3 500份抗腫瘤藥醫囑用藥合理性分析

張　琦，贠曉佩，郭文萍#

(1.三門峽市中心醫院藥劑科，河南 三門峽　472000； 2.河南科技大學附屬三門峽市中心醫院藥劑科，河南 三門峽　472000)

3 500份抗腫瘤藥醫囑用藥合理性分析

張琦1,2*，贠曉佩1,2，郭文萍1,2#

(1.三門峽市中心醫院藥劑科，河南 三門峽472000； 2.河南科技大學附屬三門峽市中心醫院藥劑科，河南 三門峽472000)

摘要目的：了解三門峽市中心醫院(以下簡稱“我院”)3 500份抗腫瘤藥醫囑的用藥合理性，促進臨床合理用藥。方法：抽取我院2012—2015年抗腫瘤藥醫囑3 500份，對醫囑用藥情況進行統計分析，了解不合理用藥情況。結果：3 500份抗腫瘤藥醫囑中，不合理醫囑352份(占10.06%)。不合理醫囑類型居前3位的分別是預處理不規范158份(占44.89%)、給藥劑量不合理54份(占15.34%)、超適應證用藥53份(占15.06%)。結論：臨床應加強對抗腫瘤藥的合理應用，減少應用過程中的不合理現象，促進臨床合理用藥。

關鍵詞抗腫瘤藥； 不合理使用； 分析

惡性腫瘤嚴重威脅人類健康，相關統計稱，全世界每年約有700萬人死于惡性腫瘤，約占總死亡人數的1/4。目前，臨床上應用的抗腫瘤藥多存在一定的毒性作用[1]，因而合理應用抗腫瘤藥，對提高患者治愈率、改善患者生存質量具有重要意義。本調查對三門峽市中心醫院(以下簡稱“我院”)2012—2015年抗腫瘤藥醫囑進行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1資料與方法

抽取2012—2015年我院抗腫瘤藥醫囑3 500份，根據《抗腫瘤藥臨床應用指導原則(征求意見稿)》、美國國立綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network,NCCN)(2014版)、北京市醫療機構處方專項點評指南(試行)中《抗腫瘤專項處方點評指南》和藥品說明書的要求對我院抗腫瘤藥的應用情況進行點評，分析不合理應用情況。

2結果

3 500份抗腫瘤藥醫囑中，不合理醫囑352份，不合理率為10.06%；居首位的為預處理不到位，占所有不合理問題的44.89%，見表1。

表1　抗腫瘤藥醫囑不合理用藥類型分布

3討論

3.1預處理不到位

例如：多西他賽注射液未使用地塞米松預處理或未按照說明書規范使用地塞米松；紫杉醇注射液預處理未按說明書要求時間口服地塞米松、未使用苯海拉明；注射用順鉑水化量不足；順鉑水化后用速尿利尿(我院順鉑說明書禁用諸如速尿等利尿劑增加尿量)；使用伊班膦酸鈉未水化；重組人粒細胞刺激因子化療過程中給藥(重組人粒細胞集落刺激因子應在化療藥物給藥結束后24～48 h開始使用)；尿路保護劑美司鈉未按說明書要求分3次于化療同時、化療后4、8 h滴注等。由于現有抗腫瘤藥的選擇性不高，藥物在殺傷腫瘤細胞的同時會對機體正常細胞，特別是增殖旺盛的細胞有損害[2]，故成為限制其用量、阻礙療效發揮的主要問題。因此，盡早預測抗腫瘤藥的毒副作用[3]，及時進行有地處理，可保證治療順利完成，并提高患者生活質量是。臨床醫師應認真閱讀藥品說明書，熟知化療藥的各種毒副作用，做好用藥前的預處理。

3.2溶劑選擇不合理

例如：奧沙利鉑+0.9%氯化鈉注射液，而其說明書要求使用5%葡萄糖注射液；鴉膽子油乳+5%葡萄糖氯化鈉注射液，而說明書要求使用0.9%氯化鈉注射液；依托泊苷+5%葡萄糖注射液，而說明書要求使用0.9%氯化鈉注射液；吉西他濱+5%葡萄糖注射液，而說明書要求使用0.9%氯化鈉注射液；表柔比星+5%葡萄糖注射液，而說明書要求使用0.9%氯化鈉注射液或滅菌注射用水；復方苦參注射液+5%葡萄糖注射液，而說明書要求使用0.9%氯化鈉注射液等。正確選用溶劑是保證藥效、減少不良反應和避免經濟損失的重要環節[4]，部分注射用抗腫瘤藥由于理化性質的特點，只能應用指定溶劑進行溶解稀釋，如果未應用指定溶劑配制則可能出現沉淀、變性等情況。如：依托泊苷需使用 0.9%氯化鈉注射液進行稀釋，其應用葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液可形成微細沉淀而失效；奧沙利鉑需應用5%葡萄糖注射液，如稀釋于0.9%氯化鈉注射液可導致出現沉淀致不能使用。臨床醫師和藥師應密切關注抗腫瘤藥的配伍，認真學習藥品使用說明書，了解和掌握藥物的相互作用。

3.3給藥劑量不合理

例如：(1)1例女性乳腺癌患者，身高159 cm，體質量62 kg，多西他賽醫囑劑量為150 mg，此劑量偏大。多西他賽治療乳腺癌聯合用藥時的推薦劑量為60～75 mg/m2，計算該患者體表面積為1.667 m2，因此劑量不宜高于125 mg；(2)1例男性惡性胸膜間皮瘤患者的身高180 cm，體質量68 kg，培美曲塞二鈉醫囑劑量為1 g，此劑量偏大。培美曲塞二鈉聯合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21 d 500 mg/m2，該患者計算體表面積為1.886 m2，因此劑量不宜高于0.94 g；(3)1例肝癌男性患者，身高162 cm，體質量67 kg，三氧化二砷醫囑劑量為20 mg，此劑量偏大。三氧化二砷治療肝癌的用法與用量為1次7～8 mg/m2，該患者計算體表面積為1.764 m2，因此劑量不宜高于14 mg；(4)其他，如艾迪注射液說明書劑量為50～100 ml，醫囑劑量為10～30 ml，此為劑量不足；復方苦參注射液說明書劑量為12～20 ml，醫囑劑量為5～10 ml，此為劑量不足?？鼓[瘤藥的劑量一般根據患者體表面積計算[5]，若給藥劑量偏小，會影響治療效果，而給藥劑量過大則會導致藥物蓄積從而增加不良反應發生的概率，因此需要根據藥品說明書選擇合適的劑量。

3.4溶劑用量不當

例如：伊班膦酸鈉+0.9%氯化鈉注射液100 ml，而說明書要求溶于氯化鈉注射液500～700 ml中；艾迪注射液+0.9%氯化鈉注射液250 ml，而說明書要求溶于0.9%氯化鈉注射液400～450 ml中；多西他賽80 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，而說明書要求其終濃度不超過0.74 mg/ml；表柔比星120 mg+0.9%氯化鈉注射液50 ml，而說明書要求其終濃度不超過2 mg/ml；依托泊苷0.1 g+0.9%氯化鈉注射液250 ml，而說明書要求濃度應不超過0.25 mg/ml；吉西他濱+0.9%氯化鈉注射液500 ml，而說明書要求單次靜脈滴注時間通常是30 min，最長不超過60 min，吉西他濱適當的溶劑量應該為100 ml；唑來膦酸鈉+0.9%氯化鈉注射液500 ml，而說明書要求應溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml中?？鼓[瘤藥溶劑用量的選擇需兼顧多方面[6]。首先，部分抗腫瘤藥說明書中直接或間接的限制了溶劑量，如說明書中明確規定溶劑量、輸注速度或最終濃度；其次，部分藥物因配置后穩定性較差，其溶劑量不宜過多，以免滴注時間過長而導致藥物變質。此外，藥物溶劑量或多或少均會增加藥物毒性，導致不良反應增加，如溶劑量過大，使藥物滴注時間延長而增加藥物毒性；溶劑量過小，則導致藥物濃度過高。有些抗腫瘤藥對濃度有嚴格規定[7]，如說明書中要求依托泊苷注射液稀釋后最大濃度不能超過0.25 mg/ml，滴注時間不少于30 min，依托泊苷在快速滴注時會發生體位性低血壓、喉痙攣等情況；在濃度過大時，會加重骨髓抑制。有些抗腫瘤藥由于自身療效或安全性原因[8]，對輸注時間有要求，吉西他濱輸注時間以不超過30min為宜，隨著滴注時間延長和用藥頻率的增加，毒性也增加，建議選用0.9%氯化鈉注射液100 ml作為溶劑。

3.5給藥順序不當

例如：(1)環磷酰胺在長春新堿前給藥。長春新堿應在環磷酰胺之前給藥，長春新堿使細胞停滯在M期，約6～8 h后兩者同步進入G1期，環磷酰胺對G1期細胞殺傷作用最強，先給與長春新堿具有更好的抗腫瘤活性；(2)多西他賽在卡鉑前給藥?？ㄣK應在多西他賽之前給藥，一項Ⅰ期臨床研究結果表明，卡鉑序貫多西他賽較之相反順序的化療方案有更低的毒性和潛在更高的反應率；(3)多西他賽在環磷酰胺前給藥。環磷酰胺(CTX)+多柔比星(ADM)+多西他賽(TXT)(TAC方案)，用于淋巴結陽性的乳腺癌患者的術后輔助化療，TXT應在給予CTX+ADM 1 h后給藥。(4)順鉑在紫杉醇前給藥[9]。紫杉醇應在順鉑之前給藥，兩者聯合給藥順序依賴性的研究結果表明，當使用一些能調整肝藥酶CYP代謝作用或由肝藥酶CYP所代謝的藥物時，與紫杉醇聯合應用，可能引起紫杉醇滯留體內，加重毒副作用，而順鉑對肝藥酶CYP有調節作用，可使紫杉醇的清除率降低30%。為提高腫瘤的治療效果，臨床上多采用兩種或兩種以上藥物聯合的化療方案[10]，然而聯合用藥在提高療效的同時，可能會因為藥物之間的相互作用或抗癌藥物作用的周期特異性對化療的療效和毒性產生影響，并且臨床實踐中亦存在忽略用藥順序的現象，因此正確的給藥順序是促進抗腫瘤合理用藥的重要組成部分。

3.6超適應證用藥

超適應證用藥要集中在中藥注射劑應用方面。(1)復方苦參注射液說明書的功能主治為：清熱利濕、涼血解毒、散結止痛，用于癌性疼痛、出血的治療，其用于外傷患者為超適應證用藥；(2)參芪扶正注射液說明書功能主治為：益氣扶正，用于肺脾氣虛引起的神疲乏力、少氣懶言、自汗眩暈，肺癌、胃癌見上述證候者的輔助治。其用于子宮肌瘤等普通手術患者及婦科惡性腫瘤為超適應證用藥。目前，我院抗腫瘤類中藥注射劑有艾迪注射液、苦參注射液、康艾注射液、參芪扶正注射液、鴉膽子油乳注射液等。中藥注射劑作為抗腫瘤輔助用藥，發揮作用主要體現在3個方面[11]：減輕化療藥的毒副作用；減少腫瘤細胞的耐藥性，提高化療效果；預防腫瘤復發轉移，增強患者的免疫功能。

由于NCCN指南未推薦用藥，絕大多數抗腫瘤中藥注射劑屬于個體化用藥范疇，加上醫師對中藥注射劑傳統上的認識，認為中藥注射劑安全、不良反應小，故醫師用藥的隨意性更大，隨意加大劑量或減少劑量、不按療程用藥、隨意選擇溶劑、超適應癥用藥現象較多，如苦參注射液用于癌性疼痛、出血，個別醫師用于普通外傷患者止血；參芪扶正注射液用于肺癌和胃癌的輔助治療，個別醫師隨意用于普通手術患者提高抵抗力或用于所有腫瘤患者；艾迪注射液說的適應癥為用于原發性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤，個別醫師用于胃癌、食管癌的治療。盡管抗腫瘤類中藥注射劑，如艾迪注射液、參芪扶正注射液等已在臨床應用多年，其療效和安全性均已得到臨床驗證。但以上藥品是否適用于所有腫瘤患者、其臨床應用時機和療程如何控制、怎樣通過客觀監測指標對其進行評價、臨床效果特異性等問題仍存在爭議。目前，我院臨床藥師點評醫囑參照的主要依據仍為藥品說明書，部分超說明書用藥的合理性，應結合患者個體化用藥方案作出客觀評估[12]。

3.7其他

3.7.1光線是影響藥物穩定性的重要因素[13]：注射劑在儲存和使用過程中需要考慮光線的影響。光是一種輻射能，可激發化學反應，加速藥物的降解。因此，所有注射劑在貯藏過程中都應該注意避光，對于有特殊要求的藥物在輸注過程中，也要采取避光措施。如順鉑注射液中含有順鉑、聚乙二醇、水、氯化鈉和鹽酸，見光后，會吸收一部分的光能從而引發光化學反應。對順鉑注射液的光穩定性很差，在光照下，順鉑注射液可發生光水合反應和光氧化還原反應，色澤變化表現為黃色加深，直到金屬鉑析出，因此滴注該藥時應避光。我院醫師在開具順鉑注射液時，均在醫囑中對避光使用進行了標注。同類的藥物卡鉑應避免直接日曬，奧沙利鉑需避光保存。

3.7.2溫度是影響藥物穩定性的重要因素[14]：溫度對藥品的各種降解途徑(如氧化、水解等)均有影響，故每種藥品都有適宜的貯存溫度，以保持相對的穩定性。如，環磷酰胺按照臨床常規給藥劑量配制時，在40 ℃水浴溫度條件下溶解較快(≤15 min)，且穩定性較好，但在20 ℃條件下完全溶解耗時過長(40～50 min)，在60 ℃條件下溶解后含量下降明顯(約為15%)。我院靜脈配制中心在配制環磷酰胺溶液時，以水浴溫度40 ℃助溶，20 ℃(避光)保存，對藥品質量起到了很好的保護作用。

綜上所述，正確合理地應用抗腫瘤藥是提高腫瘤患者生存率和生活質量，降低死亡率、復發率和藥品不良反應發生率的重要手段，是腫瘤綜合治療的重要組成部分[15]。臨床應加強對抗腫瘤藥的合理應用，減少應用過程中的不合理現象，促進臨床合理用藥。

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Analysis on Application Rationality of Anti-tumor Drugs in 3 500 Cases of Doctor’s Advice

ZHANG Qi1,2, YUN Xiaopei1,2, GUO Wenping1,2

(1.Dept.of Pharmacy, Sanmenxia Municipal Central Hospital, Henan Sanmenxia 472000, China; 2.Dept.of Pharmacy, Sanmenxia Municipal Central Hospital Affiliated to Henan University of Science and Technology, Henan Sanmenxia 472000, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To analysis on application rationality of antitumor drugs in 3 500 cases of doctor’s advice in Sanmenxia Municipal Central Hospital(hereinafter referred to as “our hospital”), so as to promote the rational application in clinic.METHODS：3 500 anti-tumor medical orders were selected,which were prescribed during 2012-2015 in our hospital,to analysis the rationality of drug use.RESULTS:Among these 3 500 medical orders,352 cases were irrational(10.06 %).The top three types of irrational drug use in these cases respectively were non-standard or uncompleted pretreatment(158 cases,44.89%), irrational dosage(54 cases,15.34%) and over indications(53 cases, 15.06%). CONCLUSIONS: The clinical pharmacists should strengthen the evaluation and review of anti-tumor drugs, reduce the irrational phenomenon, so as to promote the safe and rational application of anti-tumor drugs.

KEYWORDSAnti-tumor drugs; Irrational application; Analysis

中圖分類號R979.1；R969.3

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)05-0670-03

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.035

(收稿日期：2015-11-26)

*副主任藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail:wyxzhangqi@163.com