癲癇患兒聯用抗癲癇藥治療致昏迷的藥學監護

易愛玲，易　博，周從輝

(1.武漢市黃陂區人民醫院藥劑科，湖北 武漢　430300；2.湖北省中醫院藥事部，湖北 武漢　430061)

癲癇患兒聯用抗癲癇藥治療致昏迷的藥學監護

易愛玲1*，易博1，周從輝2#

(1.武漢市黃陂區人民醫院藥劑科，湖北 武漢430300；2.湖北省中醫院藥事部，湖北 武漢430061)

摘要目的：探討對1例癲癇患兒聯用拉莫三嗪與丙戊酸鈉致昏迷的的藥學監護模式。方法：臨床藥師以1例癲癇患兒聯用拉莫三嗪與丙戊酸鈉為切入點，通過以檢測患兒血清藥物濃度，利用藥物相互作用、不良反應等藥學知識，參與藥物治療方案的選擇，實施藥學監護，協助醫師制訂給藥方案。結果：在患兒的治療過程中，臨床藥師根據患者發生重度肝腎損害、心肌受損嚴重等癥狀，同時考慮丙戊酸鈉血藥濃度已超標，而患者癲癇控制效果不佳，遂診斷為丙戊酸中毒，建議先停用丙戊酸鈉，繼續按原劑量服用拉莫三嗪并檢測其濃度，觀察癲癇控制情況，待患兒的肝、腎衰竭和心肌損害得到糾正后再考慮調整用藥方案。結論：臨床藥師通過對患兒進行藥學監護和抗癲癇藥的血藥濃度監測、監測藥品不良反應、實施個體化給藥方案，提高了患兒的用藥安全性。這對提高藥物治療水平、減少ADR的發生具有重要意義。

關鍵詞臨床藥師； 抗癲癇藥； 治療藥物監測；不良反應

癲癇(epilepsy)是一種由大腦神經元突發性異常放電導致短暫性功能障礙的臨床常見慢性疾病，具有突然性和一過性的特點。其根據臨床表現可分為全面性發作和部分性發作，兒童和青少年是癲癇高發群體?！吨袊拱d癇藥治療專家共識(2011)》(以下簡稱《共識》)指出：癲癇治療的總體目標是無發作、藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)減少、生活質量改善以及長期用藥安全?！豆沧R》指出，發作已控制的特發性全面性發作者應首選丙戊酸鈉，癥狀性部分性發作者應首選拉莫三嗪；發作尚未控制者應首選奧卡西平或拉莫三嗪[1]。目前，藥物治療為臨床治療癲癇的主要方法，但抗癲癇藥(antiepileptic drugs，AED)普遍存在治療窗窄、個體差異大等特點。據文獻[2]報道，經對癲癇患兒進行分析表明，其ADR以神經系統最多，合理應用AED的是亟待解決的問題[3]，根據治療藥物監測(therapeutic drug monitoring，TDM)結果制訂合理的給藥方案是確?；純鹤罴询熜?、風險最低的重要途徑?，F對1例聯用AED治療致昏迷的癲癇患兒進行分析，探討臨床藥師開展TDM及實施全程藥學監護和相應的血藥濃度監測情況，以減少ADR的發生[4]。

1病例資料

某男性患兒，11歲，27 kg。因主訴“間斷抽搐5年，持續發熱5 d，抽搐昏迷2 d”，于2014年4月26日晚10：30無明顯誘因來武漢市黃陂區人民醫院(以下簡稱“我院”)兒科就診。入院診斷以“昏迷原因待查：中樞神經系統感染？驚厥持續狀態、癲癇”收治入院?；純喝朐呵? d出現發熱，體溫最高達39.5 ℃，無寒戰，同時伴有頭昏、咳嗽、四肢無力、肌肉酸痛。自服退熱藥布洛芬混懸液后體溫降至38.5 ℃，在當地衛生院就診時曾給予喜炎平注射液、阿洛西林鈉等治療2 d，無好轉，仍發熱，2 d后出現神志恍惚、反復抽搐發作，臨床主要表現為四肢強直不自主抽動、發聲抽動，雙眼上翻，凝視，面色蒼白，唇周紫紺，呼吸困難，持續不能緩解，約50 min，仍處在昏迷狀態。在當地衛生院住院治療2 d，一直口服丙戊酸鈉(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字HH32020847，規格：0.2 g/片)、1次0.2 g、1日3次治療，效果不明顯，其余用藥不詳。

入院體檢：體溫(T)38.6 ℃，呼吸(R)23次/min，脈搏(P)138次/min，血壓(BP,收縮壓/舒張壓)86/47 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)?；純阂庾R喪失、呼之不應，深度昏迷，皮膚彈性正常，未見皮疹，皮下無出血，全身淺表淋巴結未捫及腫大，鞏膜無黃染，雙瞳對光反射正常，壓眶、角膜反射消失。咽部充血，雙側扁桃體無腫大，雙肺呼吸音清晰，心律齊，心臟聽診未聞及啰音，腹壁反射減弱，雙側膝腱反射減弱，布氏征，克氏征均陰性，其他未見異常。

入院輔助檢查：心電圖示竇性心動過速，頭顱CT未見明顯異常?；純杭韧鶡o肝病史，8年前無明顯誘因出現間斷性抽搐，表現為四肢強直抽動，雙手緊握，雙眼上翻，凝視，嘔吐白沫，顏面發紺，持續約5～30 min不能緩解，每次發作性質類似，不伴發熱，先后在北京天壇醫院、同濟醫院、武漢市中醫院等就診，確診為癲癇。曾服用卡馬西平、奧卡西平、加巴噴丁等，但療效欠佳，仍有間斷抽搐。3年前患兒開始口服丙戊酸鈉(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H32020847，規格：0.2 g/片)1次0.2 g、1日3次，拉莫三嗪(葛蘭素史克公司，進口藥品注冊證號H20080522，規格：50 mg/片)1次125 mg、1日2次，香草醛片(中國藥科大學制藥有限公司，批準文號：國藥準字H32025802，規格：0.2 g/片)1次0.4 g、1日2次?；純撼榇ぐl作頻率減少，發作程度較前有明顯好轉。仍有間斷性小抽搐發生，表現雙手不能持物品，持續數分鐘好轉無意識改變。

入院初步診斷為昏迷原因待查：(1)中樞神經系統感染？(2)驚厥持續狀態、癲癇。

2主要治療經過和藥學監護

2.1治療經過

入院后繼續服用AED，口服丙戊酸鈉(規格：0.2 g/片，1次0.2 g、1日3次)，考慮AED中毒可能性大，留院觀察。實驗室及血常規檢查結果示：血氣分析正常，B型鈉尿肽前體proBNP測定(熒光免疫法)NT-proBNP 2 393 pg/ml，提示有心功能衰竭可能。腦脊液常規：糖陽性，顏色為無色，濁度為透明，蛋白定性為弱陽性，白細胞計數(WBC)9.3×106/L，中性粒細胞(NEU)10.0×106/L，可見紅細胞；腦脊液生化：氯化物163.8 mmol/L，糖5.16 mmol/L，蛋白含量0.70 g/L；氯化物升高；腦脊液白蛋白測定(免疫測定法)結果為381.00 mg/L。尿常規示尿蛋白弱陽性，其余均陰性。血沉正常，超敏C反應蛋白60.67 mg/L。血氨濃度17.9 μmol/L，正常。腦電圖異常，表現為彌漫性慢波，周期性放電傾向。頭顱CT示腦溝寬，胸片示兩肺紋理增強、增多，呈肺間質浸潤改變，未見實質性浸潤。心臟彩超檢查未發現冠狀動脈擴張。經予頭孢呋辛鈉等抗感染、神經節苷脂護腦、甘露醇脫水及護心護肝等對癥治療，繼續口服丙戊酸鈉(規格：0.2 g/片，1次0.2 g、1日3次)治療。入院8 h，當天血常規、肝腎功能、心肌酶譜、凝血功能檢查情況見表1。

表1　患兒血常規、肝腎功能、心肌酶譜、凝血功能檢查情況

2.2藥學監護

實驗室結果示：患兒重度肝損害、腎衰竭、心肌受損嚴重、凝血功能障礙。治療8 h后肝損害進一步加重，腎衰竭、有透析指征，心肌損害進一步加重，凝血功能障礙稍有緩解。針對此病例，入院第1日臨床藥師即參與了會診，因考慮到該患兒癥狀可能與藥物有關，用藥后當天下午建議先停用丙戊酸鈉，并建議嚴密監測患兒癲癇藥物血藥濃度及肝、腎功能損害的早期臨床表現等。第2日臨床藥師參與會診時，根據檢查結果認為中樞神經系統感染可能性不大，入院后實驗室測得丙戊酸鈉血藥濃度113.5 μg/ml(有效推薦濃度范圍50～100 μg/ml)，由于該結果是停藥1 d后的濃度仍超標，考慮丙戊酸鈉血藥濃度已超標，而患兒癲癇控制效果不佳，遂明確診斷為丙戊酸鈉中毒，建議先停用丙戊酸鈉、香草醛片，繼續按原劑量服用拉莫三嗪并檢測其濃度，觀察癲癇控制情況，待患兒的肝、腎衰竭和心肌損害得到糾正后再考慮調整用藥方案；第3日臨床醫師考慮AED的影響，暫時停用拉莫三嗪，同時建議患兒行血液透析治療以除去血液中的中毒藥物，但患兒家長以經濟條件差為由拒絕血透，要求出院。盡管醫師已告知家長患兒病情未痊愈，有可能加重病情導致患兒死亡的風險，家長仍要求出院，并表示一切責任自負，予以辦理出院手續。

3討論

3.1AED中毒的診斷與分析

該病例中，實驗室及影像學檢查結果排除患兒中樞神經系統感染，考慮為藥物導致的昏迷。美國的丙戊酸鈉產品信息己將肝中毒歸入黑匣子(即黑底警告，應對治療不當可致命的嚴重ADR)[5]。也有文獻報道，因丙戊酸鈉導致肝中毒而死亡僅見于年幼兒童，發生率為萬分之一[6]，屬特質性反應，與藥物劑量無關；另有報道稱，丙戊酸鈉導致腦病是一種臨床上少見的AED中樞神經系統ADR[7]，所報道的病例均伴有血氨水平增高，而無肝損害證據，通常發生在丙戊酸鈉開始治療或聯用其他AED數日或數周內；亦有用藥20年發生腦病的報道[8]，與藥物劑量無關，停藥后腦病癥狀及腦電圖異常很快恢復正常。而丙戊酸鈉致非肝功能異常性高氨血癥腦病性意識障礙，與血氨濃度相關[9]。

該患兒血氨并無升高，腦電圖表現為彌漫性慢波。而文獻報道，有部分血氨正常者仍出現丙戊酸鈉腦病，導致患兒昏迷的可能性不能排除[6]。丙戊酸鈉亦可產生肝、腦毒性反應導致患兒出現意識障礙。腦毒性致神經功能紊亂，出現嗜睡或木僵、昏迷、高熱，查體可見嚴重腦損害、肌張力降低、深淺反射消失、眼外肌麻痹、瞳孔改變等。該患兒查體無腦損害及瞳孔改變等，可排除丙戊酸鈉致腦毒性反應。丙戊酸鈉是一種廣譜AED，可作為原發性全面性發作、失神、肌陣攣的首選治療藥物，對部分性發作、繼發性全面性發作也有療效，且相對其他AED其長期毒性較低，ADR較少。從研究結果看，丙戊酸鈉的使用頻率也是最高的[10]。

丙戊酸鈉說明書中有提示，有極罕見嚴重肝功能損害包括致死性的病例報道[11]。這些病例中，肝功能損害在治療最初的6個月里出現，說明書的提示與該報道內容相一致；有2例嚴重肝功能損害報道中，正常劑量下患兒均示鞏膜或眼瞼黃染，ALT、AST、TBIL、DBIL均明顯上升[12]。該患兒鞏膜無黃染，ALT、AST上升顯著，肝功能損害嚴重。另外，該患兒口服丙戊酸鈉，1日31.6 mg/kg，劑量偏大，測得丙戊酸鈉血藥濃度為113.3 μg/ml，丙戊酸鈉血藥濃度與ADR發生率有一定的關聯性。經臨床研究證實，對于先天性全身癲癇，丙戊酸鈉的治療效果明顯優于拉莫三嗪和托吡酯類[13]。據國內臨床研究文獻報道顯示：丙戊酸鈉血藥濃度中毒也會增加ADR的發生率[14]。該患兒在出現肝功能異常的情況下，測得丙戊酸鈉血藥濃度劑量偏高。因此，不排除丙戊酸鈉導致患兒肝功能損害的可能。通過該病例分析，臨床醫師在應用丙戊酸鈉治療癲癇的過程中，血藥濃度監測可最大限度地發揮療效，并減少ADR的發生，提示臨床醫師在聯合用藥時要高度注意：患兒肝功能指標變化，應監測丙戊酸鈉的血藥濃度。當其血漿濃度接近50 μg/ml時，應考慮減少丙戊酸鈉的劑量，以避免丙戊酸鈉在體內蓄積，減少ADR的發生。所以，臨床藥師應密切關注患兒丙戊酸鈉血藥濃度的變化，幫助臨床醫師合理調整給藥劑量，做到安全、有效用藥。

拉莫三嗪作為新一代廣譜、易耐受的AED備受臨床推廣，但其說明書中有提示，皮疹發生率高達10%。據文獻報道，皮疹是過敏綜合征的一部分，伴有多種形式的全身癥狀，包括發熱、顏面水腫、淋巴腺病和血液異常等[15]。該患兒拉莫三嗪用量為1日6.6 mg/kg，超過推薦范圍，很可能導致拉莫三嗪中毒。另外，拉莫三嗪與丙戊酸鈉聯用可使拉莫三嗪的平均半衰期增加近2倍，可能導致AED高敏綜合征[16]。有報道稱，臺灣長庚醫院的醫師及護士一旦發現ADR，只需在電腦上填寫患兒的基本信息和ADR名稱，電腦就會自動將其傳送至專職負責ADR的臨床藥師的電腦上，藥師收集資料查閱相關文獻后完成ADR報表，然后再傳送給醫護審核，最后將可能性評估≥5分的ADR報表上報至ADR中心，并在該患兒的資料中作藥敏注意標記[17]。這樣充分體現了臨床藥師的價值及藥學服務的精髄，值得學習和借鑒。

3.2病例不完整原因分析

該病例雖然記錄不完整，但是可為今后臨床醫師的治療和診斷提供參考。該病例中，包括未注重與醫師和患兒的溝通，未及時監測拉莫三嗪的血藥濃度，臨床藥師與醫師溝通不足。臨床藥師應在醫師疑惑時提供相關的文獻資料以及有效數據供其參考，及時向患兒及家長進行用藥知識宣傳，告知應用AED的注意事項、可能出現的ADR及防范措施，從而提高家長對患兒疾病治愈的信心。

3.3臨床藥師和醫師的溝通

該病例中，臨床藥師考慮藥物中毒可能性大，先停用了丙戊酸鈉和香草醛片，后停用了拉莫三嗪，并建議醫師對患兒進行血液透析治療，監測拉莫三嗪的血藥濃度，思路明確。臨床藥師通過會診及電子病歷平臺及時與醫師溝通了考慮藥物中毒的依據及拉莫三嗪血藥濃度檢測的必要性，醫師同意，但患兒家屬拒絕并要求出院，結果藥學監護未能達到較好效果。分析表面原因，是由于患兒病情無明顯改善，導致家長缺乏耐心；實際上，醫師或臨床藥師與患兒家長之間對疾病認識的溝通不夠應是主要原因。在患兒的治療過程中，醫師應及時向患兒家長告知預見性的病情判斷，包括最終可能達到的效果及療程?？傊?，臨床藥師要不斷彌補醫學知識，擴大知識面，從而更好地發揮自身的作用。

3.4應用AED的原則

應用AED的原則需按照癲癇的發作類型來合理選藥。無論患者是老年還是兒童，都提倡首選單藥的治療原則。當單藥控制癲癇效果不佳時，可考慮聯合用藥，但聯合用藥品種不得超過2種。聯用AED時，發生ADR的概率會相對增加，因此開展血藥濃度測定非常重要[18]，這已成為評價ADR和確保癲癇患兒療效的重要參考依據。

綜上所述，AED的合理應用與TDM是醫院臨床藥學工作的重要內容。我院TDM是臨床藥師開展藥學服務的重要平臺，為加強藥師與臨床科室及患兒溝通，藥劑科將臨床藥學室的電話作為門診藥物咨詢電話，通過院內網絡系統，接受患者和醫護人員咨詢。臨床藥師參與查房，為住院患兒建立藥歷，直接參與藥物治療方案的設計、實施與監測，以確保達到預期的治療目標。由本病例診斷及治療過程中的臨床實踐可知，患兒藥物中毒的臨床表現與某些疾病的急性期癥狀較難區別，容易影響臨床診斷，延誤搶救時間。TDM能很好地協助臨床解決藥物中毒的相關問題，提供診斷依據，對解決藥物相關性的臨床問題及藥學監護很有必要。臨床藥師開展合理用藥咨詢，加強藥學監護，通過充分掌握?？浦委熕幬锾攸c并深入結合患兒病情進行分析，可協助醫師把握主要治療原則，及時發現藥物的相關性問題，優化和完善治療方案。臨床藥師開展AED的TDM監測、合理選擇個體化治療方案是治療的關鍵。因此，臨床藥師要通過學習，不斷擴大自己的專業知識面，從而更好地為患兒服務。隨著醫療技術的進步，繼續完善新型AED在成人及兒童群體中的數據，以及如何發揮臨床藥師的作用來指導臨床合理用藥是今后努力的方向。

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Pharmaceutical Care for One Epilepsy Child with Coma Induced by Antiepileptic Drugs

YI Ailing1, YI Bo1， ZHOU Conghui2

(1.Dept.of Pharmacy, Wuhan Municipal Huangpi District People’s Hospital, Hubei Wuhan 430300, China; 2.Dept.of Pharmacy, Hubei Provincial Traditional Chinese Medicine Hospital, Hubei Wuhan 430061, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the pharmaceutical care mode for one epilepsy child with coma induced by lamotrigine combined with sodium valproate. METHODS: One epilepsy child treated with lamotrigine combined with sodium valproate was set as the entry point, the clinical pharmacists participated into the selection of medicine treatment scheme, provide pharmaceutical care and assist the doctor to formulate the administration scheme through detection of serum drug concentrations, drug interactions, adverse drug reactions and some other pharmaceutical knowledge. RESULTS: During the treatment, according to the patient’s symptoms as severe liver and kidney damage and severe myocardial damage, combined with over blood concentration of sodium valproate as well as poor effects of epilepsy control, the patient was diagnosed as valproic acid poisoning, the clinical pharmacists suggested to stop using valproate while lamotrigine were taken as before with the detection of concentration. And then, the effects of epilepsy control were observed, the adjustment of therapeutic regimen was formulated after the correct of liver and kidney damage and myocardial damage. CONCLUSIONS: The clinical pharmacists improve the safe medication in patients through providing pharmaceutical care, monitoring of drug concentration and monitoring of adverse drug reactions and implement individualized dosage regimen, which has essential significance in improving the level of clinical medication and decreasing the incidence of ADRs.

KEYWORDSClinical pharmacists; Antiepileptic drugs; Monitoring of therapeutic drug; Adverse drug reactions

中圖分類號R969.3

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)05-0704-04

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.048

(收稿日期：2015-06-27)