奧沙利鉑聯合希羅達一線化學治療K-ras突變型結直腸癌的療效分析

李大鵬 李仕武

奧沙利鉑聯合希羅達一線化學治療K-ras突變型結直腸癌的療效分析

李大鵬 李仕武

目的 評價奧沙利鉑聯合希羅達（LOHP方案）與伊立替康聯合5-氟尿嘧啶（CPT-11方案）一線化學治療K-ras 突變型晚期結直腸癌患者的療效和安全性。方法 收集2012年1月至2015年1月被確診為K-ras突變型晚期結直腸癌并采用奧沙利鉑聯合希羅達進行治療的30例患者作為觀察組；選擇同期采用伊立替康聯合5-氟尿嘧啶進行治療的30例K-ras突變型晚期結直腸癌患者作為對照組。比較兩種治療方案的有效率、疾病控制率、無進展生存時間和安全性。結果 （1）近期療效：兩組間完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）、疾病控制率（DCR）差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組的有效率（ORR）為36.7%，高于對照組的13.3%，且差異有統計學意義（P=0.04）。（2）遠期療效：觀察組中位無進展生存期PFS為9.3個月（95%CI：6.5～12.0個月），對照組無進展生存期（PFS）為7.0個月（95%CI：5.3～9.8個月），組間差異無統計學意義（Log-rank=1.89，P=0.17）。（3）不良反應：LOHP方案組主要的不良反應為惡心、嘔吐（53.3%），血小板減少（33.3%）和白細胞下降（20.0%）；CPT-11方案組的主要不良反應為惡心、嘔吐（43.3%），血小板減少（40.3%）和白細胞下降（30.0%）。組間不良反應發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論 奧沙利鉑聯合希羅達用于治療K-ras突變型晚期結直腸癌的近期療效優于伊立替康聯合5-氟尿嘧啶，而遠期療效和安全性相當，可以作為一線化學治療的方案。

奧沙利鉑 伊立替康 K-ras突變型 結直腸癌 療效 安全性

結直腸癌是僅次于肺癌和肝癌位居第3位最常見的惡性腫瘤，在我國結直腸癌的發病率有逐漸增高的趨勢［1］。晚期結直腸癌一線化療藥物主要為氟尿嘧啶（5-Fu）、伊立替康、 奧沙利鉑、希羅達等［2］。本研究通過收集近年來本院使用奧沙利鉑聯合希羅達（LOHP方案）或伊立替康聯合5-氟尿嘧啶（CPT-11方案）藥物一線治療晚期結直腸癌的臨床資料，并對兩種化療方案的近期療效、遠期效應和不良反應進行比較，為晚期K-ras基因突變型的結直腸癌患者提供更好的一線治療方案。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性收集2012年1月至2015年1月經病理確診為K-ras突變型晚期結直腸癌并采用奧沙利鉑聯合希羅達（卡培他濱）進行治療的30例患者作為LOHP方案組；選擇同期采用伊立替康聯合5-氟尿嘧啶進行治療的30例K-ras突變型晚期結直腸癌患者作為CPT-11方案組。60例符合研究標準的觀察對象中男39例，女21例；年齡42～71歲，平均年齡（54.03±8.48）歲。原發灶部位：結腸35例，直腸25例。分化程度：低分化17例、中分化29例、高分化14例。病理類型：腺癌38例、黏液腺癌4例、腺癌合并黏液癌18例。既往手術史：39例。納入標準［3］：（1）經病理證實為K-ras 基因為突變型結直腸癌。（2）美國東部腫瘤協作組評分≤2分，且有≥1處可測量病灶，預計生存期≥3個月。（3）接受奧沙利鉑聯合希羅達或伊立替康聯合5-氟尿嘧啶為主的一線化療。（4）有影像學病灶評價結果。排除標準：（1）合并有其他腫瘤治療方案。（2）合并腸梗阻或有嚴重心肺疾病史。

1.2 治療方案 （1）LOHP方案組：第 1天給予奧沙利鉑（130mg/m2）靜脈滴注90min，第1～14天給予希羅達（1000 mg/m2）口服，2次/d，21d為1個周期。（2）CPT-11方案組：第 1天伊立替康（180mg/m2）靜脈推注90min聯合5-氟尿嘧啶（400mg/m2）靜脈推注，5 -氟尿嘧啶（2400mg/m2）持續靜脈滴注44 h，14 d為1個療程。

1.3 療效與不良反應評估指標 療效評價按照WHO制定的實體腫瘤化療療效評價標準進行［4］。（1）近期療效：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）；有效率（ORR）=CR+PR和疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。（2）遠期療效：采用疾病無進展生存期（PFS）進行評價，是指患者從接受治療方案起至影像學復查至首次出現疾病進展或因疾病進展導致死亡為止的時間跨度。（3）不良反應：按照美國國家癌癥研究所常見毒性反應標準（NCI-CTC）3.0版標準［6］進行評價，評價指標主要包括：脫發、神經毒性、手足綜合征、腹瀉和白細胞下降等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗；PFS采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間差異采用Log-rank對數秩檢驗進行比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組結直腸癌患者一般情況比較 兩組患者在年齡、男女比例、原發灶部位、分化程度、病理類型和是否有既往手術史的分布差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性 。見表1。

表1 兩組結直腸癌患者一般情況比較［n（%）］

2.2 兩組結直腸癌患者近期療效比較 兩組間CR、PR、SD、PD和DCR差異無統計學意義（P＞0.05），而LOHP組的ORR為36.7%，高于CPT-11組的13.3%，且差異有統計學意義（χ2=4.36，P=0.04）。見表2.

表2 兩組結直腸癌患者近期療效比較［n（%）］

2.3 遠期療效 奧沙利鉑聯合希羅達治療組的中位PFS為9.3個月，95%CI為（6.5，12.0）；而伊立替康聯合5-氟尿嘧啶治療組的中位PFS為7.0個月，95%CI為（5.3，9.8）。奧沙利鉑聯合希羅達治療組與而伊立替康聯合5-氟尿嘧啶治療組中位PFS間的比較差異無統計學意義（Log-rank=1.89，P=0.17）。生存曲線見圖1。

圖1 組間PFS曲線

2.4 不良反應 LOHP組主要的不良反應為惡心、嘔吐（53.3%），血小板減少（33.3%）和白細胞下降（20.0%）；CPT-11組的主要不良反應為惡心、嘔吐（43.3%），血小板減少（40.3%）和白細胞下降（30.0%）。兩組間不良反應發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組結直腸癌患者不良反應的比較［n（%）］

3 討論

近年來我國結直腸癌的發病率不斷上升，國外結直腸癌的發病率占惡性腫瘤第2～3位，在我國位居惡性腫瘤第3位，嚴重危害人群健康［5］。目前研究表明K-ras基因突變在結直腸癌中發揮重要的作用，在亞洲結直腸癌患者中K-ras基因的突變率約為35%～40%［6］，存在K-ras 基因突變的結直腸癌患者其預后常較差［7］。K-ras基因能編碼具有鳥苷三磷酸（GTP）酶活性的小G蛋白，該蛋白能將胞外信號通過一系列信號通路轉導到細胞內，從而參與細胞的增殖、分化及凋亡。當 K-Ras 的基因發生突變時，其編碼的蛋白結構發生改變，從而導致GTP酶活性降低，導致下游信號的過度激活，進而促進細胞惡性轉化，最終發生癌變。

結直腸癌早期主要采取手術治療，然而晚期發生轉移的結直腸癌患者則主要采取化療。5-FU、奧沙利鉑、卡培他濱、伊立替康、希羅達等以及靶向藥物是治療晚期結直腸癌的主要用藥［8，9］，其中奧沙利鉑聯合卡培他濱是目前治療晚期結直腸癌的代表性化療方案。K-ras基因分為野生型和突變型，目前大量研究顯示EGFR抑制劑（如西妥昔單抗或帕尼單抗）能特異性地抑制野生型K-ras基因的結直腸癌細胞的生長［7，10］，然而K-ras突變型的患者不能從中獲益［11］。但針對K-ras 基因突變型結直腸癌采用何種可以獲得更好療效的化療方案，目前仍未達成共識。因此分析比較K-ras 基因突變型晚期結直腸癌患者一線化療方案的療效，對于晚期結直腸癌整體治療效果的提高具有重要的意義。

本研究結果顯示奧沙利鉑聯合希羅達方案組與伊立替康聯合5-氟尿嘧啶方案組比較，在近期療效方面奧沙利鉑組的DCR為63.3%，伊立替康組DCR 為50.0%，兩組間DCR比較差異無統計學意義（χ2 =1.09，P=0.30）；此外兩組間的CR、PR、SD和PD差異無統計學意義（P＞0.05）；然而奧沙利鉑組的ORR 為36.7%，高于伊立替康組的13.3%（P＜0.05）。在遠期療效方面，奧沙利鉑組中位PFS為9.3月（95%CI：6.5～12.0），伊立替康組中位PFS為7.0月（95%CI：5.3～9.8）；兩組間中位PFS比較差異無統計學意義（P＞0.05）。王麗等［7］通過分析74例K-ras突變型晚期結直腸癌患者采用奧沙利鉑或伊立替康聯合氟尿嘧啶類藥物進行一線化療的療效和安全性，其結果顯示奧沙利鉑組和伊立替康組的ORR分別為20.0%和12.5%，DCR分別為80.0%和83.3%，中位PFS分別為8.0個月和和6.7個月兩組間ORR、DCR和中位PFS差異均無統計學意義；該結果與本研究結果相似。

兩組結直腸癌患者主要的不良反應為惡心、嘔吐，血小板減少和白細胞下降；而手足綜合征、神經毒性和脫發不良反應相對較低，且未發生與治療相關的死亡病例?？傊?，奧沙利鉑組和伊立替康組組間不良反應發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

綜上所述，奧沙利鉑聯合希羅達治療組治療有效率優于伊立替康聯合5-氟尿嘧啶治療組，但兩組間的遠期療效和不良反應方面并無明顯差異。因此，對于K-ras基因突變型晚期結直腸癌患者，推薦使用奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶作為一線化療方案。然而本研究存在樣本量較少和觀察期短等缺點，本研究所得結論仍需進一步研究驗證以及更多、更深入的研究。

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3 夏學明，閆曉杰，房慧，等.奧沙利鉑或伊立替康聯合氟尿嘧啶類藥物一線治療k-ras突變型晚期結直腸癌的療效分析.華西醫學，2015，30（7）：127 0～1273.

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Objective To compare the efficacy and safty of Oxaliplatin combined with Xeloda among patients with K-ras mutant colorectal cancer. Methods From October 2010 to October 2014，30 cases of patients diagnosed as K-ras mutant colorectal cancer and treated with Oxaliplatin combined with Xeloda were selected as oberservation group；another 30 cases of patients diagnosed as K-ras mutant colorectal cancer but treated with Irinotecan combined with 5-fluorouracil at the corresponding period were selected as control group. The overall response rate（ORR），disease control rate（DCR），progress free survival（PFS）and side effect were collecet and compared between groups. Results （1）The difference of CR，PR，SD，PD and DCR between groups are insignificant（P＞0.05）. The ORR is 36.7% in observation group，which is significantly higher than 13.3% in control group（P=0.04）.（2）The median PFS are 9.3 month（95%CI：6.5～12.0 month）and 7.0 month（95%CI：5.3～9.8 month）in observation group and control group respectively，while there is no significance between groups（Log-rank test=1.89，P=0.17）.（3）The main side effects are nausea and vomiting（53.3%），thrombocytopenia（33.3%）and leukocyte decrease（33.3%）among LOHP group，but nausea and vomiting （43.3%），thrombocytopenia（40.3%）and leukocyte decrease（30.0%）among CPT-11 group. Insignificant difference between goups are detected （P＞0.05）. Conclusion The overall effect rate of Oxaliplatin combined with Xeloda is better than Irinotecan combined with 5-fluorouracil among patients with K-ras mutant colorectal cancer，while the median PFS and side effect are the same.

Oxaliplatin Irinotecan K-ras mutant Colorectal cancer Bowel preparation Efficacy analysis Safty analysis

河北省秦皇島市科技計劃項目（201502A217）

066000 河北省秦皇島市第四醫院