硼酸化合物在藥物發現方面的研究進展

王　凱，吳忠玉，姚慶強*，孫敬勇

( 1．山東省醫學科學院藥物研究所，山東濟南250062; 2．濟南大學-山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，山東濟南250062; 3．山東省罕少見病重點實驗室，山東濟南250062)

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硼酸化合物在藥物發現方面的研究進展

王凱1，2，3，吳忠玉1，2，3，姚慶強1，2，3*，孫敬勇1，2，3

( 1．山東省醫學科學院藥物研究所，山東濟南250062; 2．濟南大學-山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，山東濟南250062; 3．山東省罕少見病重點實驗室，山東濟南250062)

摘要:硼酸化合物廣泛應用于有機合成、熒光探針以及藥物發現等方面．尤其是隨著硼替佐米被美國FDA批準上市，硼酸類化合物在藥物發現方面的前景引起了科學家的極大興趣．本文綜述了硼酸化合物在藥物發現方面，尤其是作為酶抑制劑和特異性配體等方向的最新研究進展．

關鍵詞:硼酸化合物;硼替佐米;酶抑制劑;藥物發現

目前，硼酸化合物被廣泛應用于有機合成、碳水化合物的識別以及藥物發現．在有機化學領域，硼酸化合物廣泛應用于二元醇保護、氨基酸不對稱合成、Diels-Alder反應、Suzuki偶聯反應等方面．在藥物發現方面，硼酸化合物可作為酶抑制劑或特異性配體，用于腫瘤和微生物感染等疾病的治療［1－3］．另外，其還可作為用于識別過氧化氫、糖類、銅離子、氟離子和兒茶酚胺類等物質的熒光探針［4］．

20世紀70年代科學家第一次開發硼酸，得到了β-內酰胺酶和胰凝乳蛋白酶的酶抑制劑［5－6］．經過科學家潛心研究，許多具有強效親和力的硼酸類抑制劑被相繼合成并報道［7－9］．尤其是2003年，硼酸類蛋白酶體抑制劑硼替佐米的成功上市［10］，極大地提高了科學家在硼酸類藥物研發領域的興趣和信心．本文作者將對硼酸類的蛋白酶體抑制劑、絲氨酸蛋白酶體抑制劑、組蛋白去乙?；敢种苿?、RNA聚合酶抑制劑、CXCR1和CXCR2的非競爭性硼酸抑制劑等在近十年的研究進行總結和討論．

1　有機硼酸類酶抑制劑主要作用機制

硼原子的價電子結構是2s22p1，原子結構中擁有一個空軌道．硼原子以sp2雜化形成共價分子，余下的一個空軌道可以作為路易斯酸，接受外來的孤對電子，形成sp3雜化的四面體構型的配合物．在水溶液里，H2O分子中氧原子的孤對電子進入硼原子的空軌道，釋放一個質子產生sp3雜化的硼(正四面體型，圖1)．由于硼酸化合物pKa較低，在生理pH條件下，硼原子以sp3雜化形式存在．這種四面體分子構型模擬了酶催化狀態下四面體的過渡狀態，從而競爭性地抑制了酶的活性［11－13］．

圖1　sp2到sp3雜化類型的轉化Fig．1 Transformation of sp2to sp3hybridized forms

2　蛋白酶體抑制劑

蛋白酶體是一種巨型蛋白質復合物，廣泛存在于真核生物、古菌以及一些原核生物中．在真核生物中，蛋白酶體位于細胞核和細胞質中，主要作用是降解細胞非必需的或受到損傷的蛋白質．作為一個多重催化性的蘇氨酸蛋白酶，蛋白體酶在泛激素依賴型細胞質降解中起著重要的作用［14－16］．蛋白酶體抑制劑通過抑制蛋白酶體的活性，從而影響細胞生長所需蛋白、細胞因子和信號分子的傳導，干擾了細胞正常的增殖、分化和凋亡過程，對腫瘤細胞的抑制更為明顯．

近年來，蛋白酶體抑制劑在臨床抗癌方面效果顯著．2003年，硼替佐米( 1，PS-341，萬珂)成為第一個被FDA批準上市的蛋白酶體抑制劑，主要用于治療多發性骨髓瘤( MM)．同時也用于治療巨球蛋白血癥的巨球蛋白血( WM)以及非霍奇金淋巴瘤( NHL)［17］．

圖2　化合物1，2，3的分子結構Fig．2 Molecular structure of compound 1，2 and 3

科學家正在尋找第二代蛋白酶體抑制劑，以減輕外周神經病變的副作用，提高對多發性骨髓瘤病人的療效［18－19］．目前，兩種硼酸類蛋白酶體抑制劑正在進行臨床試驗．Ixazomib( 2，MLN9708)是用于治療MM的口服型蛋白酶抑制劑，成為第一個進入Ⅱ期臨床試驗的藥物．化合物3( CEP-118770)在抑制MM的小鼠異種移植模型中表現出良好的抗腫瘤活性，目前已經進入Ⅰ期臨床試驗．

圖3　化合物4的分子結構和IC50值Fig．3 Molecular structure and IC50value of compound 4

WATANABLE等［20］使用化合物4 ( TP-110，圖3 )作為先導化合物合成了一系列Tyropeptin硼酸類化合物．構效關系( SAR)研究表明，通過使用硼酸基團代替醛基，表現出更強的糜蛋白酶體抑制活性．在N端去掉?；蠡钚越档?，說明?；潜３值鞍酌阁w抑制性的必要官能團．進一步SAR試驗，采用不同的取代基替換位于N端的R基，其中引入1-萘基乙酰( 5a和5b)和3-苯氧基苯乙酰( 5c)具有較高的蛋白酶體抑制活性．另外，在R1位引入異丙基的活性明顯高于引入甲氧基苯基所得的衍生物．

圖4　化合物5a，5b和5c的分子結構和IC50值Fig．4 Molecular structure and IC50value of compound 5a，5b and 5c

CUI和LI等［21］根據3D-QSAR研究了三肽衍生物，獲得了一系列三肽硼酸類蛋白酶體抑制劑．雖然這些新型化合物的生物學結果與3D-QSAR模型的預測值并不一致，但發現了一系列結構新穎的抑制劑．特別是化合物6的活性比硼替佐米高20%．之后，ZHU等［21］報道了72個二肽硼酸類蛋白酶體抑制劑，并對構效關系進行了研究．研究表明化合物7在蛋白酶體抑制方面和血液腫瘤細胞株細胞毒性(分別為IC50小于2 nmol/L和IC50小于1 μmol/ L)方面擁有很強的活性．藥代動力學曲線證明化合物7比硼替佐米擁有更長的半衰期和更高的血漿濃度．

圖5　化合物6和7的分子結構Fig．5 Molecular structure of compound 6 and 7

3　絲氨酸蛋白酶抑制劑

絲氨酸蛋白酶是一種廣泛存在于真核生物和原核生物中的蛋白水解酶．根據絲氨酸蛋白酶的結構不同可以分成兩類:枯草桿菌蛋白酶類和胰凝乳蛋白酶類［22］．它們負責協調不同的生理功能，包括凝血、消化、復制和免疫反應功能．抑制絲氨酸蛋白酶可以影響一系列重要的生理過程，包括血液凝結、免疫反應、炎癥和腫瘤等．硼酸化合物通過模擬縮氨酸水解過程的四面體過渡狀態，競爭性地抑制絲氨酸蛋白酶(圖6)．下面分別介紹凝血酶抑制劑、β-內酰胺酶抑制劑、中絲氨酸蛋白酶抑制劑、DPP-IV抑制劑等硼酸類絲氨酸蛋白酶抑制劑的研究進展．

3．1凝血酶抑制劑

血栓栓塞類疾病是致死和致殘的主要因素．凝血因子Ⅻa和凝血酶可以激活凝血因子Ⅺ，凝血因子Ⅺ激活凝血因子Ⅺa．凝血因子Ⅺa可以促進血液凝固，從而增加了靜脈血栓的風險．目前，科學家在臨床研究中發現了包括候選化合物在內的凝血酶和凝血因子Ⅺa抑制劑［15－16，23］．2006年，LAZAROVA等［24］合成了一系列苯基硼酸類化合物，特別是硼酸酯8擁有良好的凝血酶抑制性．該化合物在微摩爾濃度下可有效抑制凝血因子Ⅺa，但是在針對胰蛋白酶( IC50＞200 μmol/L)、凝血酶( IC50=12．3 μmol/L)和Ⅹa因素( IC50=43．6 μmol/L)時抑制活性較弱．

圖7　化合物8的分子結構Fig．7 Molecular structure of compound 8

3．2 β-內酰胺酶抑制劑

3．2．1烷基硼酸

β-內酰胺酶催化抗生素β-內酰胺鍵的水解，使β-內酰胺環裂解，從而使β-內酰胺類抗生素失效，比如青霉素和頭孢菌素．β-內酰胺酶被分成許多不同的種類，其中A類β-內酰胺酶(比如基于質粒的TEM青霉素酶)以及C類β-內酰胺酶(比如AmpC-β-內酰胺酶)的研究具有重要的臨床意義［25－26］．硼酸化合物在生理狀態下，其四面體構型模擬了β-內酰胺酶水解過程的過渡態結構(圖8)［27］．

通過增加硼酸化合物與β-內酰胺頭孢菌素的相似度，將會顯著增強對β-內酰胺酶的抑制性．PRATI等［28］利用化合物9作為先導物，通過結構優化獲得了一系列高效的硼酸類β-內酰胺酶抑制劑．其中，含有雙鍵的衍生物10針對AmpC-β-內酰胺酶時抑制活性較強( Ki= l nmol/L)．另外，利用生物電子等排體原理，用四氮唑代替羧基得到了具有微弱抑制性的化合物11．同時，內酰胺酶和化合物10的晶體結構證實硼酸化合物為四面體的幾何構型，其中關鍵的結構類似于在β-內酰胺結構觀察到的過渡態類似物．

2013年BONOMO等［29］針對含巰基的β-內酰胺酶，合成了一系列硼酸類酶抑制劑．氨芐青霉素的手性類似物12針對SHVK234R的Ki值為2．4 nmol/L，為目前本類化合物中活性最佳的抑制劑．結構中使用較多的SHVK234R而非SHV1構建了復雜的氫鍵結構，所以進一步對氫鍵結構的研究將有助于發現新的β-內酰胺酶抑制劑．

圖8　硼酸的抑制機理和針對β-內酰胺酶的頭孢菌素機理Fig．8 Inhibition mechanisms of boronic acid and cephalothin against β-lactamase

圖9　化合物9，10，11和12的分子結構Fig．9 Molecular structure of compound 9，10，11 and 12

3．2．2芳香類硼酸

許多簡單的芳香類硼酸表現出高效的AmpC-β-內酰胺酶抑制性( Ki值保持在微摩爾范圍內)，比如間硝基苯硼酸和對羧基苯硼酸．科學家設計合成了一系列3-氨基苯硼酸類衍生物，特別是噻吩磺胺類硼酸衍生物13擁有良好的β-內酰胺酶抑制活性( Ki=83 nmol/L)［30］．TONDI等［31］根據AmpC-13的共晶結構，在苯硼酸的對位引入羧基發現了具有更高活性的AmpC-β-內酰胺酶抑制劑14和15．這兩個化合物( Ki＜30 nmol/L)的AmpC-β-內酰胺酶抑制性比化合物13多3～4倍．研究表明化合物15對位的羧基有利于與Gln120發生反應，從而產生高效抑制活性．

圖10　化合物13，14和15的分子結構Fig．10 Molecular structure of compound 13，14 and 15

TONDI等［32］報道了一類廣譜的硼酸類抑制劑，對A類和C類絲氨酸類β-內酰胺酶具有良好的抑制性．硼酸過渡狀態的類似物能夠逆轉由A類和C類β-內酰胺酶產生的抑制性．苯并( b)噻吩-2-硼酸( BZB TH2B，16)為一個高效的非β-內酰胺酶的AmpC抑制劑，可以顯著增強第三代頭孢菌素針對中高度耐藥細菌的耐藥性．利用CTX-M-9，TEM-1，AmpC-β-內酰胺酶對硼酸化合物16，17，18進行效價試驗，在抑制β-內酰胺酶的細菌耐藥性實驗中，化合物17為該類最佳的酶抑制劑(表1)．

3．3中絲氨酸蛋白酶抑制劑

丙型肝炎病毒( HCV)的感染導致慢性肝疾病，比如肝硬化、肝衰竭和肝癌．作為一個臨床驗證的靶標，丙肝病毒NS3/4A絲氨酸蛋白酶在丙肝病毒復制中扮演重要的角色．近年來的臨床研究中，科學家相繼合成了一系列丙肝病毒的蛋白酶抑制劑［33－34］．特拉匹韋( VX-950，Incivek和Incivo)和博賽潑維( SCH-503034，波普瑞韋)于2011年在美國批準上市．

表1　絲氨酸β-內酰胺酶BZB2THB衍生物的Ki值Table 1 The Kivalue of Serine beta lactamase BZB2THB derivatives

圖11　化合物19和20的分子結構Fig．11 Molecular structure of compound 19 and 20

在2010年，納科制藥公司報道了一系列α-氨基環狀硼酸衍生物，比如丙肝病毒的絲氨酸蛋白酶抑制劑．在VX-950和SCH-503034的結構上引入了不同結構的環形硼酸鹽基團，得到了以五元硼酸鹽19和20為代表的化合物( IC50均為0．12 μmol/L)［35］．通過X射線的晶體結構研究發現，化合物20結構中絲氨酸蛋白酶的結構與先導結構SCH-503034類似，催化劑Ser-139在抑制氧硼戊環開環過程中起到至關重要的作用．

3．4 DDP-IV抑制劑

DDP -IV( OPP-IV; E．C．3．4．14．5)是一種廣泛分布于哺乳動物細胞和組織中的絲氨酸蛋白酶．由于DDP-IV在腸促胰島素GLP-1和GIP中的降解作用，使其成為一類治療Ⅱ型糖尿病的新靶點［36－37］．目前，4個DPP-IV抑制劑(西他列汀、沙格列汀、維達列汀、利拉利汀)已用于Ⅱ型糖尿病的治療．

圖12　化合物21和22的分子結構Fig．12 Molecular structure of compound 21 and 22

1990年，首先報道了DPP-IV抑制劑二肽類硼酸化合物21 ( Val-boroPro)［38］和22 ( Ala-boro-Pro)［39］．化合物21對DPP-IV具有良好的生物活性，但由于在斯普拉格-杜勒鼠中的毒性，科學家排除了其成為治療糖尿病的臨床候選藥物的可能．化合物21的軟藥衍生物的研究旨在提高抗高血糖活性和降低毒性．如圖13所示，體內不活躍的軟藥衍生物遇到DPP-IV的目標酶，導致N端二肽裂解，在生理pH條件下，化合物21活化從而抑制DPP-IV．目前，科學家正在轉移性結直腸癌病人體內進行化合物21的Ⅱ期臨床試驗［40］．

圖13　DPP-IV抑制劑的前體藥物策略Fig．13 Prodrug strategy of DPP-IV inhibitors

硼脯氨酸類二肽基硼酸是最早的也是最有效的DPP-IV抑制劑．WU等［40］通過利用不同基團在硼脯氨酸環的第4位進行特異性和立體選擇性代替，使氨基硼酸結合到4位取代的硼脯氨酸型二肽化合物中．在該二肽類硼酸化合物中，精氨酸-( 4S) -硼羥脯氨酸23是最有效的DPP-IV，DPP8和DPP9抑制劑，相對于DPP8和DPP9，( 4S) -羥脯氨酸( 4R) -硼羥脯氨酸24對DPP-IV的選擇性最強．

圖14　化合物23和24的分子結構Fig．14 Molecular structure of compound 23 and 24

4　組蛋白去乙?；敢种苿?/h2>

組蛋白去乙?；? HDACs)是一類在染色質重構、表觀遺傳調控的基因表達以及其他重要生物功能中扮演多個角色的一類酶．組蛋白去乙?；缚梢匀コM蛋白ε-N-乙?；嚢彼岚被嵘系囊阴；?，可分為兩類: NAD+依賴酶和Zn2+依賴酶．近年來，人們發現許多具有組蛋白去乙?；敢种菩缘幕衔?，比如PXD-101［41］、曲古抑菌素A ( TSA)［42］、MS-275［43］、羅咪酯肽( FK-228)和辛二酰苯胺異羥肟酸( SAHA，伏立諾他)［44］．其中，SAHA和羅咪酯肽已被批準進行治療皮膚T細胞淋巴瘤以及丙戊酸的Ⅲ期臨床試驗［45］．

在2009年，SUZUKI等［46］基于已提出的組蛋白去乙?；敢种苿┑拇呋瘷C制，發現了包含α-氨基酸在內的硼酸類組蛋白去乙?；敢种苿?5－27．其中，S構型比R構型表現出更高的抑制活性，特別是化合物( S) -27在毫微摩爾的濃度下表現出高效的組蛋白去乙?；敢种菩裕?/p>

圖15　化合物25，26和27的分子結構和IC50值Fig．15　Molecular structure and IC50value ofcompound 25，26 and 27

5　亮氨酰-tRNA合成酶抑制劑

亮氨酰-tRNA合成酶是一類在人體內是以LARS基因編碼的酶．Anacor制藥公司研發了乙二酸硼酸衍生物5-氟-1，3-二氫-1-羥基-2，1-苯硼酸作為一種抗真菌劑，在甲蘚的兩項Ⅲ期試驗中抑制活性比較理想［47］．科學家利用反向遺傳學的策略識別了化合物28的靶標酶．AN2690通過在酶的修飾區形成一個穩定的t-RNA-AN2690加合物，從而抑制亮氨酰tRNA合成酶．通過在這個活性修飾區內綁定tRNA達到阻止催化反轉的作用，從而產生了亮氨酰tRNA的合成抑制以及蛋白合成阻塞［48］．目前，MADURA等已經確認和報告了AN2690晶體結構，它們首先通過平面分子中強的O—H…O氫鍵形成中心對稱的二聚物，然后通過分子間C—H …F和C—H…O氫鍵把二聚體排列成層，最后通過C—H…O的交互作用形成三維結構［49］．

圖16　化合物28的分子結構Fig．16 Molecular structure of compound 28

6　自毒素抑制劑

自毒素抑制劑( ATX)分泌核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶，充當了溶血磷脂酶D的作用，產生脂質介質的溶血磷脂酸( LPA)［50］．自毒素抑制劑信號軸在纖維變性疾病、血管新生、慢性炎癥和腫瘤進展中起著重要的作用［51］．

ALBERS等［52］使用硼酸代替了HA51( 29)中的羧酸得到了自毒素抑制劑HA130，其活性提升了200倍．通過對化合物30側鏈的修飾，得到了兩個有效的胺類抑制劑(化合物31和化合物32)．相比化合物30此兩種硼酸衍生物的抑制活性并沒有大幅提升，但研究證明在結構優化中硼酸基團是自毒素抑制劑的必要官能團．

7　HCV(丙型肝炎病毒)的RNA依賴性聚合酶抑制劑

硼酸基團可以增強體外抑制野生型肝炎復制子C的活性，同時抑制了HCV變異復制子的活性．通過對HCV復制子相關合成、優化、構效關系的研究，SMITH等［53］在次基因組復制系統中發現了丙肝病毒的RNA依賴性聚合酶( NS5B)抑制劑．

硼酸是羥基蛋白酶可逆性抑制的理想官能團，科學家發現了一系列有效的NS5B聚合酶抑制劑．針對關鍵阻力突變體的效能，科學家通過結構優化得到了臨床候選化合物33．

2011年，化合物33在丙肝病毒感染受試者體內進行了臨床試驗．在復制周期的起始階段，臨床候選化合物33有效的抑制了RNA聚合酶的活性，離解半衰期結果大于40 h，對孤立GT1b 316N蛋白質的結合動力學性質較弱．SMITH等［53］報道了一個完整的病毒(包括化合物33在內的的一系列特異性抑制作用的復制子)以及化合物33在小白鼠、大白鼠、狗、猴子和人體中的藥代動力學特征．化合物33與安慰劑(－0．09 log10copies/mL)在丙型肝炎病毒感染者體內24 h后計量比較，在單劑量420 mg(－1．33 log10copies/mL)下血清丙肝病毒核糖核酸顯著減少．

8　金黃色葡萄球菌NorA(諾拉)外排泵的硼酸類抑制劑

射流泵的超表達是一種把抗菌物質擠壓到細菌細胞外的細菌耐藥性機制．通過抑制這種泵可以恢復現有抗生素效力．通過影響金黃色葡萄球菌的諾拉外排泵可以抑制一系列基質(比如親水性氟喹諾酮)，從而產生多藥耐藥性作用．科學家［54］對大約150個雜環硼酸化合物的金黃色葡萄球菌的敏感性和抵抗性進行評估．雖然24個苗頭化合物單獨測試時并不活躍，但當濃度范圍從0．5 mg/L增加到8 mg/L時可以顯著增強環丙沙星抑制金黃色葡萄球菌的活性，而超表達的諾拉無硼類似物并沒有此活性，說明硼酸官能團對于射流泵的超表達是至關重要的．

圖17　化合物29，30，31和32的分子結構和IC50值Fig．17 Molecular structure and IC50value of compound 29，30，31 and 32

圖18　化合物33的分子結構Fig．18 Molecular structure of compound 33

6-芐氧基吡啶-3-硼酸34和4-芐氧基苯硼酸35是目前最有前景的NorA抑制劑．當MMC4值分別在1和0．5 mg/L時可以顯著增強環丙沙星的活性，但內在抗菌活性并不明顯，同時降低了對人類細胞系的細胞毒性．科學家正在通過對化合物5f進行藥學修飾以得到更好的諾拉抑制劑．

圖19　化合物34和35的分子結構Fig．19 Molecular structure of compound 34 and 35

9　CXCR1和CXCR2的非競爭性硼酸抑制劑

G蛋白偶聯趨化因子受體CXCR1和CXCR2在炎性疾病和致癌作用中扮演著關鍵的角色．炎癥發生時，通過綁定的趨化因子CXCL1 ( CXCR1)和CXCL8 ( CXCR1和CXCR2)以激活和補充多形核白細胞( PMNs)．CXCL1刺激人體中性粒細胞，導致Ca2+外流，實驗驗證了一系列的新穎的S-6-巰基-N-苯基-煙酰胺的效應［55］，發現了一個強有效的非競爭性硼酸CXCR1/2拮抗劑: 2-［5-( 4-氟苯基氨基甲酰)吡啶-2-磺酸基甲基］苯硼酸36．

圖20　化合物36的分子結構Fig．20 Molecular structure of compound 36

在人體中性粒細胞內，化合物36抑制由CXCL1誘導的Ca2+外流( IC50= 38 nmol/L)，但是對由C5a、fMLF或PAF誘導下Ca2+的外流沒有影響．在重組的HEK293細胞內CXCR2穩定表達，SR-517拮抗由CXCL8誘導產生的(35s) GTPγS結合( IC50= 60 nmol/L)以及ERK1 /2的磷化．硼酸化合物36是一個非競爭性抑制劑，無法影響 ［125I］-CXCL8與CXCR2細胞膜的結合．硼酸化合物36 ( 0．2 mg/kg iv)可顯著地抑制小鼠體內的炎癥．硼酸化合物33是第一個報道的硼酸類趨化因子拮抗劑以及拮抗CXCR1 /2的特異性藥效團．

10　其他硼酸類化合物

近年來報道了許多可以作為特異性配體的硼酸化合物，比如類固醇硫酸酯酶抑制劑、酰胺水解酶抑制劑、一氧化氮合成酶( NOS)抑制劑、表皮生長因子受體( EGFR)酪氨酸激酶激素抑制劑、敏感性脂解酶( HSL)抑制劑、人類?；鞍琢蝓ッ? APT)抑制劑等．在表2中對這些代表化合物的結構和活性進行了總結．

表2　其他已報告硼酸類的酶抑制劑Table 2 Other boronic acid-based enzyme inhibitors have been reported

續表2　

11　結論

近年來，硼酸類化合物作為酶抑制劑和特異性配體在新藥發現方面取得了不凡的成就．2003年硼替佐米獲得美國FDA批準上市后，研究人員相繼合成和報道了一系列具有高效抑制活性以及低副作用的硼酸類化合物，其中部分已經進入臨床試驗．利用最新研究技術和方法工藝推進硼酸類化合物的深入研究已成為一個熱門的研究方向．硼酸化合物在新藥發現中前景廣闊，我們相信未來必將會出現一批特異性強、安全高效的硼酸類藥物．

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［責任編輯:任鐵鋼］

Research progress of boronic acid compounds in drug discovery

WANG Kai1，2，3，WU Zhongyu1，2，3，YAO Qingqiang1，2，3*，SUN Jingyong1，2，3

( 1．Institute of Materia Medica，Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan 250062，Shandong，China; 2．School of Medicine and Life Sciences，University of Jinan-Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan 250062，Shandong，China; 3．Key Lab．of Rare and Uncommon Diseases of Shandong Province，Jinan 250062，Shandong，China)

Abstract:Boronic acid compounds are widely applied to organic synthesis，fluorescent sensing，drug discovery，etc．Especially since bortezomib was approved by FDA，scientists have devoted great interest in boronic aicd-based drug discovery．This paper reviewed the latest progress of boronic acid compounds in new drug discovery including enzyme inhibitors and specific ligands．

Keywords:boronic acid compound; enzyme inhibitor; bortezomib; drug discovery

作者簡介:王凱( 1989－)，男，碩士生，專業方向為藥物化學．*通訊聯系人，E-mail: yao_imm@ 163．com．

基金項目:山東省自然科學基金資助項目( ZR2014YL035)，山東省醫學科學院院級科技計劃項目( 2013－34)，2014年度留學人員科技活動項目擇優資助．

收稿日期:2014－08－17．

中圖分類號:O627

文獻標志碼:A

文章編號:1008－1011( 2016) 01－0021－13