87例奈達鉑致不良反應報告

羅　佳，楊立平，伍　奕，曹麗芝，陳金燕

(湖南省腫瘤醫院藥學部，湖南 長沙　410013)

87例奈達鉑致不良反應報告

羅佳*，楊立平，伍奕，曹麗芝，陳金燕

(湖南省腫瘤醫院藥學部，湖南 長沙410013)

摘要目的：了解奈達鉑在臨床使用中引發藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)的規律和特點，為臨床合理用藥提供參考。方法：收集湖南省腫瘤醫院(以下簡稱“我院”)2008年1月—2015年6月上報至國家ADR監測中心有關奈達鉑的87例ADR報告，按患者性別、年齡、藥品使用情況、ADR發生時間、ADR累及器官和(或)系統及臨床表現、轉歸等進行統計分析。結果：40～<60歲的患者ADR 發生例數最多(占73.6%)；用藥10 min內ADR發生比例較高(占52.9%)；ADR主要表現為速發型變態反應，常累及呼吸系統(占41.1%)，其次為皮膚及其附件(占27.0%)損害和全身性損害(占16.5%)。結論：奈達鉑致速發型變態反應較為常見，醫護人員需加強抗腫瘤藥嚴重毒副反應和慢性毒性反應的監測和上報工作，以確保臨床用藥安全、有效。

關鍵詞奈達鉑； 藥品不良反應； 分析

奈達鉑屬第2代有機鉑類抗腫瘤藥，其作用機制與順鉑類似，進入腫瘤細胞后，甘醇酸脂配基上的醇性氧與鉑之間的鍵斷裂，水與鉑結合，導致離子型物質(活性物質或水合物)的形成；然后，斷裂的甘醇酸脂配基變得不穩定并被釋放，產生多種離子型物質，與脫氧核糖核酸(DNA)結合并抑制DNA復制，從而產生抗腫瘤活性。其常用于頭頸部癌、肺癌以及食管癌等實體瘤的治療。與順鉑相比，奈達鉑的腎毒性、胃腸道反應較輕，其常見藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)包括骨髓抑制、胃腸道反應以及肝腎功能異常、耳神經毒性、脫發等；另外，臨床使用過程中也有過敏反應甚至過敏性休克的發生[1]。湖南省腫瘤醫院(以下簡稱“我院”)為湖南省規模最大的三級腫瘤?？漆t院，收治的頭頸部腫瘤、胸部腫瘤、婦科腫瘤患者病例數較多，奈達鉑臨床使用率高、用量大，ADR報告例數較多。為加強藥物的臨床應用安全性監測和促進藥物合理使用，特對我院2008年以來上報的奈達鉑致ADR進行回顧性分析，探討其ADR的發生規律和特點，提出預防措施，以降低藥品使用的風險。

1資料與方法

資料來源于我院2008年1月—2015年6月上報至國家ADR監測中心有關奈達鉑ADR的有效報告，共87例。采用Excel軟件，對ADR患者的性別、年齡、原患疾病、藥品使用情況、ADR發生時間、ADR累及器官和(或)系統及臨床表現、轉歸及關聯性進行統計分析。

2結果

2.1ADR患者性別、年齡和原患疾病

87例ADR報告中，男性61例(占70.1%)，女性26例(占29.9%)。年齡29～79歲，其中20～<40歲者4例(占4.6%)，40～<60歲者64例(占73.6%)，60～<80歲者19例(占21.8%)?；颊咴技膊≈?，頭頸惡性腫瘤62例(占71.3%)，其中鼻咽癌58例，其他頭頸部腫瘤4例；其次為宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌等婦科腫瘤14例(占16.1%)，肺癌、食管癌等胸部腫瘤11例(占12.6%)。有藥物過敏史者10例，過敏藥物包括青霉素、頭孢菌素、紅霉素、紫杉醇、碘海醇、丹參注射液、苦參注射液、三磷酸腺苷二鈉注射液、復方甘草酸苷，其中2例對2種以上藥物過敏。

2.2藥品使用情況

87例患者中，首次用藥51例(占58.6%)，再次用藥36例(占41.4%)。用法與用量：5例采用30 mg/m2小劑量多次給藥方案(占5.7%)，單次用量為30～50 mg；81例采用80～100 mg/m2大劑量單次給藥方案(占93.1%)，單次用量100～130 mg 79例，140～160 mg 2例；另外1例單次給藥60 mg(占1.2%)。給藥途徑均為用0.9%氯化鈉注射液500 ml配制后靜脈滴注。87例患者均有聯合用藥情況，化療前后常規使用止吐、護胃、護肝等輔助藥物。21例采用奈達鉑單藥化療，63例采用2藥聯合化療，3例采用3藥聯合化療，聯合化療藥主要為紫杉醇、多西他賽和氟尿嘧啶。

2.3ADR發生時間

87例奈達鉑ADR報告中，6例未報告ADR發生時間， ADR最快在用藥后1 min內出現，最遲為用藥8 d后，多發生在用藥10 min內，見表1。

表1　ADR發生時間分布

2.4ADR累及器官和(或)系統及臨床表現

87例奈達鉑所致ADR以呼吸系統損害為主，占41.1%，常見臨床表現為胸悶、氣促、呼吸困難等。皮膚及其附件損害、全身性損害也較多見，分別占27.0%和16.5%，主要表現為皮膚發紅、皮疹、瘙癢等局部過敏癥狀以及寒戰、發熱等全身過敏反應，見表2(由于ADR涉及多個系統或器官，因此合計例次多于ADR報告例數)。

2.5新的、嚴重的ADR

87例ADR報告中，新的ADR 4例(占4.6%)，嚴重ADR 5例(占5.7%)。其中新的ADR主要癥狀為頭痛、鼻塞、眼結膜充血等；嚴重ADR主要表現為呼吸困難、大汗淋漓、血壓下降等嚴重過敏反應甚至是過敏性休克。

表2　ADR累及器官和(或)系統及臨床表現

2.6ADR的轉歸及因果關系評價

87例ADR的治療和預后良好，痊愈82例，好轉5例，無死亡及后遺癥病例。根據ADR關聯性評價原則，很可能70例，可能17例。

3討論

3.1ADR與患者性別、年齡的關系

本次統計的數據結果顯示，87例奈達鉑致ADR患者中，男性比例為70.1%，女性比例為29.9%，男性患者所占比例要遠高于女性患者。其原因為所報告病例中男性鼻咽癌例數較多。有流行病學統計資料顯示，男性鼻咽癌罹患率要高于女性2～3倍[2]；而鼻咽癌聯合化療方案中通常含有鉑類藥，奈達鉑用藥頻度較高[3-4]，因此ADR發生例數男性要高于女性。ADR發生年齡為20歲以上成年人，以40～<60歲年齡段人群居多，未見20歲以下年齡段人群。原因是未成年人用藥的安全性尚未確立，一般不用于此年齡段人群；另外，40歲以上的中、老年人是腫瘤高發人群[5]，這一年齡段同時合并多種基礎疾病，加之肝腎代謝、排泄功能呈生理性減退，導致藥物在體內聚集，從而更易發生ADR。

3.2ADR的發生特點

87例ADR患者中，有藥物過敏史者10例，占11.5%，其中2例對2種以上藥物過敏，提示過敏體質者較易發生ADR。因此，在患者用藥前需仔細詢問其既往用藥史及過敏史，并如實記錄在案，為藥物治療提供參考。87例ADR報告中，首次用藥發生ADR有51例，再次用藥發生ADR有36例。ADR發生時間上，49例發生于用藥10 min內，17例ADR發生于用藥30 min內，分別占總發生例數的52.9 %和19.5%。上述信息提示，首次用藥和再次用藥者均可發生過敏反應，用藥10～30 min內需嚴密監測患者的反應，并做好相應的急救措施。其過敏反應發生原因可能是藥物本身和制劑中含有賦形劑右旋糖酐等大分子物質，對于過敏體質患者首次用藥后使機體致敏而產生相應抗體，再次應用后啟動機體免疫應答從而發生過敏反應。對于首次用藥即產生過敏反應癥狀者考慮類過敏反應為其主要機制之一。類過敏反應的特點是：無免疫球蛋白E參與，系藥物直接刺激巨噬細胞和嗜堿粒細胞而釋放大量組胺或通過補體旁路，組胺的釋放并不依靠抗原-抗體反應，但表現的臨床癥狀卻與過敏反應癥狀幾乎無區別[6]。

用法與用量方面，由于奈達鉑制劑為注射劑，無口服劑型，因此靜脈滴注為唯一給藥途徑，按藥品說明書上以0.9%氯化鈉注射液作為用藥溶劑。87例患者中，5例按順鉑給藥方式采用30 mg/m2小劑量多次給藥，81例按藥品說明書推薦劑量采用80～100 mg/m2大劑量單次給藥。有研究結果顯示，大劑量單次給藥由于只要使用1 d，在消化系統和泌尿系統方面的ADR要少于小劑量多次給藥方案，但在心臟毒性方面小劑量多次給藥比大劑量單次給藥要安全[7]。另有1例單次用量為60 mg者未根據上述2種方案給藥，屬用法與用量不正確。87例患者多數采用聯合化療方案，聯合化療的主要藥物有紫杉醇、多西他賽、氟尿嘧啶等。由于頭頸部、胸部、婦科腫瘤多為生長較緩慢的實體瘤，處于增殖期的細胞較少，G0期細胞較多。聯合化療方案為先用大劑量周期非特異性藥物殺滅增殖期及部分G0期細胞，驅動G0期細胞進入增殖周期，再用周期特異性藥物殺滅，因此氟尿嘧啶多在奈達鉑后應用；在與紫杉類藥合用時，由于鉑類對肝藥酶CYP有調節作用，使紫杉類藥的清除率降低30%，因此紫杉類藥一般先于奈達鉑使用。聯合化療雖可提高抗腫瘤療效，但由于抗腫瘤藥多為細胞毒藥物，同時也增強了對正常組織細胞的毒副反應。腫瘤患者在化療前、后常規使用止吐、護胃、護肝、增強免疫功能、營養等輔助用藥，一定程度上緩解了抗腫瘤藥所致的不良反應，但需注意藥物之間的相互作用，對于藥理作用相同或類似的輔助藥物只用1種即可。有資料顯示，聯合用藥品種越多，其ADR發生率也越高[8]。

本次數據顯示，奈達鉑所致ADR以呼吸系統損害、皮膚及其附件損害、全身性損害等速發型變態反應為主，其中5例嚴重ADR中有4例為嚴重過敏反應，1例為Ⅵ度骨髓抑制。文獻個案報道以速發型過敏反應居多[9-11]。相關文獻報道的數據顯示，奈達鉑的常見ADR為骨髓抑制和消化道反應[12-13]，藥品說明書中列舉的主要和常見的ADR為骨髓抑制、消化道反應、肝腎功能異常、耳神經毒性、脫發等。本研究分析結果與藥品說明書及部分文獻報道不相符的原因，可能是我院醫護人員對骨髓抑制、消化道反應等抗腫瘤藥常見的ADR未予上報。另外，呼吸系統損害和過敏反應等速發型癥狀在使用過程中較易被監測和發現，而骨髓抑制、肝腎功能異常、神經毒性等慢性毒性反應多發生于用藥數日后，且臨床癥狀不易觀察，需相關實驗室檢查予以證實?！禔DR報告和監測管理辦法》中規定，新藥以外的其他藥品需報告新的和嚴重的ADR，這也提醒醫護人員需加強對藥品嚴重毒副反應和慢性毒性反應的監測和上報工作。

3.3ADR的預防和救治

上述87例奈達鉑所致ADR病例中，癥狀輕微者經停藥處理后即可自愈；出現呼吸困難或嚴重過敏反應的患者，經立即停藥并保留靜脈通路，予以吸氧，并酌情使用糖皮質激素(地塞米松)、抗組胺藥(異丙嗪、苯海拉明)及對癥處理后，全部治愈或好轉。1例嚴重骨髓抑制患者，經采取保護性隔離，給予重組人粒細胞集落刺激因子、重組人白細胞介素11、輸血及血制品等治療，同時使用抗菌藥物預防和控制感染、營養支持等綜合治療措施后，骨髓抑制程度減輕，并未出現嚴重并發癥等情況。

奈達鉑自研發上市以來，由于其腎毒性、胃腸道反應較順鉑輕，且不需要水化利尿，現已廣泛應用于鼻咽癌、肺癌、食道癌等實體瘤的治療。隨著其臨床使用率和使用量的增加，其ADR報告率也呈升高趨勢[14-16]。為保證藥品使用安全、有效，使用前應根據藥品說明書及相關診療指南，嚴格掌握適應證，并詳細詢問患者的用藥史、過敏史及家族史，對于鉑類藥物、右旋糖酐過敏的患者應禁用；用藥前后可適當給予護胃、護肝、止吐藥，以減輕對消化系統的損害；用藥時需按照藥品說明書的用法與用量和配制方法使用，并控制滴注速度和滴注時間，如首次輸注時速度不宜過快，開始速度為5～10滴/min，5～10 min內密切監測患者呼吸、脈搏、血壓、面色，如無不適可逐漸加快至50～60滴/min，滴注時間應>1 h；同時，醫護人員應加強病房巡視，并配備好相關搶救設備和藥品，以防緊急情況發生。用藥后需定期監測血常規、肝腎功能以及神經系統反應，以加強對骨髓抑制、肝腎損害、神經毒性等慢性毒性反應的預防和救治。

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87 Cases of Adverse Drug Reaction Reports Induced by Nedaplatin

LUO Jia, YANG Liping, WU Yi, CAO Lizhi, CHEN Jinyan

(Dept.of Pharmacy, Hunan Provincial Cancer Hospital, Hunan Changsha 410013, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the regularities and characteristics of adverse drug reactions(ADRs) induced by nedaplatin in clinic, so as to provide reference for the rational drug use. METHODS: 87 cases of ADR reports induced by nedaplatin reported to National ADR Monitoring Center by Hunan Provincial Cancer Hospital(hereinafter referred to as “our hospital”) from Jan. 2008 to Jun. 2015 were collected, statistical analysis was conducted on patients’ gender, age, drug use status, occurrence time of ADRs, ADR involved organs and (or) systems, and the prognosis, etc.. RESULTS: Of the 87 cases of ADR reports, the highest rate of ADRs occurred in patients with 40-<60 years old (73.6%); and the incidence of ADRs occurred within 10 minutes after administration was relatively high (52.9%). The main clinical manifestation of ADRs were immediate allergy, mainly involved the respiratory system(41.1%), followed by skin and its appendages injury(27.0%) and systemic symptoms (16.5%). CONCLUSIONS: Immediate allergy induced by nedaplatin are very common, the medical staffs should strengthen the monitoring and reporting of severe toxicreaction and chronic toxic reaction of antineoplastic drugs, so as to ensure the safe and effective medication in clinic.

KEYWORDSNedaplatin; Adverse drug reactions; Analysis

中圖分類號R969.3

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)05-0679-03

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.038

(收稿日期：2015-11-11)

*副主任藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：383575916@qq.com