安徽省腫瘤醫院抗腫瘤輔助用藥應用合理性分析

楊　峰，潘春曉，張小丹，邵菁菁，商玉萍

(安徽醫科大學附屬省立醫院(西區)，安徽省腫瘤醫院藥劑科，安徽 合肥　230031)

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安徽省腫瘤醫院抗腫瘤輔助用藥應用合理性分析

楊峰*，潘春曉，張小丹，邵菁菁，商玉萍#

(安徽醫科大學附屬省立醫院(西區)，安徽省腫瘤醫院藥劑科，安徽 合肥230031)

目的：了解安徽省腫瘤醫院(以下簡稱“我院”)抗腫瘤輔助用藥的使用情況，為臨床規范使用該類藥物提供參考，以減輕患者就醫負擔。方法：通過臨床藥學管理系統，統計出2015年10—12月我院銷售金額排序居前5位的抗腫瘤輔助用藥，并對隨機抽取的使用相應品種的各50例患者的用藥合理性進行分析。結果：我院銷售金額排序居前5位的抗腫瘤輔助用藥分別為重組人白細胞介素2注射液、艾迪注射液、重組人粒細胞集落刺激因子注射液、鹽酸格拉司瓊注射液及注射用奧美拉唑鈉。抽查的250例使用這5種藥品的患者中，共73例存在不合理用藥，不合理用藥率為29.20%；不合理用藥主要表現為超療程用藥、超適應證用藥、超劑量用藥、溶劑不適宜等。結論：我院抗腫瘤輔助用藥存在不合理使用的現象，應加強用藥干預，規范抗腫瘤輔助用藥的臨床應用。

抗腫瘤治療； 輔助用藥； 合理用藥

合理應用抗腫瘤輔助用藥可有效降低抗腫瘤藥不良反應和(或)增強抗腫瘤療效，明顯改善患者生活質量及生存期[1]。有資料顯示，目前腫瘤患者住院期間抗腫瘤輔助用藥的使用率較高，抗腫瘤輔助用藥銷售金額占抗腫瘤治療藥物總金額的35%～60%[2-3]，存在重復用藥、超適應證用藥、療程不適宜等不合理用藥情況，占用了大量的醫療資源。衛計委于2015年11月6日發布了《關于控制公立醫院醫療費用不合理增長的若干意見》，要求切實減輕群眾醫藥費用負擔?，F對安徽省腫瘤醫院(以下簡稱“我院”)2015年10—12月銷售金額排序居前5位的抗腫瘤輔助用藥的使用情況進行統計分析，探討該類藥物在臨床應用過程中存在的不合理情況，以促進臨床安全、有效、經濟用藥，降低抗腫瘤輔助用藥使用率，減輕患者就醫負擔。

1　資料與方法

1.1資料來源

由于抗腫瘤輔助用藥尚無明確定義，故在此次調查前，根據《福建省惡性腫瘤輔助治療臨床用藥指導原則(試行)》，限定抗腫瘤輔助用藥的定義和范圍為：惡性腫瘤患者在接受手術﹑放射﹑化療等治療過程中，為預防﹑治療相關毒副作用以及提高相關耐受性或具有抗腫瘤作用而使用的非細胞毒類藥物，包括預防和治療抗腫瘤藥引起骨髓、消化道、肝臟、腎臟、心臟等不良反應的藥物，預防和治療放射治療引起等毒副作用的藥物，中成藥，免疫調節劑和其他類藥物。然后通過醫院臨床藥學管理系統，統計出2015年10—12月銷售金額排序居前5位的抗腫瘤輔助用藥，分別為重組人白細胞介素2(recombinant human interleukin-2，rhIL-2)注射液、艾迪注射液、重組人粒細胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)注射液、鹽酸格拉司瓊注射液和注射用奧美拉唑鈉。利用醫院臨床藥學管理系統的處方(醫囑)點評模塊，分別隨機抽取使用上述5種抗腫瘤輔助用藥的患者各50例。

1.2方法

參考《北京市醫療機構處方專項點評指南(試行)》，以各藥品說明書為主要依據，對抽取病例的用藥合理性進行綜合評價與分析?？紤]到隨著醫學實踐的發展，藥品說明書中的適應證和用法存在著滯后性和不完整性，合理的超說明書用藥在臨床治療中也發揮著積極作用。根據《超說明書用藥專家共識》，引入充分的文獻報道、循證醫學研究結果，對評價依據予以補充，如《中國重組人粒細胞集落刺激因子在腫瘤化療中的臨床應用專家共識(2015年版)》[4]《腫瘤治療相關嘔吐防治指南(2014版)》[5]等。初評后，召開專項點評討論會議，由藥學點評人員、臨床專家、醫務科相關人員共同參與，經會議討論最終確定評價結果。

2　結果

2.1我院銷售金額排序居前5位抗腫瘤輔助用藥的基本使用情況

我院銷售金額排序居前5位抗腫瘤輔助用藥的基本使用情況見表1。

表1　我院銷售金額排序居前5位抗腫瘤輔助用藥的基本使用情況

2.2我院銷售金額排序居前5位抗腫瘤輔助用藥的不合理用藥類型分布

抗腫瘤輔助用藥的不合理使用主要表現為超療程、超適應證、超最大劑量、溶劑不適宜和重復用藥，部分病例存在2種或2種以上不合理用藥類型。我院抗腫瘤輔助用藥總體不合理率為29.20%，其中rhIL-2注射液和鹽酸格拉司瓊注射液的不合理用藥問題較嚴重，見表2。

3　討論

3.1超適應證

主要表現為：(1)rhIL-2注射液的說明書規定其為腎癌、惡性黑色素瘤及癌性胸、腹腔積液，或其他惡性腫瘤的綜合治療，部分患者的診斷與上述腫瘤不符，且病情已穩定，為定期復查，未予以放、化療；(2)艾迪注射液的說明書規定其用于原發性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤及婦科惡性腫瘤，部分患者的診斷與上述腫瘤不符；(3)rhG-CSF注射液的說明書規定其用于成年患者化療后中性粒細胞計數降至1×109/L(白細胞計數為2×109/L)以下者，部分患者用藥前中性粒細胞計數及白細胞計數均高于上述值。IL-2主要通過激活細胞毒性T淋巴細胞、自然殺傷細胞和淋巴因子激活的殺傷細胞，還可誘導其他細胞因子產生抗腫瘤效應，其為腎癌、黑色素瘤的首選治療藥物，對癌性腹水的療效較好，對膀胱癌、大腸癌、骨肉瘤、胃癌、肝癌等也有一定的輔助作用[6]?？紤]到經濟與療效兩方面的因素，本調查中rhIL-2注射液的適應證除腎癌、惡性黑色素瘤及癌性胸、腹腔積液外，還增加了同時聯合放療、化療治療其他惡性腫瘤，單獨使用rhIL-2注射液則判定為不合理使用。艾迪注射液中的斑蝥素在抑制腫瘤細胞的同時不降低血液白細胞數量，無明顯的免疫抑制作用，而其余成分具有抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡等協同抗腫瘤作用[7]。相關文獻報道，艾迪注射液用于除食管癌、胃癌、大腸癌、多發性骨髓瘤、乳腺癌等說明書適應證以外的惡性腫瘤，具有提高療效、減少不良反應、改善患者生活質量的作用[7-8]。但目前這些文獻報道尚未被藥品說明書等權威資料確認，本調查中艾迪注射液的適應證仍以其說明書為準。粒細胞集落刺激因子能選擇性作用于粒系造血祖細胞，促進其增殖、分化為成熟中性粒細胞?！吨袊亟M人粒細胞集落刺激因子在腫瘤化療中的臨床應用專家共識(2015年版)》[4]和美國臨床腫瘤學會臨床實踐指南《白細胞生長因子使用建議》[9]均推薦，存在某些特殊情況而具有粒細胞減少性發熱的高危險性患者，或之前化療出現中性粒細胞減少癥等并發癥的患者，可預防性使用粒細胞集落刺激因子。故本調查中rhG-CSF注射液的適應證增加上述情況。

表2　我院銷售金額排序居前5位抗腫瘤輔助用藥的不合理用藥類型分布

3.2溶劑不適宜

主要表現為艾迪注射液的說明書規定使用0.9%氯化鈉注射液或5%～10%葡萄糖注射液400～450 ml作為溶劑，而部分患者實際溶劑用量僅為250 ml。中藥注射劑的成分比較復雜，可能含有色素、蛋白質等成分，使用其說明書規定以外的溶劑，或溶劑量偏少，都很可能因增加不溶性微?；蚋淖兯幰旱膒H，從而影響藥物療效或增加發生不良反應的風險[10-11]。作為中藥注射劑，艾迪注射液的溶劑選擇及用量應嚴格按照其說明書執行。

3.3重復用藥

主要表現為格拉司瓊與托烷司瓊的聯合應用。格拉司瓊與托烷司瓊同時使用會競爭性與血清白蛋白結合，血液游離藥物濃度升高，且兩者均為高選擇性五羥色胺3受體拮抗劑，兩者聯合應用，提高止吐效果的作用不明確，但可能增加不良反應的發生概率及嚴重程度。如止吐效果不佳，可考慮在不增加藥物劑量的同時聯合應用地塞米松。

3.4超最大劑量

主要表現為：(1)rhIL-2注射液的說明書規定其用于惡性腫瘤治療時，1日劑量為20～100萬IU/m2，有患者體表面積不足1.5 m2而用藥劑量為200萬IU、1日1次；(2)rhG-CSF注射液的說明書規定其用于化療所致的中性粒細胞減少癥時，1日劑量為2～5 μg/kg，患者體質量僅50 kg而用藥劑量為300 μg、1日1次；(3)格拉司瓊的說明書規定其1日最高劑量不應超過9 mg，部分患者的實際用法與用量為1次6 mg、1日2次。rhIL-2注射液的說明書明確指出：“應嚴格掌握安全劑量。使用本品低劑量、長療程可降低毒性，并可維持抗腫瘤活性”。而粒細胞集落刺激因子大多在低劑量使用時即可獲得理想療效，超大劑量使用并不一定能帶來額外的益處,反而增加了患者的經濟負擔和發生毒副作用的風險[12]?！赌[瘤治療相關嘔吐防治指南(2014版)》[5]也指出：增加五羥色胺3受體拮抗劑的劑量不會增加療效，但可能增加不良反應，甚至發生嚴重的不良反應(心電圖QT間期延長)。因此，抗腫瘤輔助用藥在臨床使用過程中應注意避免劑量過大的情況。

3.5超療程

主要表現為：(1)rhIL-2注射液的說明書規定其用于惡性腫瘤的治療時，4周為1個療程，部分患者用藥時間為5周及以上；(2)艾迪注射液與放、化療聯合應用時，療程應與放、化療同步，部分患者放、化療前數日即開始使用艾迪注射液，且放、化療后未及時停藥；(3)rhG-CSF注射液的說明書規定中性粒細胞計數回升至5×109/L時應停藥，部分患者未及時停藥；(4)格拉司瓊的說明書規定其應于治療前30 min靜脈注射，部分患者于放、化療前數日即開始使用，且用藥持續數周；(5)部分患者在放、化療前數日即開始使用奧美拉唑預防消化系統不良反應，且放、化療結束后仍繼續使用。多數藥品說明書均明確規定了該藥的具體療程，這些都是經過大量臨床試驗得出的最佳治療周期，故應嚴格按照其說明書的要求制訂用藥療程。而對于說明書沒有明確規定療程的藥品，也并不意味著可以隨意制定其用藥療程。如奧美拉唑的說明書并未明確提及具體療程?！睹绹鴩⒕C合癌癥網絡止吐臨床實踐指南(2015年)》、我國《腫瘤治療相關嘔吐防治指南(2014版)》[5]等推薦，在神經激肽1受體拮抗劑、地塞米松、五羥色胺3受體拮抗劑的基礎上，可根據患者實際情況聯合應用勞拉西泮、H2受體阻斷劑或質子泵抑制劑；當使用順鉑、環磷酰胺等高致吐性化療方案時，可在化療期間連用5 d內使用抑酸藥(H2受體阻斷劑或質子泵抑制劑)，使用其他方案時，建議化療當日使用抑酸藥；化療期間預防性使用注射用質子泵抑制劑時，建議單次用藥即可[13]。長期或過度使用抗腫瘤輔助用藥，在增加患者就醫負擔的同時，還可能引起對患者治療不利的藥物性傷害，違背最初的用藥目的。

3.6建議

本調查結果顯示，我院抗腫瘤輔助用藥的不合理用藥情況較嚴重。為規范臨床抗腫瘤輔助用藥的使用，達到安全、有效、經濟用藥的目的，將繼續對抗腫瘤輔助用藥進行專項點評，每季度1次，連續4次。同時，建議醫院相關部門采取以下措施進行干預：(1)加強醫務人員的藥學培訓，定期對醫務人員進行藥學相關知識培訓，使其熟悉抗腫瘤輔助用藥的適應證、用法與用量、療程等，嚴格按照藥品說明書相關內容制訂給藥方案。(2)對抗腫瘤輔助用藥醫囑進行審核，臨床藥師重點對藥物適應證、療程、用法與用量等的適宜性進行審核，如發現不合理用藥情況，及時與醫師溝通，并要求修改或調整[14]。(3)完善醫院信息系統相關設置，設置醫囑自動審核功能，攔截用法與用量不合理、溶劑不合理等醫囑，對存在超適應證、超療程、重復用藥情況的醫囑予以警示。(4)專項點評與反饋，每次對抗腫瘤輔助用藥進行專項點評并經專家會議討論后，將點評中發現的問題及時反饋至臨床科室及當事臨床醫師，限期整改。(5)落實獎懲措施、采取行政干預，專項點評中發現的問題反饋至臨床后，如再次出現相同問題，上報至醫務科，作為重要指標納入醫院評審評價和醫師定期考核指標體系，對造成嚴重后果者予以相應處分。

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Analysis on Application Rationality of Anti-tumor Adjutant Drugs in Anhui Provincial Cancer Hospital

YANG Feng，PAN Chunxiao，ZHANG Xiaodan，SHAO Jingjing，SHANG Yuping

(Dept.of Pharmacy，Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University(West), Anhui Provincial Cancer Hospital, Anhui Hefei 230031, China)

To investigate the application status of anti-tumor adjutant drugs in Anhui Provincial Cancer Hospital(hereinafter referred to as “our hospital”), so as to provide reference for the standardization application in clinic and reduce the burden on patients. METHODS: Based on clinical pharmacy management system (PASS), the top five anti-tumor adjutant drugs ranked by consumption sum from Oct. to Dec. 2015 were collected, analysis was conducted on the application rationality of the randomly selected drug categories(50 cases each). RESULTS: The top five anti-tumor adjutant drugs ranked by consumption sum were respectively Recombinant human interleukin-2 injections, Aidi injections, Recombinant human colony-stimulating factor injections, Granisetron hydrochloride injections and omeprazole sodium for injection. Of the 250 cases with the five drugs, 73 cases were irrational drug use, the irrational rate was 29.20%; the irrational drug use were mainly performed as over treatment course, over indications, over maximum dose and inappropriate solvent, etc.. CONCLUSIONS: There are still some irrational phenomenon in the application of anti-tumor adjutant drugs. It is necessary to strengthen the administration intervention and standardize the clinical application of anti-tumor adjutant drugs.

Anti-tumor treatment; Adjutant drugs; Rational drug use

主任藥師。研究方向：藥事管理。E-mail：281729916@qq.com

R979.1

A

1672-2124(2016)08-1126-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.08.041

2016-04-14)

*藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：yangfeng_987@163.com