲妥珠單抗聯合順鉑+氟尿嘧啶/卡培他濱有效，未能確定曲妥珠單抗聯合FOLFOX或者CapOX方案是否有效。拉帕替尼是同時抑制EGFR和HER-2的小分子靶向藥物。2013 年ASCO報道的TRIO-013/LOGiC研究在主要終點OS上未證實拉帕替尼優勢。亞組分析提示似乎亞裔和60歲以下患者有可能從拉帕替尼中獲益。但值得一提的是拉帕替尼療效與HER-2表達陽性程度上無相關性。

2　二線治療

2.1細胞毒性藥物化療

相比一線化療而言，二線細胞毒性藥物有效率低，而且似乎不良反應有所增加。至少有3個研究證實了二線化療的有效性：1）韓國進行研究納入202例胃癌患者采用多西他賽（每3周）或者伊立替康（每2周），化療組中位生存時間明顯延長（5.3個月vs. 3.8個月）［33］；2）40例患者隨機接受伊立替康或者BSC結果與上一研究類似（mOS 4個月vs. 2.4個月）［34］；3）Ⅲ期COUGAR-02研究納入168例患者，患者隨機接受多西他賽或積極對癥治療，結果提示有效率7%，46%患者疾病穩定，mOS分別為5.2個月和3.6個月，多西他賽組雖然毒性增加，但生活質量評分未見下降，且疼痛好轉評分高于對照組。在日本進行的Ⅱ期研究提示每周紫杉醇（80 mg/m2，d1，d8，d15，q4w）和每月伊立替康單藥（150 mg/m2，d1，d15，q4w）在有效性和耐受性上無顯著性差異［35］。因此，二線化療的情況需要結合一線化療所使用的藥物結合目前證據加以選擇。

2.2靶向治療

腺癌中的抗VEGF治療。血清VEGF升高與胃癌患者預后差相關。動物研究提示抗VEGF-2可延緩動物腫瘤模型中的腫瘤自身和血管的生長。Ⅲ期REGARD研究證實了ramucirumab的有效性［36］。該研究納入355例一線治療進展的胃癌或者胃食管結合部癌，隨機分入BSC組和ramucirumab組（8 mg/kg，Q2w）。結果提示mPFS為2.1個月vs. 1.3個月，降低死亡風險22%（HR：0.78，95%CI：0.60～0.998，mOS：5.2個月vs. 3.8個月）。雖然有效率分別為8%和3%，但疾病控制率分別為49%與23%。安全性方面ramu?cirumab并不增加靜脈血栓、穿孔、出血和蛋白尿風險，但治療組出現3例動脈血栓，對照組無一例發生。而RAINBOW研究則是對比了紫杉醇聯合ramu?cirumab或者紫杉醇聯合安慰劑的療效［37］。該研究納入665例一線化療4個月內進展的晚期胃癌或胃食管結合部癌。mOS和mPFS均提示ramucirumab組為優（mOS：9.6個月vs. 7.4個月，HR 0.807，95%CI：0.678～0.962，mPFS：4.4個月vs. 2.9個月）。兩組有效率分別為28%和16%。安全性方面：Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞下降ramucirumab組更常見（41% vs. 19%），但粒缺伴發熱兩組無差異。Ⅲ～Ⅳ度高血壓兩組分別為14%和2%。但上訴研究并未回答紫杉醇+ramucirum?ab是否優于單藥ramucirumab的問題。其他抗血管生成藥物包括貝伐單抗、蘇尼替尼、索拉菲尼和阿帕替尼。其中Ⅱ期研究提示索拉菲尼聯合多西他賽有一定的有效率［38］。

3　結論

總之，盡管有了很多的臨床研究，對于進展期胃癌的初始最佳化療方案并未達成一致?？傮w而言，聯合化療方案的有效率較單藥化療高，但在疾病控制方面延長有限，生存時間也只延長了數周到數月。雖然ECF和DCF方案可以考慮作為一線化療的選擇，但需要中心靜脈給藥和靜脈泵入的輸注方式影響了方案的廣泛應用。DCF因較高的粒缺伴發熱發生率而飽受詬病，但對劑量修改后的改良DCF方案卻有較好的安全性?；赗EAL研究結果，EOX方案是能接受聯合化療的患者的可選方案之一。有一些研究采用FOLFOX方案作為一線選擇［15］。對于體力狀況較差的患者推薦可采用CF/5-FU方案、單藥卡培他濱或單藥S-1。有時單藥伊立替康和低劑量單周紫杉醇方案也是這部分患者的可選方案。有可能采用曲妥珠單抗治療的患者應在確定HER-2陽性后在細胞毒化療基礎上加用曲妥珠單抗。推薦只要無使用曲妥珠單抗的反指征，就應該采用化療+曲妥珠治療。體力狀態允許的患者，在一線化療進展后，可考慮二線治療。二線治療主要需要考慮生存質量和不良反應。雖然推薦ramucirumab用于鉑類或氟尿嘧啶耐藥患者，但目前國內未上市，建議二線可結合目前證據挑選一線化療未使用的藥物進行治療。國內阿帕替尼研究為三線研究結果，在二線進展的情況下，可以考慮。

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（2015-10-22收稿）

（2015-11-26修回）

（編輯：楊紅欣）

周禮鯤專業方向為消化道腫瘤的治療研究。E-mail：dryiba@gmail.com

·讀者·作者·編者·

作者簡介

通信作者：巴一bayi@tjmuch.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.01.169

作者單位：天津醫科大腫瘤醫院消化腫瘤內科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）