免疫檢查點抑制劑在惡性淋巴瘤中的應用研究進展*

曲通 周雪萌 劉海石 趙曙 綜述 張悅 張清媛 審校

·綜述·

免疫檢查點抑制劑在惡性淋巴瘤中的應用研究進展*

曲通 周雪萌 劉海石 趙曙 綜述 張悅 張清媛 審校

免疫檢查點是一類免疫抑制性分子，通過調節免疫反應的強度和廣度，從而避免正常組織的損傷和破壞。近年來研究發現腫瘤細胞可通過激活免疫檢查點活性，從而逃避免疫系統的監視。免疫檢查點抑制劑則通過拮抗免疫檢查點蛋白，促進T細胞活化，進而產生抗腫瘤免疫效應。免疫檢查點抑制劑在多種實體瘤的治療方面已顯示出良好的療效。在淋巴瘤的治療領域，雖然尚處于起步階段，檢查點抑制劑亦顯示出良好的療效及安全性。本文主要總結免疫檢查點蛋白細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）及其程序性死亡受體配體-1（programmed death ligand 1，PD-L1）的生物學活性，并介紹相應抗體藥物在淋巴瘤研究中的進展。

淋巴瘤 免疫檢查點 細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4 程序性死亡受體-1 T細胞免疫球蛋白黏蛋白-3 淋巴細胞活化因子-3

Correspondence to:Yue ZHANG;E-mail:18946114826@qq.com

No.3 Medical Department,The Third Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150081,China

This work was supported by the Science Foundation of Heilongjiang Province(No.ZD2016018)and the Health and Family Planning Commission Scientific Research Project of Heilongjiang Province(No.2016097)

T細胞是抗腫瘤免疫的主要效應細胞。T細胞的活化既需要來自抗原提呈細胞（antigen presenting cell，APC）提供的第一信號刺激，也需要來自協同刺激分子提供的第二信號刺激。協同刺激分子既可提供增強免疫的共刺激信號，也可提供抑制免疫的共抑制信號，以此達到調節免疫的作用，這些關鍵的免疫抑制信號即為免疫檢查點。腫瘤細胞通過多種機制放大免疫檢查點的作用，抑制免疫系統及其效應因子的功能，以達到免疫逃逸的目的。免疫檢查點抑制劑則可阻斷這些抑制性信號通路，逆轉腫瘤微環境，增加內源性抗腫瘤免疫效應，在腫瘤治療領域具有良好的應用前景。大量臨床及實驗數據已證明免疫檢查點抑制劑在實體腫瘤治療中的價值，在一些腫瘤中如惡性黑色素瘤，免疫檢查點抑制劑甚至成為一線或二線治療方案。但在淋巴瘤治療方面，該類藥物的應用尚處于起步階段。本文主要分析細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）以及程序性死亡受體配體-1（programmed death ligand 1，PD-L1）的生物學活性及其相關抗體藥物在淋巴瘤治療中的最新研究進展。

1 常見的免疫檢查點的生物學功能

1.1CTLA-4

CTLA-4又名CD152，屬免疫球蛋白超家族，為CD28同源物。CTLA-4的胞內端有36個氨基酸，構成免疫受體酪氨酸抑制基序（immune tyrosine inhibitory motif，ITIM），與CD28胞內的免疫受體酪氨酸激活基序（immune tyrosine activating motif，ITAM）相對。CTLA-4主要表達于調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）表面，CTLA-4基因敲除的小鼠，出生后2～3周即出現淋巴細胞增生紊亂，導致T細胞大量活化，產生嚴重自身免疫疾病，小鼠出生后3～4周死亡［1］。上述結果提示Treg通過CTLA-4行使其免疫抑制功能。另外，在conT細胞中也有CTLA-4的表達，其作用是抑制T細胞激活的信號傳遞。關于CTLA-4抑制T細胞激活的機制尚未完全明確。目前認為CTLA-4與CD28競爭性地結合APC表面上的B7分子（CD80/86），使B7分子與CD28的結合受到阻礙，抑制白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）及其受體的產生［2］，使細胞滯留在G1期，介導活化T細胞的凋亡，進而影響conT細胞的激活。此外，有研究提示CTLA-4還可干擾TCR zeta鏈的磷酸化，或者下游蛋白zap-70的磷酸化與向膜區域的聚集，但這一結論尚存在爭議［2-3］。另外，部分研究認為PKC-η參與CTLA-4下游的信號傳遞［3］。

綜上所述，CTLA-4在介導自身耐受、防止自身免疫病及調節機體抗腫瘤、抗感染、抗過敏免疫反應等方面發揮重要作用，盡管其作用機制尚未完全明確。臨床上針對CTLA-4的藥物可喚起機體的免疫應答，在腫瘤治療中可能發揮積極作用。

1.2PD-1及其配體

PD-1是一種免疫共抑制分子，亦屬于CD28家族。PD-1主要表達在T細胞、B細胞、自然殺傷細胞（natual killer cell，NK cell）的膜表面［4］。PD-1有2個配體，即PD-L1和程序性死亡受體配體-2（programmed death ligand 2，PD-L2），為B7家族成員。PD-L1主要表達于成熟的CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞、單核細胞、樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）、巨噬細胞等造血細胞及一些非造血細胞，如內皮細胞、胰島細胞、肥大細胞等的膜表面。此外，多種腫瘤細胞（如黑素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、腎細胞癌等）均高表達PD-L1分子。PD-L2的分布則具有局限性，只在巨噬細胞、DC和一些B細胞亞類的膜表面表達。PD-1與其配體（PD-L1/PD-L2）相互作用可抑制T細胞活化增殖，使其阻滯在G0/G1期，并促進T細胞凋亡［5-6］。在健康機體中，T細胞的這種負反饋調節作用對抗原的清除以及維持機體的平衡至關重要，可減少免疫反應對周圍組織的損傷，避免自身免疫疾病的發生。但在惡性腫瘤中，腫瘤細胞PD-L1表達上調，通過PD-1/PD-L1通路的激活使腫瘤細胞逃避機體免疫系統的識別和殺傷，造成免疫逃逸。針對PD-1及PD-L1的單克隆抗體則可阻斷該通路活化，從而恢復T細胞功能，增強機體內源性抗腫瘤效應［7-8］。

2 相關抗體藥物在淋巴瘤中的研究進展

2.1伊匹單抗

伊匹單抗（ipilimumab）是抗CTLA-4的人源化單克隆抗體，可特異性結合CTLA-4，阻斷CTLA-4與B7分子結合，使T淋巴細胞活化增殖，發揮抗腫瘤作用［9］。一項針對復發/難治性（R/R）B細胞淋巴瘤的臨床研究中，18例患者接受ipilimumab治療，其中濾泡狀淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）14例，彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）3例，套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）1例。應用ipilimumab的總客觀緩解率（objective response rate，ORR）為11%；1例DLBCL患者獲得完全緩解（complete response，CR），并持續31個月；1例FL患者獲得部分緩解（partial response，PR），且持續19個月。臨床試驗證明該藥安全且耐受性良好，主要不良反應為腹瀉、自身免疫性結腸炎等。有56%的患者出現腹瀉癥狀（28%為3級），自身免疫性結腸炎也是該藥物的主要不良反應［10］。

此外，另一項Ⅰ期臨床試驗探討ipilimumab在接受異基因造血干細胞移植（allogeneic stem cell transplantation，Allo-HSCT）后復發的惡性淋巴瘤患者的療效。該試驗共入組29例患者，包括霍奇金淋巴瘤（Hodgkin′s lymphoma，HL）14例，骨髓瘤（myeloma，ML）6例，慢性粒細胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）2例，還有非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin′s lymphoma，NHL）1例。15例患者在靶劑量為3 mg/ kg的情況下接受治療，共3例患者證明此藥物具有客觀的療效，其中1例療效達到PR，2例HL患者療效達到CR。試驗表明，這些移植后復發的患者在接受ipilimumab治療后，無患者出現3/4級的移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease，GVHD）［11］，1例患者發生4級藥物相關感染性肺炎。

2.2nivolumab

nivolumab（Opdivo）是一種全人源化抗PD-1單克隆抗體。在一項針對HL的Ⅰ期臨床試驗中，Nivolumab取得令人興奮的療效。試驗共入組23例復發/難治性（R/R）HL患者，其中20例（87%）既往接受過3線或3線以上治療，18例接受過自體干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）。研究發現接受nivolumab治療的ORR高達87%，其中4例達到CR，無進展生存期（progression free survival，PFS）在24周時為86%。研究發現應用nivolumab的不良反應相對輕微，主要的不良反應包括皮疹（22%）和血小板減少（17%），5例患者出現3級的不良反應，包括骨髓增生異常綜合癥、胰腺炎、肺炎、胃腸道炎、血小板減少及白細胞減少；無3級以上不良反應發生。中位隨訪101周的ORR為87%，其中CR為5例；PR為15例；3例疾病穩定（stable disease，SD）。1年總生存期（overall survival，OS）為91%，1.5年OS為83%。nivolumab針對干細胞移植失敗的R/R HL患者的開放性Ⅱ期臨床研究正在進行中［12］。

此外，另一項Ⅰ期試驗初步評估nivolumab在R/ R NHL中的療效。該研究中入組31例B細胞性非霍奇金淋巴瘤（B cell non-Hodgkin′s lymphoma，BNHL），ORR為26%（CR為10%；PR為16%），52%的患者達到SD。亞組分析顯示ORR在DLBCL中為36%（CR為18%；PR為18%），在FL為40%（CR為10%；PR為30%）。此外，在T細胞性非霍奇金淋巴瘤（T cell non-Hodgkin′s lymphoma，T-NHL）中，nivolumab亦顯示出療效。該試驗入組23例T-NHL例患者，ORR為17%，其中外周T細胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphoma，PTCL）為40%，皮膚T細胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL）為15%，并且CTCL患者中有69%的患者療效評估達SD［13］。

目前，有多項Ⅱ期臨床試驗正在評估nivolumab單藥在FL（NCT02038946）、DLBCL（NCT02038933）以及HL（NCT02181738）的療效。還有一些研究探討nivolumab與其他藥物，如依魯替尼（NCT02329847）或吲哚胺-2，3-雙加氧酶（IDO1）抑制劑（INCB24360；NCT02327078）等聯合應用在淋巴瘤治療中的療效，其結果值得期待。

2.3pembrolizumab

pembrolizumab/lambrolizumab也是一種高親和力的人源化抗PD-1單抗。其在經典霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkin′s lymphoma，cHL）中的療效也同樣令人興奮。最近一項Ⅰb期臨床試驗評估pembrolizumab在HL治療方面的療效。該研究共納入29例HL患者，其中15例（52%）接受過5線及5線以上方案治療，20例（69%）接受過ASCT，所有患者都接受過色瑞替尼（ALK抑制劑）治療。研究發現在用藥第12周的ORR為66%，有6例患者達CR。該試驗中pembrolizumab相關3級不良反應主要包括肺炎、關節腫脹及腋窩不適等，無3級以上不良反應的報道［14］。

2.4針對PD-L1的抗體藥物

MEDI4736為針對PD-L1的單克隆抗體。目前有研究正在探討該藥聯合依魯替尼（BTK抑制劑）對R/R FL及DLBCL（NCT02401048）的療效。此外，MEDI4736聯合利妥昔單抗治療侵襲性B細胞淋巴瘤的研究（NCT02205333）也在進行中。atezolizumab（MPDL3280A）是另一人源化抗PD-L1的單克隆抗體。一項全球性Ⅰ/Ⅱ期試驗正在探討應用atezolizumab聯合新一代的CD20單克隆抗體obinutuzumab（GA101）治療R/R FL及DLBCL的療效。

3 其他相關免疫抑制性分子的臨床研究進展

3.1T細胞免疫球蛋白黏蛋白-3

T細胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain protein-3，TIM-3）是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族，由1個膜遠端可變免疫球蛋白區域（IgV）和1個膜近端黏蛋白區域組成，IgV是TIM-3發揮抑制功能的關鍵結構。在人體免疫系統中，TIM-3主要表達于活化的CD4+T細胞、已分化的Ⅰ型輔助性T細胞（Th1）細胞、CD8+T細胞（Tcl），并在Th17細胞較低水平表達［15］。TIM-3也在固有免疫細胞中表達，包括巨噬細胞的亞種群、NK、DC、NKT細胞、單核細胞［16］、小鼠肥大細胞［17］、小鼠支氣管上皮細胞系［18］等。TIM-3的配體（TIM-3 ligand，TIM-3L）-半乳凝素-9（galectin-9）是一種S型凝集素。galectin-9主要表達于肥大細胞、T細胞、B細胞、巨噬細胞、內皮細胞和成纖維細胞等。galectin-9與主要與Th1和Tcl細胞上TIM-3的Igv 2結合發揮生理效應。galectin-9與TIM-3結合后，通過介導鈣-鈣蛋白酶-半胱天氡酶依賴途徑支撐抑制免疫反應，導致Th1等細胞死亡［19］。因此，阻斷TIM-3與galectin-9之間的相互作用可以促進T細胞分化，使CD4+T細胞及CD8+T細胞的功能恢復，從而達到抗腫瘤的作用。

研究發現多種惡性腫瘤，如前列腺癌、肝癌、卵巢癌、黑色素瘤、腎癌、彌漫大B淋巴瘤等患者外周血CD4+T細胞及CD8+T細胞上的TIM-3表達升高［20-21］，且表達水平與腫瘤分期呈正相關。有研究表明，在DLBCL中，TIM-3高表達，抑制抗原特異性CD4+T細胞的激活，并通過介導免疫逃逸使淋巴瘤進展［22］。

此外，臨床相關研究發現，聯合封鎖PD-1和TIM-3信號通路可顯著提高抗腫瘤效應，大幅抑制腫瘤的生長，有高達50%的荷瘤小鼠在接受聯合治療后達到CR［23］。這提示針對TIM-3信號通路的抗體治療在淋巴瘤治療領域的廣闊應用前景。因此，TIM-3可能成為腫瘤免疫治療的新靶點，抗TIM-3的抗體藥物作為一種新的免疫檢查點抑制劑，其在臨床的應用有待進一步的探討。

3.2淋巴細胞活化基因-3

淋巴細胞活化基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）。屬免疫球蛋白超家族。LAG-3表達于活化的淋巴細胞。LAG-3負調節CD4+T細胞，CD8+T細胞以及Treg細胞。在小鼠實驗中，抑制LAG-3分子可刺激CD8+T細胞的增殖，并能增強其細胞毒活性。有研究發現LAG-3缺失的小鼠，活化的CD4+T細胞及CD8+T細胞數量明顯增加［24-28］?？筁AG-3抗體可通過抑制Treg的細胞功能，使效應T細胞擴增［24］。有研究認為LAG-3的表達可促進腫瘤的發生發展，而抑制其表達則可遏制腫瘤的生長。Grosso等［29］認為在腫瘤發展過程中，腫瘤特異性CD8+T細胞雖然在腫瘤組織中數量增加但其功能喪失，如果利用抗LAG-3抗體恢復CD8+T細胞功能，則可抑制腫瘤進展。Gandhi等［26］發現在HL的腫瘤組織和外周血中，LAG-3高表達。去除LAG-3+T細胞，發現特異性CD8+T細胞的抗腫瘤功能恢復、細胞因子分泌增加。因此，LAG-3表達與特異性T細胞的免疫負調節功能相關，抑制LAG-3分子功能可增加特異性CD8+T細胞的抗腫瘤作用。

此外，Woo等［30］研究發現抗LAG-3單抗與抗PD-1單抗的聯合免疫療法可顯著抑制腫瘤生長，提示針對LAG-3的免疫治療在腫瘤治療領域中具有良好的發展前景。

4 展望

腫瘤的免疫治療通過激發和增強機體的免疫功能以達到控制和殺滅腫瘤細胞的目的，已成為腫瘤治療的重要組成部分。在眾多免疫治療方法中，免疫檢查點抑制劑是近年來獲得突出療效的藥物。該療法在部分實體腫瘤中已經成為標準治療方案，在淋巴瘤中亦有望成為一種重要的治療方法。然而，在淋巴瘤中，免疫檢查點抑制劑的應用尚有諸多問題亟待解決。如不同亞型淋巴瘤中，免疫檢查點抑制劑應答率不同的原因何在？檢查點抑制劑是否能與靶向藥物、免疫調節劑、細胞毒性化療藥物聯合應用以及應用的先后順序？檢查點抑制劑是否可作為淋巴系統惡性腫瘤的一線治療方案？這些問題有待進一步研究探討。目前有越來越多的抑制性通路被發現，這些檢查點可能具有與CTLA-4和PD-1相似甚至更加重要的功能，對提高機體抗腫瘤免疫活性具有重要意義。綜上所述，免疫檢查點抑制劑是未來免疫治療的主導，在淋巴系統惡性腫瘤的治療領域具有廣闊的應用前景，是未來最具期待值的治療方法。

[1]Chambers CA,Sullivan TJ,Allison JP.Lymphoproliferation in CTLA-4-deficient mice is mediated by Costimulation-Dependent activation of CD4+T cells[J].Immunity,1997,7(6):885-895.

[2]Schneider H,Downey J,Smith A,et al.Reversal of the TCR stop signal by CTLA-4[J].Science,2006,313(5795):1972-1975.

[3]Walker LK.Treg and CTLA-4:two intertwining pathways to immune tolerance[J].J Autoimmun,2013,45(3):49-57.

[4]Keir ME,Butte MJ,Freeman GJ,et al.PD-1 and its ligands in tolerance and immunity[J].Ann Rev Immunol,2008,26(1):677-704.

[5]Chang DY,Song SH,You S,et al.Programmed death-1(PD-1)-dependent functional impairment of CD4+T cells in recurrent genital papilloma[J].Clin Exp Med,2014,14(3):305-313.

[6]Dolan DE,Gupta S.PD-1 pathway inhibitors:changing the landscape of cancer immunotherapy[J].Cancer Control,2014,21(3): 231-237.

[7]Jurado JO,Alvarez IB,Pasquinelli VA,et al.Programmed death(PD)-1: PD-ligand 1/PD-ligand 2 pathway inhibits T cell effector functions during human tuberculosis[J].J Immunol,2008,181(1):116-125.

[8]Mamalis A,Garcha M,Jagdeo J.Targeting the PD-1 pathway:a promising future for the treatment of melanoma[J].Arch Dermatol Res,2014,306(6):511-519.

[9]Ansell SM,Hurvitz SA,Koenig PA,et al.PhaseⅠstudy of ipilimumab,an anti-CTLA-4 monoclonal antibody,in patients with relapsed and refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma[J].Clin Cancer Res, 2009,15(20):6446-6453.

[10]Ansell SM,Hurvitz SA,Koenig PA,et al.PhaseⅠstudy of ipilimumab,an anti-CTLA-4 monoclonal antibody,in patients with relapsed and refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma[J].Clin Cancer Res, 2009,15(20):6446-6453.

[11]Bashey A,Medina B,Corringham S,et al.CTLA4 blockade with ipilimumab to treat relapse of malignancy after allogeneic hematopoietic cell transplantation[J].Blood,2009,113(7):1581-1588.

[12]Ansell SM,Lesokhin AM,Borrello I,et al.PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma[J].N Engl J Med,2015,372(4):311-319.

[13]Lesokhin AM,Ansell SM,Armand PA,et al.Preliminary results of a phaseⅠstudy of nivolumab(BMS-936558)in patients with relapsed or refractory lymphoid malignancies[J].Blood,2014,124 (21):124.

[14]Moskowitz CH,Ribrag V,Michot J,et al.PD-1 blockade with the monoclonal antibody pembrolizumab(MK-3475)in patients with classical hodgkin lymphoma after brentuximab vedotin failure:preliminary results from a phase 1b study(KEYNOTE-013)[J].Blood, 2014,124(21):290.

[15]Hastings WD,Anderson DE,Kassam N,et al.TIM-3 is expressed on activated human CD4+T cells and regulates Th1 and Th17 cytokines [J].Eur J Immunol,2009,39(9):2492-2501.

[16]Khademi M,Illés Z,Gielen AW,et al.T cell Ig-and mucin-domaincontaining molecule-3(TIM-3)and TIM-1 molecules are differentially expressed on human Th1 and Th2 cells and in cerebrospinal fluid-derived mononuclear cells in multiple sclerosis[J].J Immunol, 2004,172(11):7169-7176.

[17]Nakae S,Iikura M,Suto H,et al.TIM-1 and TIM-3 enhancement of Th2 cytokine poduction by mast cells[J].Blood,2007,110(7):2565-2568.

[18]Dekruyff RH,Bu X,Ballesteros A,et al.T cell/transmembrane,Ig, and mucin-3 allelic variants differentially recognize phosphatidylserine and mediate phagocytosis of apoptotic cells[J].J Immunol, 2010,184(4):1918-1930.

[19]Kashio Y,Nakamura K,Abedin MJ,et al.Galectin-9 induces apoptosis through the calcium-calpain-caspase-1 pathway[J].J Immunol, 2003,170(7):3631-3636.

[20]Flecken T,Sarobe P.Tim-3 expression in tumour-associated macrophages:a new player in HCC progression[J].Gut,2015,64(10):1502-1503.

[21]Wu J,Liu CY,Qian S,et al.The expression of Tim-3 in peripheral blood of ovarian cancer[J].DNA Cell Biol,2013,32(11):648-653.

[22]Nagahara K,Arikawa T,Oomizu S,et al.Galectin-9 increases Tim-3+ dendritic cells and CD8+T cells and enhances antitumor immunity via galectin-9-Tim-3 interactions[J].J Immunol,2008,181(11):7660-7669.

[23]Sakuishi K,Apetoh L,Sullivan JM,et al.Targeting Tim-3 and PD-1 pathways to reverse T cell exhaustion and restore anti-tumor immunity[J].J Exp Med,2010,207(10):2187-2194.

[24]Workman CJ,Vignali DA.Negative regulation of T cell homeostasisby lymphocyte activation gene-3(CD223)[J].J Immunol,2005,174 (2):688-695.

[25]Huang CT,Workman CJ,Flies D,et al.Role of LAG-3 in regulatory T cells[J].Immunity,2004,21(4):503-513.

[26]Gandhi MK,Lambley E,Duraiswamy J,et al.Expression of LAG-3 by tumor-infiltrating lymphocytes is coincident with the suppression of latent membrane antigen-specific CD8+T-cell function in Hodgkin lymphoma patients[J].Blood,2006,108(7):2280-2289.

[27]Andreae S,Buisson S,Triebel F.MHC classⅡsignal transduction in human dendritic cells induced by a natural ligand,the LAG-3 protein (CD223)[J].Blood,2003,102(6):2130-2137.

[28]Liang B,Workman C,Lee J,et al.Regulatory T cells inhibit dendritic cells by lymphocyte activation gene-3 engagement of MHC classⅡ[J].J Immunol,2008,180(9):5916-5926.

[29]Grosso JF,Kelleher CC,Harris TJ,et al.LAG-3 regulates CD8+T cell accumulation and effector function in murine self-and tumor-tolerance systems[J].J Clin Inv,2007,117(11):3383-3392.

[30]Woo SR,Turnis ME,Goldberg MV,et al.Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune escape[J].Cancer Res,2012,72(4):917-927.

（2016-07-23收稿）

（2016-09-30修回）

（編輯：孫喜佳校對：周曉穎）

曲通專業方向為惡性腫瘤耐藥機制與腫瘤微環境研究。

E-mail：812977033@qq.com

Research progress on the application of immune checkpoint inhibitors in malignant lymphomas

Tong QU,Xuemeng ZHOU,Haishi LIU,Shu ZHAO,Yue ZHANG,Qingyuan ZHANG

Immune checkpoint inhibitors are members of a class of immune-suppressive molecules that regulate the strength and range of immune responses to avoid normal tissue damage.However,immune checkpoint activity can be stimulated by tumors to escape immune surveillance.To elicit anti-tumor effects,immune checkpoint inhibitors can promote the activation of T cells by blocking immune checkpoint proteins.Therefore,these inhibitors can be efficiently and safely used to treat solid tumors.Although the clinical usage of these inhibitors is in the initial stage,they have exhibited good efficacy and safety in lymphoma treatment.This review summarizes the biological activities of CTLA-4,PD-1,and PD-L1 and the application of antibodies as drugs for lymphoma treatment.

lymphoma,immune checkpoint,CTLA-4,PD-1,TIM-3,LAG-3

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.20.869

哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺淋巴內科（哈爾濱市150081）

*本文課題受黑龍江省科學基金重點項目（編號：ZD2016018）及黑龍江省衛生計委科研課題項目（編號：2016097）資助

張悅18946114826@163.com