代謝綜合征方治療代謝綜合征的機制研究

張運來 馮偉勛 甘國興 王佳佳

代謝綜合征方治療代謝綜合征的機制研究

張運來 馮偉勛 甘國興 王佳佳

目的探討代謝綜合征方治療代謝綜合征的作用機制。方法84只SD雄性大鼠，體重120～150 g，按體質量隨機分為正常組，模型組，改善飲食組，代謝綜合征方高、中、低劑量組，對照組，共7組，每組12只大鼠。正常組給予普通飼料，其余各組采用飲食誘導法造模。造模成功后，代謝綜合征方高、中、低劑量組，對照組組分別予相應藥物灌胃治療，1次/日，連續5周;其它組給予等量的生理鹽水。實驗結束后，檢測大鼠體質量、血壓、血脂、血糖，血清脂聯素、瘦素、TNF-α、IL-6含量。結果與模型組比較，代謝綜合征方高、中、低劑量組大鼠體質量明顯下降，差異有統計學意義(P＜0.05);代謝綜合征方高、中、低劑量組大鼠收縮壓降低，差異具有統計學意義(P＜0.01);代謝綜合征方低劑量組大鼠舒張壓降低，差異有統計學意義(P＜0.05);代謝綜合征方高、中劑量組大鼠血清TC、TG、LDL-C降低、HDL-C升高，差異有統計學意義(P＜0.05);代謝綜合征方高劑量組大鼠空腹血糖降低，差異有統計學意義(P＜0.05);代謝綜合征方高劑量組大鼠血清脂聯素升高，瘦素、TNF-α、IL-6均降低，差異具有統計學意義(P＜0.05)。結論代謝綜合征方能夠有效調節血脂、血糖、血壓，減少體質量;降低血清瘦素、TNF-α、IL-6含量，提高血清脂聯素，可能是其作用機制之一。

代謝綜合征;代謝綜合征方;作用機制

代謝綜合征(Metabolic Syndrome，簡稱 MS)是以向心性肥胖、糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗、高血壓等為主要臨床特點的一組多項代謝紊亂集合的綜合征。目前西醫對其病因病機尚未完全闡明，治療上缺乏針對性，療效欠佳。中醫學中雖然沒有代謝綜合征的病名及論述，但其很多證候卻可見于中醫學“消渴”、“肥胖”、“眩暈”、“胸痹”等疾病中，臨床上辨證論治，取得一定的療效［1-6］。國醫大師郭子光教授在治療代謝綜合征方面積累了豐富的經驗，吾師馮偉勛教授師從郭子光教授，在總結郭老學術思想的基礎上結合臨床經驗，提出“補脾-溫腎-清瀉-脾腎雙補”的代謝綜合征序貫療法，制定了代謝綜合征方［7-8］。臨床上應用代謝綜合征方治療代謝綜合征取得了較為滿意的效果，但其作用機制尚未明確。本研究以飲食誘導法建立代謝綜合征大鼠模型，給予代謝綜合征方干預5周，從調節體重、血壓、血脂、血糖方面評價其藥效，從調節脂聯素、瘦素、TNF-α、IL-6角度探討其可能的作用機制。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動物與飼料

SD雄性大鼠84只，SPF級，體質量120～150 g(購于斯萊克景達實驗動物有限公司，許可證號: SCXK(湘)2013-0004)。高脂、高鹽、高糖、高蛋白飼料由食用化豬油20%、白砂糖10%、脫脂牛奶粉10%、膽固醇2%(科寶生物工程有限公司)、豬膽鹽0.5%(國藥集團化學試劑有限公司)、食用鹽5%，普通飼料52.5%加工而成(由天勤實驗動物有限公司代加工)。

1.1.2 儀器與試劑

YP601N型電子天平(上海精密科學儀器有限公司)，CODA8型動物多通道無創血壓測定儀(贊德醫療器械有限公司)，7600型全自動生化分析儀(日立)，TDZ5-WS型臺式低速離心機(湘智離心機儀器有限公司);TG、TC、HDL-C、LDL-C、血糖測定試劑盒(奧林巴斯診斷產品有限公司);脂聯素、瘦素、TNF-α、IL-6測定試劑盒(邦奕生物科技有限公司)。

1.2 方法

1.2.1 造模及分組

大鼠適應性飼養1周后按體質量隨機分出正常組12只，其余72只按文獻方法采用飲食誘導法建立大鼠代謝綜合征模型［9］。造模成功后按體質量隨機分為模型組，改善飲食組，代謝綜合征方高、中、低劑量組，對照組，每組12只。

1.2.2 給藥

造模成功后開始灌胃給藥，1次/日，連續35 d。給藥劑量參照《人和動物間按體表面積折算的等效劑量比值表》按人鼠體表面積換算確定。代謝綜合征方給藥時間及劑量:補脾方給藥時間為10d，高劑量相當于生藥30.0 g·kg-1·d-1，中劑量為15.0 g ·kg-1·d-1，低劑量為7.5 g·kg-1·d-1;溫腎方給藥時間10 d，高劑量相當于生藥19.00 g·kg-1· d-1，中劑量為9.50 g·kg-1·d-1，低劑量為4.75 g ·kg-1·d-1;清瀉方給藥時間5 d，高劑量相當于生藥24.8 g·kg-1·d-1，中劑量為12.4 g·kg-1· d-1，低劑量為6.2 g·kg-1·d-1;脾腎雙補方給藥時間10 d，高劑量相當于生藥40.8 g·kg-1·d-1，中劑量為20.4 g·kg-1·d-1，低劑量為10.2 g·kg-1·d-1。陽性組:辛伐他汀2mg·kg-1·d-1，苯磺酸氨氯地平分散片0.5mg·kg-1·d-1，鹽酸二甲雙胍片50mg·kg-1·d-1。用前將藥物放入研缽內碾碎成粉末，加入50℃蒸餾水中，溶解成等量懸濁液灌胃。正常組、模型組、改善飲食組給予等量的生理鹽水。

1.2.3 指標檢測

實驗期間記錄各組大鼠的體質量、精神狀態、毛發光亮度、飲水量、尿量等一般性指標。

1.2.3.1 血壓

實驗結束后，采用動物多通道無創血壓測定儀進行尾動脈無創容積血壓測定3次，取其平均值。

1.2.3.2 血脂及血糖

實驗結束后，10%水合氯醛(0.3mL/100g體重)腹腔注射麻醉后，腹主動脈取血，離心后取血清，采用日立全自動生化分析儀測定血脂、血糖。

1.2.3.3 脂聯素、瘦素、TNF-α、IL-6

取血清，采用酶聯免疫吸附法(ELISA法)按試劑盒說明檢測血清脂聯素、瘦素、TNF-α及IL-6含量。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 一般性指標觀察

正常組大鼠飲水進食正常，大小便正常，毛色、活動正常;模型組大鼠較正常組飲水多、小便多，大便正常，進食正常，毛色、活動正常;陽性組大鼠與模型組比較飲水少、小便量少，大便正常，進食正常，毛色、活動度正常;改善飲食組小便較模型組少，其余同模型組;代謝綜合征方高、中、低劑量組飲水量、小便量較模型組少，大便正常，進食正常，毛色、活動度正常。

2.2 各組大鼠體質量比較

實驗前各組大鼠體質量比較差異無統計學意義(P＞0.05);造模8周后，模型組與正常組比較，體重明顯升高，差異具有統計學意義(P＜0.01);實驗結束時，代謝綜合征方低劑量組、改善飲食組、陽性組大鼠體重明顯低于模型組(P＜0.05)，代謝綜合征方高、中劑量組大鼠體重顯著低于模型組，差異有統計學意義(P＜0.01)。見表1。

表1 各組大鼠體重比較 (n=10，±s，g)

表1 各組大鼠體重比較 (n=10，±s，g)

注:與模型組比較:1)P＜0.05;2)P＜0.01

組別 實驗前 造模8周 實驗結束正常組 152.3±8.4 246.3±16.02)338.5±27.12)模型組 153.7±9.1 309.8±18.4 409.1±25.1高劑量組 150.6±9.4 307.3±20.3 342.0±24.62)中劑量組 153.2±10.8 309.6±21.4 366.6±22.22)低劑量組 151.6±9.5 304.1±21.7 379.1±35.61)改善飲食組 150.2±10.2 310.7±13.8 374.2±17.71)陽性組 150.7±7.9 313.0±20.1 385.6±17.81)

2.3 各組大鼠血壓比較

與模型組比較，代謝綜合征方高、中、低劑量組、陽性組、改善飲食組大鼠收縮壓降低，差異有統計學意義(P＜0.01);低劑量組舒張壓降低，差異有統計學意義(P＜0.05)。與改善飲食組比較，代謝綜合征高、中、低劑量組、陽性組收縮壓明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.01)。見表2。

表2 實驗結束時大鼠血壓情況 (n=10，±s，mmHg)

表2 實驗結束時大鼠血壓情況 (n=10，±s，mmHg)

注:與模型組比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01。與改善飲食組比較:3)P＜0.01

組別 收縮壓 舒張壓正常組 102±62)75±52)83±7模型組 133±6 88±5高劑量組 110±42)3)85±6中劑量組 113±52)3)80±7低劑量組 115±62)3)78±61)改善飲食組 122±52)85±5陽性組 114±52)3)

2.4 各組大鼠血脂、空腹血糖比較

與模型組比較，代謝綜合征方高、中劑量組TC、TG、LDL-C降低、HDL-C升高，差異有統計學意義(P＜0.05);低劑量組TC降低、HDL-C升高，差別有統計學意義(P＜0.05);高劑量組FPG水平降低，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

2.5 各組大鼠脂聯素、瘦素、IL-6、TNF-α比較

與模型組比較，代謝綜合征方高劑量組大鼠脂聯素升高，瘦素、TNF-α、IL-6均降低，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表3 各組大鼠血脂、血糖比較 (n=10，±s，mmol/L)

表3 各組大鼠血脂、血糖比較 (n=10，±s，mmol/L)

注:與模型組比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01;與改善飲食組比較:3)P＜0.05;與陽性組比較:4)P＜0.05

組別TC TG LDL-C HDL-C FPG正常組 1.75±0.302)0.75±0.122)0.78±0.152)0.54±0.082)5.13±0.782)模型組 2.43±0.31 1.02±0.13 1.24±0.20 0.35±0.06 6.65±0.53高劑量組 1.85±0.252)0.84±0.131)0.96±0.231)0.48±0.082)5.64±0.551)中劑量組 1.94±0.252)0.86±0.091)0.95±0.141)0.45±0.091)5.91±0.65低劑量組 2.15±0.261)0.92±0.14 1.06±0.16 0.42±0.071)6.24±0.604)改善飲食組 2.10±0.281)0.96±0.10 1.10±0.18 0.42±0.051)6.25±0.70陽性組 1.79±0.322)0.85±0.121)0.88±0.212)0.46±0.081)5.37±0.712)3)

表4 各組大鼠脂聯素、瘦素、TNF-α、IL-6情況 (n=10，±s，ng/L)

表4 各組大鼠脂聯素、瘦素、TNF-α、IL-6情況 (n=10，±s，ng/L)

注:與模型組比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01;與改善飲食組比較:3)P＜0.05

組別 脂聯素 瘦素 TNF-αIL-6正常組 23.14±3.392)0.74±0.262)28.05±10.662)13.39±5.102)模型組 11.22±2.31 1.21±0.27 46.02±7.18 22.36±4.65高劑量組 16.09±3.051)0.78±0.281)34.07±9.111)3)15.17±5.001)中劑量組 14.58±2.88 0.82±0.311)43.04±6.27 17.03±4.78低劑量組 12.67±3.46 0.90±0.231)40.21±7.33 17.50±5.28改善飲食組 13.64±3.99 1.09±0.22 45.63±7.85 19.31±3.57陽性組 16.07±2.861)0.83±0.231)34.77±8.061)3)16.55±5.25

3 討論

國醫大師郭子光教授對MS的中醫治療積累了豐富的經驗，導師馮偉勛教授師從國醫大師郭子光教授，在不斷學習運用郭子光教授對代謝綜合征的辨證論治思維的基礎上，進一步總結出了“補脾-溫腎-清瀉-脾腎雙補”的代謝綜合征序貫療法，在臨床上取得了較為滿意的效果。

3.1 代謝綜合征方的立方依據

“補脾-溫腎-清瀉-脾腎雙補”代謝綜合征序貫療法是導師馮偉勛教授基于國醫大師郭子光教授論治代謝綜合征臨床診治經驗所總結出的用于指導代謝綜合征中醫臨床治療的一種思維方法。

國醫大師郭子光教授經過長期臨床觀察，發現MS基本病機特點為虛實夾雜，本虛標實，以脾腎虧虛為發病之本，痰濁、瘀血內生為標。

脾胃居于中焦，脾主升胃主降，脾胃是升清降濁運動的樞紐。痰濁的生成雖因于脾腎，但二者相比較，則與脾的關系最為密切，《素問》有云“諸濕腫滿，皆屬于脾”。郭老認為補脾當是治療代謝綜合征的首要，注重恢復脾主升清的功能，同時強調以后天補先天，腎中先天精氣需要依靠脾化生之后天水谷精微的滋養才能保持充盛。故以歸脾湯加減，補脾益氣;等脾胃健旺，陽氣化生有源，繼予溫腎，痰濁、瘀血本為陰邪，無陽則無以化。醫圣張仲景有言“病痰飲者，當以溫藥和之”，紅日當空，則霧霾自散，真陽充足則痰濁瘀血自消。故以金匱腎氣丸加減，溫腎助陽;脾為后天之本，腎為先天之本，先后天之本得固，正氣充足，再行攻伐，然注意中病即止，因MS為慢性虛損性疾病，雖有標實，亦不可過于攻伐，故短期使用三黃白虎湯加減，清熱化瘀瀉濁［10-19］。清泄之后，痰濁瘀血一去，正氣亦衰，故以歸脾湯和金匱腎氣丸合方加減，脾腎雙補法以善其后。整個序貫療法，標本兼治，補瀉兼施;每一個治療階段，環環相扣，又主次分明、重點突出、藥力專宏，故取得較為滿意的效果。

3.2 代謝綜合征方藥組成

補脾方以歸脾湯為基礎方加減。方藥組成:黨參25 g、黃芪30 g、茯苓12 g、大棗10 g、白術12 g、木香10 g、熟地黃12 g、遠志6 g、黃精12 g、龍眼肉15 g、炙甘草6 g。方中以黨參、黃芪、白術、茯苓補脾益氣以升清為君;臣以大棗、熟地黃、遠志、黃精、龍眼肉以資化源;佐以木香，辛香而散，理氣醒脾，健運中焦以瀉濁;以炙甘草為使，調和諸藥兼能補脾益氣。全方具有健脾益氣、升清降濁之功效，使脾旺則升降有序、陽氣化生有源、后天之本得固。

溫腎方以金匱腎氣丸為基礎方加減。方藥組成:熟地黃12 g、山萸肉12 g、淮山15 g、制附子10 g、肉桂10 g、茯苓12 g、澤瀉12 g、丹皮12 g。方中制附子大辛大熱為溫陽諸藥之首，肉桂辛甘而溫，乃溫通陽氣要藥，二者共同為君，補腎陽之虛，復氣化之職。腎為水火之臟，內寓元陰元陽，陰陽互根互用，若單補陽而不顧陰，則陽無以附，無從發揮溫化之能，故用熟地、山藥、山茱萸補腎滋陰為臣藥，君臣相伍補腎助陽，不僅可借陰中求陽而增補陽之力，而且陽藥得陰藥之柔潤則溫而不燥，二者相得益彰;佐以澤瀉、茯苓利水滲濕以瀉濁，牡丹皮苦辛而擅入血分，可調血分之滯。整方溫陽之品藥少量輕而滋陰之品藥多量重，微微生火，鼓舞腎氣。全方具有溫補腎陽、化氣泄濁之功效，使腎陽得溫、氣化復常。

清泄方以三黃白虎湯為基礎方加減。方藥組成:山梔10 g、黃芩12 g、生石膏30 g、知母12 g、黃連6 g、大黃12 g、鐵皮石斛6 g、生甘草6 g、粳米30 g。方中大黃、黃芩、黃柏共為君藥，具有清熱燥濕、化瘀瀉濁之功效;臣以生石膏、山梔、知母，以助清熱;佐以石斛、粳米顧護胃氣，以防大寒傷中;甘草為使，調和諸藥。全方具有清熱化瘀瀉濁之效。

脾腎雙補方以歸脾湯合金匱腎氣丸為基礎方加減。方藥組成:黨參25 g、黃芪30 g、茯苓12 g、淮山15 g、木香10 g、黃精12 g、龍眼肉12 g、白術12 g、熟地黃12 g、澤瀉12 g、丹皮6 g、肉桂12 g、制附子10 g、遠志6 g、山萸肉12 g、炙甘草6 g。方中黨參、黃芪、茯苓、白術、炙甘草健脾益氣，肉桂、制附子補腎助陽，淮山、黃精、龍眼肉、熟地黃、山萸肉、遠志補脾腎之陰以資化源，木香、澤瀉、丹皮以瀉濁。全方補瀉兼施、健脾益氣、溫腎助陽，先后天之本得固。

整個序貫療法，補瀉兼施，補正不留邪，祛邪不傷正，分而治之，在整體觀念的基礎上既強調治病必求于本，又重視標本同治。

代謝綜合征方為中醫藥治療代謝綜合征提供了新的思路和方法。在取得臨床療效的同時，導師馮偉勛教授對中藥治療代謝綜合征的機制研究也取得了一定的進展。本研究以飲食誘導法建立代謝綜合征大鼠模型，觀察其藥效，并從調節脂聯素、瘦素、TNF-α、IL-6角度探討其可能的作用機制。研究結果提示，代謝綜合征方能夠有效減少模型大鼠體重，降低空腹血糖，調節血脂，防治代謝綜合征;升高脂聯素，降低瘦素TNF-α、IL-6水平可能是其防治代謝綜合征的作用機制之一。其具體的作用環節還要進一步深入研究。

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R589

:Adoi:10.3969/j.issn.1671-332X.2016.08.006

廣東省中醫藥局科研項目(NO.20131089)

張運來 馮偉勛 甘國興 王佳佳:清遠市中醫院 廣東清遠511500

馮偉勛