進展期食管胃結合部癌多學科協作診療1例

賈子豫　符濤　步召德　張小田　李永恒　唐磊　李忠武　季加孚

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進展期食管胃結合部癌多學科協作診療1例

賈子豫符濤步召德張小田李永恒唐磊李忠武季加孚

摘要食管胃結合部（esophageal gastric junction，EGJ）癌的生物學特性不同于胃癌和食管癌，其初始治療的選擇尤為重要。本文介紹了1例進展期食管胃結合部癌病例，試圖通過多學科協作的方式指導治療，對放化療的治療模式進行總結，以期給患者帶來更好的預后，并對胃上部癌治療模式提出新的策略，以助于制定規范的臨床路徑及治療指南。

關鍵詞食管胃結合部癌術前放化療多學科協作

Multidisciplinary treatment for a patient with locally advanced esophagogastric junction cancer

Ziyu JIA, Tao FU, Zhaode BU, Xiaotian ZHANG, Yongheng LI, Lei TANG, Zhongwu LI, Jiafu JI
Correspondence to: Jiafu JI; E-mail: jiafuji@hotmail.com
Department of Gastrointestinal Surgery, Beijing Cancer Hospital & Institute, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Peking University School of Oncology, Beijing 100142, China

Abstract Since the biological characteristics of esophageal gastric junction (EGJ) cancer are different from those of gastric cancer and esophageal cancer, the choice of initial treatment is particularly important. This article introduces a case of locally advanced EGJ cancer with single metastasis factor treated with preoperative radiochemotherapy in the Beijing Cancer Hospital. Through the multidisciplinary team, we aim to achieve a better prognosis for this patient and propose new treatment practices for EGJ cancer.

Keywords:EGJ cancer, preoperative radiochemotherapy, multidisciplinary team

1　病歷摘要

患者女，76歲，主因“進食哽噎感1月余”于2015 年3月就診于外院，胃鏡提示：賁門小彎側巨大潰瘍，活檢病理提示為低分化腺癌。后轉診至本院門診，予以術前分期檢查。腹部增強CT提示食管胃結合部胃壁增厚，較厚處14 mm，增強掃描強化明顯，病變向上累及腹段食管，向下侵犯達近端胃體，與正常胃壁分界不清，漿膜面模糊。病變后方與胰腺脂肪間隙清晰。No.3、7、8、16組多發腫大淋巴結，較大約32 mm×16 mm。網膜及腹膜未見增厚，未見腹水。胃鏡提示食管下端距門齒39～43 cm（齒狀線距門齒約41 cm），可見潰瘍性病變，累及環周，賁門口明顯縮窄，延伸累及胃底、近端胃體，活檢質硬。上消化道造影（圖1）提示食管胃交界區黏膜破壞，以賁門口為中心可見不規則充盈缺損，黏膜破壞中斷，環堤局部破壞，范圍約4 cm，累及下段食管長度約2.0 cm?；顧z病理回報：食管胃結合部中低分化腺癌，Lauren腸型，HP（-）?？紤]“食管胃結合部癌”診斷明確，臨床分期cT4aN3bM1，于2015年3月27日，收入本院。

圖1　上消化道造影：侵犯食道22 mmFigure 1 Upper gastrointestinal radiography: invasion of 22 mm to the esophagus

患者入院后于2015年4月7日開始行同步放化療，方案為：GTV 50Gy/CTV 45Gy/25f/35d，同步奧沙利鉑ivgtt 40 mg/m2/d1，8，15，22，29，口服S-1 40 mg bid d1～5/W，過程順利。放療過程中患者出現進食哽噎加重、進食困難、白細胞及血小板下降（Ⅱ度），予靜脈營養支持、脫水、升白細胞及血小板治療后，癥狀緩解，并于2015年5月12日結束放化療。腹部增強CT評效（圖2，3，4）提示：食管胃連接區胃壁增厚，較前減輕，原厚14 mm，現約10 mm，強化略減低，No.3、7、16組多發腫大淋巴結，較前縮小、減少，由32 mm×16 mm減至9 mm×6 mm，影像評效PR。

圖2　放化療前后腹部增強CT示原發灶Figure 2 Abdominal enhancement CT before and after radiochemotherapy: primary lesion

圖3　放化療前后腹部增強CT示淋巴結Figure 3 Abdominal enhancement CT before and after radiochemotherapy: lymph nodes

圖4　放化療前后腹部增強CT示淋巴結Figure 4 Abdominal enhancement CT before and after radiochemotherapy: lymph nodes

于2015年7月21日全麻下行腹腔鏡探查，腹盆腔未見種植轉移，腹腔游離細胞學檢查可疑陽性。予行開腹全胃切除+D2淋巴結清掃+食管空腸Rouxen-Y吻合術（圖4）。手術過程順利，術后予抗炎、補液、營養支持等治療，恢復順利。術后病理結果回報：瘤床廣泛取材，黏膜下層可見少量變性腺癌組織，伴大量淋巴細胞、漿細胞浸潤伴纖維組織增生，符合治療后改變，NCCN TRG分級：1級；未見脈管癌栓；淋巴結可見癌轉移7/23（第1組0/1、第2組1/2、第3組2/4、第4sa組0/0、第4sb組0/0、第4d組0/0、第5組 0/0、第6組0/8、第7組2/2、第8a組0/3、第9組2/2、第10組0/0、第11d組0/0、第11p組0/0、第12a組0/1）；食管斷端及十二指腸斷端未見癌。腫瘤病理分期：ypT1bN3aM1（FCC+）。于2015年8月19日出院，術后予SOX方案化療6個周期。

圖5　手術切除標本Figure 5 Specimens of surgical resection

2　討論要點

1）食管胃連接處癌影像學臨床評效特點；2）食管胃連接處癌術前轉化治療的選擇；3）食管胃連接處癌放化療相關不良反應；4）食管胃連接處癌病理緩解與生存獲益之間的關系；5）腹腔鏡探查的優勢；6）術前放化療對手術安全性的影響；7）單純晚期因素的進展期EGJ手術策略。

3　臨床討論

唐磊主任醫師（醫學影像科）：本病例患者CT圖像顯示食管胃交界區Borrmann 3型胃癌，漿膜側明顯外侵；胃淋巴引流路徑多枚>1 cm且明顯強化淋巴結，數目超過15枚；胸腹盆各臟器及腹膜未見轉移征象。療前CT分期為cT4aN3bM1（No.16組淋巴結轉移）。

胃癌療前影像學分期的主要手段是增強CT和超聲內鏡，目前尚無權威發布的征象標準，整體準確率不高。T分期準確率報道為70%～80%。本例患者漿膜側外侵征象明顯，T分期不難，但需注意漿膜外炎性索條或腫瘤位于胃裸區時導致的假陽性，聯合“亮線征”等細微征象可輔助提高診斷特異性。受空間和軟組織分辨率的雙重限制，目前各影像學手段均難以判斷轉移小淋巴結，影像學N分期準確率僅50%～70%。臨床評價時可參考淋巴結數目、長短徑比等輔助指標。

腹膜轉移是影像學評估的另一個重點和難點，根據典型征象（網膜餅、腹膜明顯增厚伴大量腹水）診斷的敏感性僅為50%左右。本例患者腹腔脂肪間隙清晰，腹膜網膜未見增厚及索條、結節，未見腹水，據此評估為腹膜轉移陰性；但考慮到腫瘤負荷較重，已有較明顯的漿膜侵出和較廣泛的淋巴結轉移，建議腹腔鏡探查進一步確診。文獻建議腹腔鏡探查的影像學高危征象包括Borrmann 3或4型胃癌、侵出漿膜、腫瘤范圍>4cm等，本病例完全符合。

張小田主任醫師（消化腫瘤內科）：本例患者符合進展期食管胃結合部癌診斷，潰瘍面積較大，存在明顯胃周及腹腔淋巴結轉移，單純手術效果較差，復發率較高。采用術前轉化治療能夠使腫瘤實現臨床降期，進而提高R0切除率、局部控制率，降低復發風險使患者生存獲益，因此采用術前治療較為合理，目前討論的重點在于采用術前放化療相較于單純手術或術前化療的安全性及有效性對比。

對于進展期EGJ癌目前采用以手術為主的綜合治療。隨著MAGIC［1］、FFCD9703［2］、EORTC［3］等臨床試驗結果的發布，新輔助化療已經成為進展期胃癌的推薦方案，并已寫入治療指南。放療在術前治療方面有其一定的積極作用，并在臨床研究中取得了一定的進展。

早在1970年起就有了關于胃癌術前放療的報道，俄羅斯的隨機研究共152例患者，5年總生存率（overall survival，OS）術前放療組（20Gy/5f）和單純手術組分別是39%與30%，提示術前放療能降低局部復發。在術前放化療方面，美國MD.Anderson腫瘤中心術前CRT的Ⅱ期研究中，誘導化療后再行CRT，pCR 率30%，中位隨訪34個月，放療有效者的中位生存期明顯優于無效者（64個月vs. 13個月，P=0.037）。類似的結果也出現RTOG 9904的報道中［4］，49例腹腔鏡探查陰性的局部進展期胃癌，先誘導化療后開始同步放化療及手術，D2切除率50%，R0切除率77%，pCR率26%，pCR者中位生存優于非pCR者（64個月vs. 30個月），1年OS pCR組82%，非pCR組69%，該研究表明行新輔助CRT后pCR者預后更好。目前，有關食管胃結合部癌術前放化療最為重要的研究為荷蘭的CROSS研究［5］，該隨機對照臨床研究納入了超過300例患者，并進行了長期隨訪，對治療后的復發模式進行了深入探討，結果顯示：術前放化療組在RO切除率、淋巴結陰性率及病理緩解率方面均有優勢，而圍術期并發癥率及死亡率兩組基本相當。該研究表明，相較于單純手術，術前放化療能夠在一定程度上提高局部控制率，進而改善生存預后，然而，值得注意的是CROSS研究［5］中食管胃結合部腺癌所占的比例偏低，研究中混雜了84例鱗癌患者，因此需要更精確的循證醫學證據。另外放療聯合化療后的單獨效應，目前尚無法完全確定，2009年德國學者發表的POET研究［6］首次集中關注了胃上部腺癌患者接受術前放化療的療效，遺憾是在生存分析中雖然有獲益趨勢，但是未達到統計學差異，其死亡風險比為0.67 （95% CI：0.41～1.09）。由此，相比單純手術，術前放化療及術前化療均有顯著優勢，但是化療聯合放療是否能提高治療效果及改善生存，仍需要更多的研究結果證實。

李永恒副主任醫師（放療科）：本例患者采用了術前同步放化療，放療方式為調強三維適形放療，有效降低了治療風險及不良反應。

術前放化療應用于胃癌的綜合治療已經有10余年歷史，在提高局部控制率和延長患者生存時間方面顯示出了重要作用。多項國內外研究均已證實，術前放化療具有較好的耐受性，對腫瘤分期相同的患者而言其療效與術前新輔助化療相仿；其不良反應在可接受范圍內。結合RTOG急、慢性放射反應評價標準［4］及CTC常用藥物不良反應標準，發現術前放化療最常見的不良反應為骨髓抑制、放射性肺炎、食管炎及消化道反應。

對比于CROSS研究［5］、CALGB 9781研究［7］、Walsh等［8］及Burmeister等［9］學者的研究結果示，雖然術前放化療存在一定的骨髓抑制風險，但是3～4級嚴重骨髓抑制的比例并無顯著增加，同時因嚴重骨髓抑制導致感染風險、出血風險及術前治療中斷的比例并無明顯上升。

在TROG研究［9］中放射性食管炎發生的比率為64%，而3～4級嚴重食管炎比例為16%，考慮可能與腫瘤位置有關，該研究中近1/4的患者為中高位食管癌，放射野中食管區域所受到的照射面積及強度較大，而在食管胃結合部癌及胃上部癌中，腫瘤部位基本不超過齒狀線上2 cm，因此食管區域受到的照射損傷相對較小，由此導致放射性食管炎及放射性肺發生概率較低。盡管如此，在制定三維適形調強放療計劃及勾畫靶區時仍應當盡可能審慎地檢驗照射范圍及強度，減少不必要的放射線副損傷。

李忠武副主任醫師（病理科）：在本例中新輔助治療后的手術病理報告采用了常用的NCCN標準，這里對此點及病理評估中的重要內容展開討論。在食管胃結合部癌放化療后手術病理的分析中，一般著重關注于病理緩解情況、手術切緣、淋巴結陰性率、脈管癌栓等。目前臨床上使用的術后病理學評效標準較多，尚無法達到完全統一，使用較為廣泛的三種病理學評效標準為日本標準、Becker標準、NCCN標準等。通過統計學檢驗，發現三種病理學評效結果無明顯差異。且不同于NCCN標準及Beck標準，日本標準中退變范圍界定較為寬泛，大于2/3的組織學改變即可劃為2級，雖尚無明確證據表明會影響評效結果，但是為了更為嚴謹及準確，在評價病理學緩解情況時仍應當根據3種評效標準予以綜合考量。

就手術切緣而言，R0切除率是衡量預后的重要指腫標，有文獻報道術前放化療能夠使組織纖維化，縮小瘤體積，具有提高手術切除率的可能，通過對POET研究［10］的回顧發現，兩組間比較并未發現統計學差異，提示相較于術前化療，術前放化療并未降低腫瘤完整切除的可能，未增加由于手術切緣陽性導致的復發與進展風險。

CROSS研究［5］、CALGB 9781研究［7］、TROG研究［9］等均提示脈管癌栓、神經侵犯是預后不良因素。有文獻報道術前放化療可閉塞脈管，從而降低由血或淋巴播散轉移的幾率，因此，術前放化療的生存獲益與此密切相關。

步召德主任醫師（胃腸腫瘤外科）：本例患者采用術前放化療治療后全胃切除手術，手術過程順利，腫瘤切除完整，未出現術中及術后并發癥，基本達到了預期治療效果。

常規的術前影像學檢查難以發現的遠處轉移主要為腹膜播散和惡性腹水，而腹腔鏡探查對于此類隱匿的遠處轉移有著得天獨厚的優勢，且較開腹探查創傷小、術后恢復快。目前腹腔鏡探查作為遠處轉移輔助檢查手段受到各國際指南不同程度的推薦，根據既往文獻報道，腹腔鏡下約23.2%的病例可檢出之前未發現的轉移病灶，細胞學陽性的比例約為22.6%。但目前指南對進展期胃癌腹腔鏡探查的作用和適應證選擇尚存在爭議。通過分析前期本中心開展臨床研究的數據，臨床診斷為局部進展期的患者，經腹腔鏡探查后可發現約20%的患者合并有腹腔轉移，與國際上相關文獻報道類似，即1/5左右的患者可通過術前腹腔鏡探查避免不必要的開腹探查。

本例患者腹腔鏡探查未見明確腹腔種植轉移，但腹腔灌洗液細胞學檢查可疑陽性（CY1）。日本Kodera等研究［10］，針對腹腔灌洗液細胞學陽性（CY1）的病例采取胃癌D2淋巴結清掃手術并給予術后化療后，2、5年OS分別為46%、26%，5年DFS為21%，提示此部分患者可在手術中獲益。結合本病例患者，在術前放化療后臨床評效PR，考慮存在根治可能，因此予行根治性全胃切除+D2淋巴結清掃+食管空腸Roux-en-Y吻合術。對于16組淋巴結轉移，日本的Yonemura的隨機研究［11］對比D2和D4手術，5年OS分別為52.6%、55.0%，D4手術并沒有帶來顯著的生存獲益（χ2=0.064，P=0.801），因此對于潛在可治愈的病例，并不推薦D4手術。

隨著術前新輔助治療的廣泛開展及臨床研究的深入，就手術安全性而言，目前并無直接證據表明術前放化療會增加手術時間、術中出血、住院時間及圍術期并發癥率，相較于術前化療，術前放化療術后并發癥風險及圍手術期死亡未呈現出增加的態勢。

參考現有大型隨機照臨床研究，在CROSS研究［5］中，術前放化療組患者吻合口瘺及呼吸道感染概率較高，考慮可能與該研究中食道癌患者比例較高，手術吻合重建難度大及手術麻醉插管時間較長有一定關系，而其他幾項，無論是POET研究［6］、Walsh等［8］、Ronellenfitsch等［12］學者的研究還是其他薈萃分析［13］，均提示術前放化療后手安全性并不劣于直接手術，因此可以認為術前放化療后的手術安全性相對較高。

4　小結

該患者為局部進展期食管胃結合部癌，具有遠處轉移可能。初始治療的選擇尤為重要。就目前而言，該患者采用了術前同步放化療的治療方式，在2015年第3版NCCN指南中進展期胃癌術前同步放化療證據級別為2B級，因此該治療方式尚存在一定的爭議，本文以多學科討論的模式來對食管胃結合部癌術前放化療進行分析，以期得到更多同道的關注，推動多學科合作、臨床研究的進一步發展，得到級別更高的循證醫學證據。

單中心的結果顯示出術前放化療的效果及腹腔鏡探查的必要性，尚需更高等級的證據進一步論證。為分析腹腔鏡探查在國內胃癌患者診斷分期中的作用，本中心發起了腹腔鏡探查及術前放化療的多中心Ⅲ期臨床試驗，力求探索及證實進展期EGJ癌術前同步放化療的安全性及有效性，對胃上部癌治療模式提出新的策略，并制定出相關的臨床路徑及治療指南。

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（2015-12-22收稿）

（2016-01-11修回）

（編輯：鄭莉）

賈子豫專業方向為胃腸腫瘤的綜合治療。E-mail：ziyukk@wo.cn

·讀者·作者·編者·

作者簡介

通信作者：季加孚jiafuj@hotmail.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.01.456

作者單位：北京大學臨床腫瘤學院，北京市腫瘤防治研究所，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗窒，北京腫瘤醫院胃腸腫瘤中心（北京市100142）