藥源性肝損害患者的藥學監護

李　燕，殷志萍，呂小群，方忠宏

(復旦大學附屬金山醫院藥劑科，上?！?01508)

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藥源性肝損害患者的藥學監護

李燕*，殷志萍#，呂小群，方忠宏

(復旦大學附屬金山醫院藥劑科，上海201508)

目的：闡述臨床藥師在1例藥源性肝損害患者治療中的藥學監護。方法：臨床藥師參與1例藥源性肝損害患者交叉不良反應的分析和治療方案的調整，協助醫師選擇合適的藥物，指導患者合理用藥。結果：臨床藥師參與制訂個體化給藥方案并進行藥學監護，使患者的癥狀得到控制，減少了藥品不良反應。結論：在臨床治療過程中，臨床藥師可結合藥學專業特點，優化治療方案，促進合理用藥。

臨床藥師； 藥源性肝損害； 藥學監護

現報告對1例左氧氟沙星致特異質性藥源性肝損害(drug-induced liver injury，DILI)患者進行的藥學監護，探討臨床藥師在DILI患者的治療中開展藥學監護的要點。

1　病例資料

某女性患者，64歲，因“全身皮膚瘙癢伴尿黃半月余”于2014年8月19日住院。2014年8月1日，患者因感冒后發熱(體溫最高達39.5 ℃)至復旦大學附屬金山醫院(以下簡稱“我院”)急診就診，胸部X線檢查：兩肺未見明顯活動性病變。靜脈滴注乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.3 g(僅1次)，當夜體溫下降，但次日出現全身皮膚瘙癢難忍、尿黃，當時未予以重視，也未進行后續治療。8月9日，患者出現發熱、咳嗽，無咳痰，至我院就診。血常規檢查：白細胞計數5.43×109/L，中性粒細胞百分比82.30%；胸部X線檢查：兩肺未見明顯活動性病變。靜脈滴注頭孢西丁、喜炎平注射液4 d后體溫恢復正常，但全身皮膚仍瘙癢，至皮膚科就診，予以鹽酸西替利嗪片口服、糠酸莫米松乳膏外涂后，瘙癢癥狀未見好轉，仍有尿黃，再就診。8月18日行肝功能檢查：總膽紅素(TBIL)117.2 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)91.1 μmol/L，總膽汁酸(TBA)157.4 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)199 IU/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)181 IU/L，堿性磷酸酶(ALP)166 IU/L，谷氨酰轉移酶(GGT)423 IU/L；腎功能檢查：正常；乙型病毒性肝炎六項+丙型病毒性肝炎抗體檢查：均未見明顯異常；磁共振胰膽管造影：未見膽道結石；腹部CT：未提示脂肪肝，無明顯高脂血癥；無肝硬化病史。體格檢查示鞏膜黃染，未見肝掌、蜘蛛痣。根據患者病史、臨床癥狀及相關檢查，診斷為“DILI？”。既往史：有高血壓病史6年，血壓(收縮壓/舒張壓)最高達180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，長期口服抗高血壓藥纈沙坦、馬來酸氨氯地平，血壓控制可。否認乙型病毒性肝炎、結核病、瘧疾等傳染病病史，有青霉素、阿奇霉素過敏史，否認其他藥物過敏史，否認煙酒史。

2　藥物治療經過

住院后，予以降壓、保肝利膽等治療，具體藥物治療方案見表1。2014年8月20日，因為肝損害好轉較慢，藥師考慮為特異質性肝損害，建議停用蘭索拉唑，使用糖皮質激素?；颊咦≡呵昂笾饕喂δ苤笜薚BIL、DBIL、AST、ALT的監測結果變化見表2。

表1　患者住院期間的藥物治療方案

注：以8月19日為第1日，依此類推

Note：Aug. 19th was the first day, the rest may be deduced by analogy

3　藥學監護

3.1對左氧氟沙星和蘭索拉唑致不良反應治療方案的監護

藥師在調查患者用藥史時，患者清楚表述“2014年8月1日靜脈滴注左氧氟沙星，次日出現全身皮膚瘙癢，且尿黃，持續未改善”。8月9日因發熱就診；8月18日肝功能檢查示：TBIL 117.2 μmol/L、DBIL 91.1 μmol/L、TBA 157.4 μmol/L、ALT 199 IU/L、AST 181 IU/L；鞏膜黃染，未見肝掌、蜘蛛痣。肝損害發生時間與左氧氟沙星用藥時間的次序合理，存在明顯相關性，入院后行磁共振胰膽管造影及腹部CT等檢查均未見肝臟異常；乙型病毒性肝炎(-)；無肝硬化病史等。臨床診斷為DILI。目前，DILI的診斷缺乏特異性指標[1]。DILI通?？煞譃楣逃行秃吞禺愘|型，特異質型主要發生于對特定藥物易感的患者，難以預測，通常無明確的藥物劑量依賴性，與用藥療程及給藥途徑也無明顯相關性，潛伏期(可為數日至1年)、病程及臨床表現(包括病情嚴重程度)的差異性較大[2]。該患者有青霉素、阿奇霉素過敏史，僅靜脈滴注1次左氧氟沙星即出現持續的肝損害，無藥物劑量依賴性，且停藥后恢復緩慢，使用糖皮質激素后肝功能損傷明顯好轉，考慮為特異質型?；颊吣挲g>60歲，使用左氧氟沙星時須慎重。研究結果顯示，左氧氟沙星致不良反應的發生率與年齡有明顯關系，其在60歲及以上老年人群的發生率是60歲以下人群的2.3倍[3]。目前，左氧氟沙星在我國被大量使用，其致肝損害的報道亦為常見[4]。滕光菊等[5]分析了418例DILI患者的臨床特征，結果顯示，在引起DILI的藥物中，氟喹諾酮類抗菌藥物約占2.2%。左氧氟沙星的不良反應還與聯合用藥有關，表現為皮膚過敏反應、靜脈炎、消化系統損害、過敏性休克等[6-8]。

表2　患者肝臟生化指標的變化情況

8月20日檢驗結果示：ALT 234 U/L、AST 227 U/L，肝損害較入院時加重。在停用原來致肝損害藥物多日的情況下，出現肝功能異常加重，考慮與新近用藥蘭索拉唑有關。注射用蘭索拉唑主要用于口服療法不適用的伴有出血的十二指腸潰瘍，其說明書也明確指出有肝臟的不良反應?；颊唠m有腹部不適，但無必要使用蘭索拉唑，藥師建議停用蘭索拉唑，其他治療不變。醫師采納藥師建議后，患者ALT及AST等即有明顯好轉(見表2)，故認為是蘭索拉唑加劇了肝損害。左氧氟沙星與蘭索拉唑的分子中均含氟元素，兩者之間很可能存在交叉不良反應，這是患者住院后前2 d肝損害加重的原因，建議學者們注意，這有待于進一步觀察研究。為此，藥師對患者進行用藥教育，警示氟喹諾酮類抗菌藥物和蘭索拉唑不宜再次使用，否則可能引發更嚴重的肝損害。近幾年來，隨著蘭索拉唑的大量使用，其致不良反應的報道也隨之增加，有皮疹[9]、過敏性休克、水腫、干咳[10]、錐體外系反應[11]等，此外，還可致嚴重的關節疼痛[12]、中毒性表皮壞死[13]等嚴重不良反應。因此，臨床應關注蘭索拉唑的不良反應。

3.2對肝損害治療方案的監護

DILI的治療原則首先是停用有關可疑藥物，盡快清除體內藥物，必要時給予支持療法及保肝藥物治療。該患者入院后靜脈滴注還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿進行保肝治療。參考相關文獻的分類標準[14]，根據ALT及ALP的檢查結果，推斷該患者為混合性肝損害，臨床藥師建議加用熊去氧膽酸降黃治療。熊去氧膽酸是一種無毒性的親水膽酸，能競爭性地抑制毒性內源性膽酸在回腸的吸收，通過激活鈣離子、蛋白激酶C組成的信號網絡，并通過激活分裂活性蛋白激酶來增強膽汁淤積肝細胞的分泌能力，使血液及肝細胞中內源性疏水膽酸濃度降低，達到抗膽汁淤積的作用；還能競爭性地取代細胞膜和細胞器上的毒性膽酸分子，防止肝細胞和膽管細胞受到更多毒性膽酸的損害[15]。保肝治療7 d，自停用蘭索拉唑后雖氨基轉移酶水平持續下降，但黃疸指標進行性升高。醫師和臨床藥師討論后加用糖皮質激素治療。入院第9日，氨基轉移酶水平繼續好轉，從保肝藥的作用特點、藥物經濟學特征及減輕肝臟代謝負擔等方面考慮，藥師建議優化治療方案、精簡藥物。臨床醫師采納該建議，停用多烯磷脂酰膽堿。

3.3對糖皮質激素治療方案的優化方案的監護

皮質激素能促進肝細胞膜對膽紅素的攝取，并增加膽鹽非依賴性膽汁的分泌，可治療膽汁淤積性黃疸[16]?！稓W洲肝病學會臨床實踐指南》(2015年版)指出，皮質類固醇和熊去氧膽酸對于藥物性膽汁淤積具有潛在療效[17]。該患者進行保肝退黃治療7 d后，黃疸指標仍繼續升高，故加用糖皮質激素。藥師考慮患者的肝功能已受損，建議使用無需經肝臟轉化的甲潑尼龍。目前，臨床使用糖皮質激素治療黃疸時的劑量及療程尚未規范，多為經驗治療。臨床資料表明，對于成人使用激素治療膽汁淤積，多采用短程、高劑量沖擊療法，3 d療程即可，之后逐漸減量，既可縮短病程，又能降低因大量應用糖皮質激素而引起的不良反應，同時可提高患者的依從性[18]。故藥師建議，靜脈滴注甲潑尼龍40 mg、1日1次，3 d后復查肝功能；若膽紅素水平降低40%～50%，糖皮質激素可改為口服，逐漸減量至完全停藥，一般療程為1～3個月；若膽紅素水平下降不明顯，可繼續靜脈滴注給藥，但療程不應超過14 d。該患者靜脈滴注甲潑尼龍40 mg、1日1次；3 d后復查肝功能，膽紅素水平約降低25%，甲潑尼龍減量至30 mg、1日1次；4 d后，膽紅素水平降低55%，甲潑尼龍改為口服并再減量?；颊吒喂δ芨黜椫笜撕棉D，病情穩定，出院。甲潑尼龍使用期間，臨床藥師密切監護，患者未發生明顯的藥品不良反應。

3.4對不良反應的監測和用藥教育方案的監護

藥師提醒護士只能使用不含電解質的葡萄糖注射液配置多烯磷脂酰膽堿靜脈給藥，并單獨使用，不可與其他任何注射劑混合注射。還原型谷胱甘肽靜脈輸液配制后，在室溫(25 ℃)下保存的時間不能超過2 h，以免影響其穩定性。長期使用異甘草酸鎂可出現低鉀血癥，存在血壓上升、水鈉潴留、浮腫、體質量增加等假性醛固酮癥的危險，故藥師密切監測患者血壓和電解質水平。糖皮質激素可能會有全身性不良反應，常見的有庫欣綜合征、腎上腺危象、精神神經癥狀、誘發或加重感染等，還可使血糖、血膽固醇、血鈉水平升高，血鉀、血鈣水平降低。

出院時，藥師對患者進行用藥教育：(1)以后應避免使用對肝臟有損害的藥物，用藥前應咨詢醫師或藥師，并向醫師說明曾因使用左氧氟沙星和蘭索拉唑出現肝損害。(2)根據糖皮質激素在人體內早晨6:00—8:00分泌達到最高峰，建議8:00左右服用潑尼松片，可提高糖皮質激素的療效，減少其不良反應，并建議定期隨訪，逐漸減量至停藥；低鈉高鉀高蛋白飲食，避免水鈉潴留，適度接收陽光照射。(3)出院后繼續口服熊去氧膽酸250 mg、1日3次進行退黃治療，隨訪時監測血常規、肝功能等。

綜上所述，臨床藥師對該患者的用藥進行篩查，發現其肝損害與左氧氟沙星的使用存在時間相關性，排除其他病因所致的肝損害后，考慮為DILI。入院后患者的肝損害加重，停用蘭索拉唑后氨基轉移酶水平逐漸改善，藥師推測蘭索拉唑與左氧氟沙星均含氟元素，可能存在交叉不良反應。醫師采用還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿進行保肝治療，但黃疸指標進行性升高。臨床藥師查閱相關指南，根據肝損害類型建議醫生精簡保肝藥物，選用熊去氧膽酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合糖皮質激素治療膽汁淤積，治療后患者黃疸指標明顯好轉。在此次臨床實踐中，臨床藥師從藥學角度給予醫師建議，優化治療方案，從而使患者的癥狀得到了有效控制，發揮了藥師的作用；同時，對患者進行藥學監護，包括監測藥品不良反應、關注肝功能指標和用藥教育等，從而提高了患者的依從性，促進了臨床合理用藥。目前，DILI尚無有效的預防措施，醫務工作者應予以高度重視，用藥前仔細詢問患者藥物過敏史，對有藥物過敏及肝、腎功能不全的患者用藥則需特別謹慎。在用藥過程中，應密切監測肝功能，一旦發現不良反應，應立即停藥并積極對癥處理。

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Pharmaceutical Care for One Patient with Drug-induced Liver Injury

LI Yan, YIN Zhiping, Lü Xiaoqun, FANG Zhonghong

(Dept.of Pharmacy, Jinshan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 201508, China)

To investigate the pharmaceutical care for one patient with drug-induced liver injury by clinical pharmacists. METHODS: The clinical pharmacists participated in to the analysis of cross adverse drug reactions and adjustment of medication therapy of one patient with drug-induced liver injury, assisted the clinicians to select the appropriate drugs and guided the rational drug use in clinic. RESULTS: The participated in to the individualized drug administration and carried out the pharmaceutical care, which could the relief the symptoms of patients and reduce the occurrence of adverse drug reactions. CONCLUSIONS: In the process of pharmaceutical care, the clinical pharmacists take advantage of their own pharmaceutical specialty to optimize medication therapy and promote the rational drug use.

Clinical pharmacists; Drug-induced liver injury; Pharmaceutical care

主管藥師。研究方向：處方審核與合理用藥。E-mail：medjudge@163.com

R97

A

1672-2124(2016)08-1143-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.08.047

2015-11-12)

*藥師。研究方向：醫院合理用藥。E-mail：38962167@qq.com