小細胞肺癌患者血清胃泌素釋放肽前體檢測的臨床意義

梁子坤,陳　燕,榮長利,尹顏軍,時廣利

(首都醫科大學附屬北京胸科醫院，北京 101149)

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·論著·

小細胞肺癌患者血清胃泌素釋放肽前體檢測的臨床意義

梁子坤,陳燕#,榮長利,尹顏軍,時廣利△

(首都醫科大學附屬北京胸科醫院，北京 101149)

摘要:目的探討血清腫瘤標志物胃泌素釋放肽前體(ProGRP)在小細胞肺癌(SCLC)與非小細胞肺癌(NSCLC)鑒別診斷以及化療效評估中的臨床意義。方法應用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測210例健康人、200例肺部良性疾病患者、260例NSCLC患者和182例SCLC患者化療前后血清中ProGRP水平。結果SCLC患者血清中ProGRP水平明顯高于NSCLC組、健康對照組和肺部良性疾病組(P<0.01)。ProGRP對SCLC檢測的敏感性為56.3%，特異性為92.6%；SCLC患者經過2個周期化療后，ProGRP水平明顯低于化療前(P<0.01)。結論腫瘤標志物ProGRP對于SCLC的輔助診斷、鑒別診斷以及化療效評估有非常重要的臨床指導意義。

關鍵詞:小細胞肺癌；胃泌素釋放肽前體；鑒別診斷；療效評估

肺癌是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤，其發病隱匿，病死率高，肺癌病死率在我國大中城市中居首位，高達90%[1-2]。其中,小細胞肺癌(SCLC)占肺癌的20%～25%。SCLC是一種未分化、惡性化程度高、侵襲性生長較快、易發生廣泛性轉移的惡性腫瘤,大部分患者就診時已是晚期階段，預后較差，5年生存率極低。但是，SCLC對化療和放療高度敏感，特別在局限期強化治療完全緩解率可以達到50%～85%。因此，早期診斷對制訂合理的治療方案，進行早期治療有重要意義。靈敏度和特異性好的腫瘤標志物在肺癌的早期診斷、病情監測、判斷預后和療效評估中具有重要的臨床價值。胃泌素釋放肽前體(ProGRP)作為一種新的SCLC腫瘤標志物正逐漸受到臨床的重視[3]。本研究對SCLC患者化療前后血清中ProGRP水平進行了檢測，并與神經元特異性烯醇化酶(NSE)進行比較，旨在探討血清標志物ProGRP對SCLC的輔助診斷和療效評估方面的臨床意義。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2012年5月至2014年2月本院住院的肺癌患者，男252例、女190例，年齡40～76歲。全部經細胞學或組織學確診，既往未進行過放、化療，診斷標準為2015年版《原發性肺癌診療規范》。肺癌患者中NSCLC患者260例(NSCLC組)，SCLC患者182例(SCLC組)，所有患者有雙徑可測量病灶，體力活動狀態(PS)評分0～2分，預計生存時間大于或等于3個月。肺部良性疾病患者為本院收治確診的肺結核患者200例(肺部良性疾病組)，男105例、女95例，年齡21～72歲。另選同期本院體檢健康的職工210例(健康對照組)，男115例、女95例，年齡20～59歲；各組研究對象在性別、年齡等方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1標本采集分別采集NSCLC患者、肺部良性疾病患者和健康人空腹靜脈血4 mL，采集SCLC患者化療前和化療2個周期后空腹靜脈血4 mL。所有標本經4 000 r/min離心后分離出血清，-20 ℃凍存，集中進行檢測。高血脂和溶血標本應舍棄，標本檢測過程中注意避免標本反復凍融。

1.2.2血清ProGRP的檢測采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測所有標本血清中ProGRP水平，試劑應用北京科衛生物技術公司生產的ProGRP試劑盒，檢測儀器設備為美國伯樂公司生產的全自動酶聯免疫分析儀；同時應用流式熒光法檢測所有標本血清中NSE水平，試劑為上海透景生物技術公司生產的NSE試劑盒，檢測儀器設備為美國LUMNIX200全自動流式熒光分析儀。所有檢測嚴格按照試劑盒說明書和儀器標準操作程序進行，血清ProGRP和NSE的臨界值分別為50、25 ng/mL。

1.3統計學處理采用SPSS17.0統計軟件進行分析，首先對數據進行正態檢驗分析，非正態數據應用非參數檢驗；各組間血清ProGRP和NSE的水平比較采用秩和檢驗；各組間陽性率的比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1血清腫瘤標志物ProGRP和NSE檢測結果由表1可見，血清ProGRP和NSE在SCLC組中的水平明顯高于NSCLC組、肺部良性疾病組和健康對照組，差異有統計學意義(P<0.01)；血清ProGRP在廣泛期中的水平明顯高于局限期，差異有統計學意義(P<0.01)。

表1　血清ProGRP和NSE檢測結果

注：與NSCLC組比較，#P=0.007；與NSCLC組比較，##P=0.001；與局限期比較，*P=0.000。

2.23種方式檢測SCLC和NSCLC的敏感性、特異性由表2可見，ProGRP對SCLC檢測的敏感性為60.1%，NSE對SCLC檢測的敏感性(56.3%)；ProGRP對SCLC檢測的特異性為92.3%，高于NSE對SCLC檢測的特異性(85.2%)。ProGRP對NSCLC檢測的敏感性只有7.1%，遠遠低于NSE對NSCLC檢測的敏感性(38.9%)。由于單項ProGRP和NSE對SCLC檢測的敏感性比較低，因此，可以將ProGRP和NSE進行組合，組合后ProGRP和NSE聯合檢測SCLC檢測的敏感性為76.5%，與單項ProGRP、NSE的敏感性比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2　3種方式對SCLC和NSCLC檢測的

2.3SCLC患者化療前后腫瘤標志物ProGRP、NSE水平變化由表3可見，與化療前比較，SCLC患者經過2個周期的化療后，血清中ProGRP和NSE水平明顯低于化療前，差異有統計學意義(P<0.01)。

表3　化療后腫瘤標志物ProGRP、NSE水平

3討論

腫瘤標志物是指腫瘤在發生和增殖過程中，由腫瘤細胞生物合成、釋放和分泌并釋放到血液、體液、組織中，反映腫瘤存在和生長的一類物質[4]。具有較高的靈敏度和特異性的腫瘤標志物對肺癌的診斷、療效分析、復發監測和預后判斷都有很大幫助[5]。

ProGRP是胃腸道分泌的一種促胃液素釋放肽前體，促胃液素釋放肽通過自分泌或細胞間的相互作用刺激腫瘤生長,參與轉移過程。因為促胃液素釋放肽的半衰期很短，很難檢測其血清水平。而血清中的ProGRP比較穩定，有研究表明，血清中GRP的水平與proGRP呈正相關[6]。ProGRP普遍存在于非胃竇組織、神經纖維、腦和胎兒肺組織的神經內分泌細胞中,可作為一種新型的SCLC的標志物[7]。NSE是糖酵解通路中的一種肝糖分解酶，主要存在于神經內分泌腫瘤中，在臨床上可用于SCLC的輔助診斷、病情監測和療效判斷[8]。但是，在臨床實踐中發現，NSE的特異性不是很理想，并且有些溶血的臨床血液標本容易出現假陽性的結果[9]。

本研究結果顯示，血清ProGRP在SCLC組中的水平明顯高于NSCLC組、肺部良性疾病組和健康對照組，差異有統計學意義(P<0.01)；SCLC經分組后，血清ProGRP在廣泛期中的水平明顯高于局限期(P<0.01)；ProGRP對SCLC檢測的敏感性為60.1%，高于NSE對SCLC檢測的敏感性(56.3%)；ProGRP對SCLC檢測的特異性為92.3%，高于NSE對SCLC檢測的特異性(85.2%)。以上研究結果表明，ProGRP可作為SCLC輔助診斷的標志物指標，其敏感性和特異性均優于NSE，并且與SCLC的分期密切相關。由于ProGRP對NSCLC檢測的敏感性只有7.1%，所以ProGRP不適合作為篩選NSCLC的標志物指標。另外，由于單項ProGRP或NSE對SCLC檢測的敏感性都比較低，因此，可以將ProGRP和NSE進行組合，組合后ProGRP和NSE聯合檢測SCLC檢測的敏感性為76.5%，與單項ProGRP、NSE的敏感性比較，差異有統計學意義(P<0.05)；并且特異性下降不大，為80.1%；所以，ProGRP、NSE可做為聯合檢測SCLC的首選腫瘤標志物組合。

多年臨床實踐證明，聯合化療能有效地提高SCLC患者的生存率[10]。腫瘤標志物最重要的應用之一是對療效進行評價，有研究表明，ProGRP可用于監測SCLC的治療效果、復發情況和預后判斷，是監測SCLC復發敏感性最高的腫瘤標志物之一；在SCLC治療過程中，ProGRP下降程度與治療療效呈正相關，并與患者影像學改變有著密切關聯[11]。本研究結果顯示,與化療前比較，SCLC患者經過2個周期的化療后，血清中ProGRP水平明顯低于化療前，差異有統計學意義(P<0.05)。因此，血清ProGRP可用于SCLC患者化療療效的評價，并且費用較影像學評價相對低廉。對SCLC患者的血清ProGRP水平進行動態監測并綜合分析，對指導臨床進行療效監測具有重要的意義。

總之，本研究結果表明，血清ProGRP檢測SCLC的敏感性和特異性都比較好，可作為SCLC的輔助診斷指標，聯合檢測ProGRP和NSE可以大大提高SCLC的檢出率；并且，血清ProGRP可用于SCLC患者的化療監測及療效評價。

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作者簡介：梁子坤，男，副主任技師，主要從事胸外科工作。#共同第一作者：陳燕，女，檢驗師，主要從事檢驗科工作?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail:shiguangli878@sina.com。

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.13.007

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)13-1765-03

(收稿日期：2016-01-25修回日期：2016-04-06)

Clinical significance of serum ProGRP detection in patients with small cell lung cancer

LIANGZikun,CHENYan#,RONGChangli,YINYanjun,SHIGuangli△

(AffiliatedBeijingChestHospitalofCapitalMedicineUniversity,Beijing101149,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical significance of precursor of gastrin-releasing peptide(ProGRP) for the differential diagnosis between small cell lung cancer(SCLC) and non-small cell lung cancer(NSCLC) and efficacy assessment.MethodsThe levels of ProGRP were detected by ELISA in 210 healthy adults,200 patients with lung benign disease,260 patients with NSCLC and 182 patients with SCLC before treatment and after chemotherapy.ResultsThe level of ProGRP in the SCLC group was significantly higher than that in the NSCLC group， healthy control group and lung benign disease group(P<0.01).The sensitivity of ProGRP for detecting SCLC was 56.3% and the specificity was 92.6%.When combination detection of ProGRP and NSE was used,the sensitivity increased to 82.6%;the level of ProGRP in the patients with SCLC after 2-cycle chemotherapy was significantly lower than before treatment(P<0.01).ConclusionThe tumor marker ProGRP has very important guidance significance to assisted diagnosis,differential diagnosis and efficacy assessment of chemotherapy in the patients with SCLC.

Key words:small cell lung cancer；gastrin-releasing peptide；differential diagnosis；efficacy assessment