臨床藥師參與腎衰竭患者連續靜脈-靜脈血液濾過治療下抗感染藥個體化給藥的藥學監護Δ

彭懷東，何秋毅，陳　杰，黃凱鵬，王若倫

(1.廣州醫科大學附屬第二醫院藥學部，廣東 廣州　510260； 2.中山大學附屬第一醫院藥學部，廣東 廣州　510080)

臨床藥師參與腎衰竭患者連續靜脈-靜脈血液濾過治療下抗感染藥個體化給藥的藥學監護Δ

彭懷東1*，何秋毅2，陳杰2，黃凱鵬2，王若倫1#

(1.廣州醫科大學附屬第二醫院藥學部，廣東 廣州510260； 2.中山大學附屬第一醫院藥學部，廣東 廣州510080)

摘要目的：探討臨床藥師參與腎衰竭患者連續靜脈-靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)期間抗感染治療的藥學實踐。方法：介紹臨床藥師參與會診的1例腎衰竭合并肺部感染患者行CVVH治療，臨床藥師建議萬古霉素首劑給予1 g，維持劑量0.5 g/次、每12 h給藥1次，達到穩態后監測血藥谷濃度，根據監測結果調整萬古霉素給藥方案，使其谷濃度控制在15～20 μg/ml內；CVVH治療期間增大美羅培南的用量為1 g、每8 h給藥1次，延長每次滴注時間至3 h。結果：萬古霉素首次血藥濃度監測結果為22.14 μg/ml，根據Ritschel一點法調整萬古霉素給藥方案為0.4 g、每12 h給藥1次，再次監測谷濃度為18.05 μg/ml。臨床藥師通過治療藥物監測和個體化劑量調整保證了抗感染藥治療的有效性與安全性，促使患者的病情好轉。結論：臨床藥師參與臨床藥物治療，可對此類特殊患者開展藥學服務，制訂個體化抗感染給藥方案，發揮在藥物治療中的作用。

關鍵詞臨床藥師； 連續靜脈-靜脈血液濾過； 個體化給藥； 萬古霉素

伴有腎衰竭的重癥感染患者，通常需要進行連續腎臟代替治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)。由于藥物在此類患者體內的吸收、分布、代謝、排泄與普通患者差異較大，不能沿用常規的給藥方案，因此通過開展治療藥物監測調整給藥方案以保證藥物治療的有效性和安全性尤為重要，特別是對血藥濃度有特殊要求的抗菌藥物，如萬古霉素、伏立康唑、阿米卡星等。臨床藥師參與了1例腎衰竭合并肺部感染患者行CRRT治療[模式為連續靜脈-靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)]的會診，綜合考慮CVVH對藥物清除的影響和藥動學相關知識以及治療藥物監測結果等因素，為該患者制訂了個體化抗感染給藥方案。

1病例資料

某男性患者，83歲，體質量55 kg，因“發現血糖升高30余年，手關節疼痛”于2015年5月18日入院。既往有糖尿病、高血壓病30余年，10年前出現雙下肢麻木，并逐漸出現雙手關節變形。半個月前患者出現左手腕關節腫痛，局部發紅，伴皮溫升高，至當地醫院診治無明顯改善，近2 d腕關節腫痛明顯加重，疼痛難忍，皮溫明顯升高，遂入院治療?；颊邿o藥物過敏史，個人史、家族史亦無特殊?；颊呷朐簳r有發熱，體溫(T)38.8 ℃，肺部可聞及濕性啰音，白細胞計數(WBC)13.26×109/L，降鈣素原(PCT)1.12 ng/ml，C反應蛋白(CRP)113 mg/L，肌酐(Cr)388 μmol/L，無尿，入院后給予注射用頭孢呋辛鈉0.75 g、每12 h給藥1次，治療3 d，患者未見好轉，改為注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1.5 g、每12 h給藥1次抗感染治療。5月26日下午，患者氣促較之前加重，并有胸悶感，行胸部CT示雙肺炎癥伴少量胸腔積液。5月27日，患者胸悶氣促癥狀明顯，停用頭孢哌酮舒巴坦鈉，改為注射用美羅培南0.5 g、每12 h給藥1次，同時開始行床邊CVVH治療。5月29日，患者再次出現胸悶氣促、血氧飽和度持續下降，遂轉入重癥監護病房(intensive care unit，ICU)監護治療。轉入診斷：(1)2型糖尿病(糖尿病腎?、跗?、急性左心力衰竭、糖尿病視網膜病變)；(2)雙肺炎癥；(3)左腕關節疼痛查因；(4)高血壓病3級(極高危組)?；颊咿D入ICU后，行床邊胸片提示：(1)雙肺炎癥，較前進展；(2)雙側胸腔少量積液，較前增多?；颊呃^續行CVVH治療，置換速度2 000 ml/h，血流速度150 ml/min，每日持續治療時間>18 h。轉入后繼續給予注射用美羅培南0.5 g、每8 h給藥1次抗感染治療。5月29日—6月1日，患者仍有發熱，T最高波動在37.8～38.5 ℃，WBC、PCT較前升高，5月31日患者WBC 20.02×109/L，PCT 1.57 ng/ml，中性粒細胞百分比(N%)87.82%提示感染仍控制不佳，患者口腔發現有鵝口瘡，不排除合并肺部真菌感染，于5月31日加用注射用鹽酸萬古霉素1 g、每12 h給藥1次和注射用米卡芬凈鈉150 mg、1日1次抗感染治療，并請臨床藥師會診協助調整抗菌藥物劑量。

臨床藥師會診建議，鹽酸萬古霉素給藥方案為首劑1 g(5月31日20：00左右給藥，緩慢靜脈滴注2 h)，行CRRT期間維持劑量為0.5 g、每12 h給藥1次，6月2日上午8：00第4劑萬古霉素給藥前30 min內抽血監測谷濃度；行CRRT期間增大美羅培南的劑量為1 g、每8 h給藥1次，延長每次滴注時間至3 h。調整給藥方案后，患者相關檢查指標見表1。6月2日，患者抽吸痰(5月27日標本)培養提示有革蘭陽性球菌生長，鑒定為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)，對萬古霉素、利奈唑胺、替加環素敏感，對萬古霉素的最低抑菌濃度(MIC)為1 μg/ml。臨床實際治療時，萬古霉素首次血藥谷濃度監測取血點為6月3日早上第6劑給藥前30 min內，監測結果為22.14 μg/ml，偏高，臨床藥師建議鹽酸萬古霉素給藥方案調整為0.4 g、每12 h給藥1次。6月5日早再次行血藥濃度監測，結果為18.05 μg/ml?；颊?月5日行床旁胸片提示雙肺炎癥，較前5月31日有吸收?；颊甙Y狀較前好轉，咳嗽較前好轉，無痰，體溫峰值下降，PCT明顯下降，病情趨于穩定，未再次出現明顯氣促、胸悶等癥狀，鼻導管吸氧下血氧飽和度維持在95%以上，于6月10日停用鹽酸萬古霉素、美羅培南和米卡芬凈鈉并轉出ICU。

表1　萬古霉素治療方案及相關檢查指標

2抗感染藥給藥方案調整

2.1CVVH模式下萬古霉素的給藥方案

腎功能不全患者體內萬古霉素的半衰期顯著延長，接受CRRT時需要調整萬古霉素劑量[1]。根據文獻報道，行CVVH治療的患者為達到目標治療濃度，萬古霉素首劑通常需要15～25 mg/kg，維持劑量需要10～15 mg/kg(即500～1 500 mg)、24～48 h給藥1次[2]。近年來，多篇統計病例報道CVVH模式下萬古霉素的給藥方案與上述推薦劑量大致相同，推薦給藥方案的首劑大多為15～25 mg/kg或直接給予1 g負荷劑量，維持劑量15～20 mg/kg/d或1 g、1日1次(見表2)。該患者體質量為55 kg，依據文獻推薦的劑量并結合萬古霉素的規格(0.5 g/瓶)，臨床藥師建議首劑給予1 g，維持劑量0.5 g、每12 h給藥1次，即首劑18.2 mg/kg，維持劑量18.8 mg/kg/d。此方案既符合多數文獻推薦，又方便臨床實際使用。

表2　文獻報道CVVH模式下萬古霉素的推薦劑量

2.2首次血藥濃度監測結果的解讀

萬古霉素的療效、誘導耐藥產生及耳、腎毒性均與血藥濃度相關，所以針對特殊人群需進行治療藥物監測。其血藥谷濃度臨床上應控制在10～20 μg/ml，至少要保持在10 μg/ml以上，以避免發生耐藥。對復雜性及嚴重的感染，包括由MRSA引起的心內膜炎、骨髓炎、腦膜炎、醫院獲得性肺炎等，萬古霉素谷濃度應達到15～20 μg/ml，以保證達到治療目標和提高臨床有效率[7-9]。所以，該患者的萬古霉素谷濃度應維持在15～20 μg/ml。該患者于6月3日早晨第6劑給藥前30 min抽血監測血藥谷濃度，結果為22.14 μg/ml，高于目標谷濃度15～20 μg/ml。此時，該谷濃度已達穩態。盡管有文獻報道，對于威脅生命的感染時萬古霉素的谷濃度宜控制在20～30 μg/ml[10]，MIC>1 μg/ml時萬古霉素的谷濃度宜控制在25 μg/ml[11]，考慮到患者當時病情已好轉，后續CRRT時間會逐漸縮短以便患者過度到規律的血液透析治療，縮短CRRT時間可導致其血藥谷濃度進一步升高，所以臨床藥師認為6月3日時有必要再次調整給藥劑量。

2.3已達穩態血藥濃度時萬古霉素的給藥方案調整

患者6月3日的萬古霉素谷濃度監測結果為22.14 μg/ml，稍高于目標谷濃度15～20 μg/ml。對于此類血藥濃度比較接近目標濃度的患者，可參考Ritschel一點法[12]調整給藥方案。其原理為假設給藥方案調整期間藥物在患者體內過程無較大變動，則患者的藥動學參數可視作基本不變，在多次給藥達到穩態濃度時，血藥谷濃度與劑量之間存在正比例關系。該患者完全無尿、CT提示雙腎萎縮，CVVH是該患者體內萬古霉素排泄最主要的途徑，5月31日至6月2日期間該患者每日行CRRT治療時間大于18 h，該患者體內萬古霉素通過CVVH清除的過程類似于存在一定程度腎功能損害的患者萬古霉素經腎清除的過程，該患者CVVH條件基本未變，則該患者體內萬古霉素藥動學參數可視為基本不變。因此，可參考Ritschel一點法，根據以下公式進行計算，調整給藥劑量：D/=D*C//C(D/調整日劑量，D原劑量，C/目標穩態谷濃度，C實測穩態谷濃度)。該患者原每日給藥劑量為1 g，在此給藥劑量下，其穩態谷濃度為22.14 μg/ml，以目標穩態谷濃度為17.50 μg/ml計算，調整日劑量為0.79 g，給藥頻次不變，為方便臨床給藥，建議醫師將給藥方案調整為0.4 g、每12 h給藥1次。臨床醫師接受建議，隨后在更改藥物第3日(6月5日)早晨復查萬古霉素血藥谷濃度，結果為 18.05 μg/ml，在目標濃度范圍內。

2.4美羅培南CVVH條件下劑量調整

美羅培南的分子質量較小、血漿蛋白結合率較低，CVVH時易通過血液濾過清除。據文獻報道，接受CVVH的患者，美羅培南的給藥方案為1 g、每8 h給藥1次時抗感染效果較好[13-14]。薄世寧等[15]研究了CVVH患者延長美羅培南靜脈輸注時間的藥動學，結果顯示美羅培南0.5 g、每6 h給藥 1次，延長輸注時間至3 h可獲得較好的藥效學指標。Langgartner等[16]也推薦延長CRRT患者美羅培南的滴注時間，以獲得持續有效的血藥濃度?？紤]到患者不能排除合并嚴重的革蘭陰性桿菌感染的可能和病情的嚴重性，建議繼續使用美羅培南治療，CVVH治療期間增大美羅培南的劑量為1 g、每8 h給藥1次，延長每次滴注時間至3 h。6月10日，由于患者感染基本控制，生命體征平穩，遂停用抗感染藥，轉出ICU。

3討論

接受CRRT的患者，藥物在其體內的清除受多種因素的影響。除藥物本身的特性和患者機體因素外，不同CRRT模式、濾膜、超濾率、治療時間等均會對藥物的清除產生影響。目前， CRRT患者抗感染藥給藥方案的制訂主要參考兩個方面的內容：(1)基于藥動學和藥效學特性的推薦；(2)基于文獻報道的推薦?；谒巹訉W和藥效學特性的推薦作為指導，需要大量的文獻數據支持，不可代替充分的臨床判斷。本例患者為糖尿病腎病尿毒癥期，合并肺部感染，對于可以監測血藥濃度的主要治療藥物，在CRRT期間進行血藥濃度監測是必要的，也是劑量調整的主要依據。在本例患者的藥物治療中，臨床藥師綜合考慮藥物的藥動學/藥效學特點、治療藥物監測結果、臨床經驗和高質量的參考文獻，為臨床提供了合理、有效的用藥建議，確保了抗感染藥的療效，臨床藥師可對此類特殊治療患者開展藥學服務，發揮在藥物治療中的作用。

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Pharmaceutical Practice of Clinical Pharmacists in Individual Anti-infection Treatment for Renal Failure Patient with Continuous Veno-venous HemofiltrationΔ

PENG Huaidong1， HE Qiuyi2， CHEN Jie2， HUANG Kaipeng2， WANG Ruolun1

(1.Dept.of Pharmacy, the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangdong Guangzhou 510260, China; 2.Dept.of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangdong Guangzhou 510080, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the pharmaceutical practice of clinical pharmacists in formulating the individualized dosage regimen of anti-infective drugs for a renal failure patient with continuous veno-venous hemofiltration (CVVH). METHODS: A case of lung infection combined with renal failure undergoing CVVH therapy was reported. Clinical pharmacists recommended a loading dose of 1 g of vancomycin, followed by a maintenance dose of 0.5 g q 12h. Therapeutic drug monitoring was taken after plasma concentration reached steady value, the administration scheme of vancomycin was adjusted according to the monitoring results, and the trough concentration was controlled within 15-20 μg/ml. During the treatment of CVVH, the dosage of meropenem had been increased to 1 g q 8h, and the infusion time had been prolonged to 3 h. RESULTS: The first monitoring result of plasma concentration of vancomycin was 22.14 μg/ml; according to the Ritschel one-point method, clinical pharmacists decreased vancomycin dose to 0.4 g q12h, and then the steady state plasma concentration of vancomycin reached 18.05 μg/ml. Individualized dosage adjustment by clinical pharmacists ensured the efficacy and safety of anti-infective drugs and made the patients get better. CONCLUSIONS: In order to play a role in drug treatment, clinical pharmacists could carry out pharmaceutical services for patients with such special treatment as CVVH and formulate individualized dosage regimen.

KEYWORDSClinical pharmacists; Continuous veno-venous hemofiltration; Individualized dosage regimen; Vancomycin

Δ基金項目：廣東省醫院藥學研究基金(No.2016A30)

#通信作者：主任藥師。研究方向：臨床藥學、藥事管理。E-mail：wangruolun@126.com

中圖分類號R969.3

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)05-0708-04

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.049

(收稿日期：2015-09-24)

*藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：phdloveyou@163.com

*藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：xyz1634@163.com