卡培他濱和替吉奧作為晚期胃癌一線誘導化療后維持治療的臨床觀察

王樹濱 吳煊 陳曉秋 彭安 申東蘭 童剛領

·臨床研究與應用·

卡培他濱和替吉奧作為晚期胃癌一線誘導化療后維持治療的臨床觀察

王樹濱 吳煊 陳曉秋 彭安 申東蘭 童剛領

目的：觀察對比卡培他濱和替吉奧在晚期胃癌一線誘導化療后維持治療的療效和不良反應。方法：收集2010年1月至2016年1月北京大學深圳醫院診治的130例晚期胃癌患者，經XELOX或SOX方案誘導治療4～6個周期，或mFOLFOX6方案誘導治療6～8個周期，療效評價無疾病進展（progressive disease，PD）的患者，分為卡培他濱維持治療組（1 000 mg/m2，2次/d，口服，d1～14，21 d為1個周期）；替吉奧維持治療組：1）體表面積≤1.25 m2，40 mg/次；2）體表面積1.25～1.5 m2，50 mg/次；3）體表面積≥1.5 m2，60 mg/次，2次/d，早晚口服，d1～14，21 d為1個周期，或觀察組維持化療持續到PD或出現不能耐受不良反應為止。結果：130例患者中采用XELOX、SOX和mFOLFOX6方案治療的例數分別為44、33和53例，總體疾病控制率（disease control rate，DCR）為63.1%。82例患者中采用卡培他濱、替吉奧維持治療和觀察的例數分別為35、28和19例?？ㄅ嗨麨I組與替吉奧維持治療組的療效無顯著性差異（P=0.678）?？ㄅ嗨麨I組、替吉奧組的疾病進展時間（time to progress，TTP）分別為8.5個月和9.0個月（P＞0.05），均優于觀察組的6.0個月（P＜0.001）?？ㄅ嗨麨I組、替吉奧組和觀察組的總生存期（overall survival，OS）無顯著性差異（14.5 vs. 15.0 vs.14.0，P=0.188）。維持化療患者不良反應主要以骨髓抑制、胃腸道反應、疲乏、手足綜合征和口腔炎等為主，無治療相關死亡。結論：卡培他濱和替吉奧作為晚期胃癌一線誘導化療后維持治療療效相當，均可延長患者TTP，不良反應較輕。

胃癌 卡培他濱 替吉奧 維持化療 療效 不良反應

隨著診斷和治療手段的進步，早期胃癌的預后得到明顯改善，但晚期胃癌一般不可治愈，全身化療仍是目前最有效的治療方法之一，治療目標以改善患者生存質量、延長生存時間為主，既往的聯合化療方案雖然提高患者的近期有效率及延長生存時間，但化療的不良反應也降低患者的生存質量，而維持治療模式的提出，為晚期胃癌患者提供另一種治療思路［1］。既往研究證實卡培他濱和替吉奧均是治療晚期胃癌的有效藥物，作為晚期胃癌患者的維持治療切實可行，不良反應較少，口服給藥，應用方便［2］。本研究通過回顧性分析比較兩者在晚期胃癌患者一線誘導化療后維持治療中的療效和不良反應，探討其在晚期胃癌中維持治療的價值。

1 材料與方法

1.1病例資料

收集2010年1月至2016年1月北京大學深圳醫院診治的130例晚期胃癌患者，均經病理學和影像學證實，無合并其他惡性腫瘤及嚴重臟器疾病，其中男性79例，女性51例，年齡24～74歲，中位年齡49.6歲；胃底賁門癌23例，胃體癌31例，胃竇癌76例；病理類型分為高分化腺癌10例，中分化腺癌37例，低分化腺癌52例，黏液腺癌14例，印戒細胞癌17例。其中HER-2陽性7例。全部患者均有可評價病灶，可經CT或MRI檢測病灶大小，ECOG評分≤2分，預計生存期≥3個月，均未經化療或放療的初治患者，治療期間定期監測患者的肝腎功能、血象、心電圖及心臟彩超等，本研究患者均簽署知情同意書并得到醫院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者治療前均經過影像學檢查評價病灶范圍，并排除化療相關禁忌證，HER-2陽性患者未聯合抗HER-2治療。XELOX方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h，d 1，卡培他濱1 000 mg/m2，2次/d，口服，d1～14，21 d為1個周期。SOX方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1，替吉奧膠囊：1）體表面積≤1.25m2，40 mg/次；2）體表面積1.25～1.5 m2，50 mg/次；3）體表面積≥1.5 m2，60 mg/次，2次/d，早晚口服，d1～14，21 d為1個周期。以上方案治療4～6個周期。mFOLFOX6方案：奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1，亞葉酸鈣0.4 g/m2，靜脈滴注2 h，d1，5-FU 0.4 g/m2，靜注，d1，5-FU 2.4 g/m2，持續靜脈滴注46～48 h d1，14 d為1個周期，治療6～8個周期。每2～3周期評價療效，誘導化療后無進展的患者或隨訪觀察，或進入維持治療，卡培他濱和替吉奧單藥維持治療的劑量和方法同誘導化療，隨訪觀察患者采用最佳對癥支持治療。維持治療和隨訪觀察的患者均每2～3個周期（6～8周）評價療效，維持化療持續到疾病進展（progressive disease，PD）或出現不能耐受不良反應為止，藥物劑量可根據藥物不良反應調整。維持治療和隨訪觀察的患者PD后可采用以紫杉類、依立替康、阿帕替尼等為基礎的治療。有乙肝病史的患者同期口服拉米夫定或替比夫定預防治療。治療期間記錄患者的不良反應。

1.2.2評價指標療效評價按RECIST 1.1標準分為完全緩解（complete，CR）、部分緩解（partial resporse，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、PD。疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。疾病進展時間（time to progress，TTP）為治療開始至腫瘤進展的時間或末次隨訪時間?？偵嫫冢╫verall survival，OS）為治療開始至死亡的時間或末次隨訪時間。不良反應按WHO不良反應分級標準評價。

1.3統計學分析

采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析，臨床療效和臨床特點的比較采用χ2檢驗，不良反應的比較采用秩和檢驗，生存分析應用Kaplan-Meier、Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1近期療效

共130例患者采用誘導化療，均順利完成且評價療效，44例患者采用XELOX方案治療，CR為2例，PR為20例，SD為6例，PD為16例，DCR為63.6%。33例患者采用SOX方案治療，CR為1例，PR為14例，SD為5例，PD為13例，DCR為60.6%。53例患者采用mFOLFOX6方案治療，CR為2例，PR為23例，SD為9例，PD為19例，DCR為64.2%。130例患者的總體DCR為63.1%。

2.2維持化療療效

共82例患者經過誘導化療后疾病得到控制，其中35例患者采用希羅達維持治療，XELOX組25例，mFOLFOX6組10例，中位維持治療6.5（3～25）個周期，2例誘導化療CR的患者維持治療繼續CR，其中1例患者維持達到25個周期，2例誘導化療PR的患者維持治療獲得CR，5例誘導化療SD的患者維持治療獲得PR。28例患者采用替吉奧維持治療，SOX組17例，mFOLFOX6組11例，中位維持治療6.9（2～18）個周期，3例誘導化療CR的患者維持治療繼續CR，其中1例患者維持達到18周期，1例誘導化療PR的患者維持治療獲得CR，6例誘導化療SD的患者維持治療獲得PR。19例患者采用觀察等待，最佳對癥支持治療，XELOX組3例，SOX組3例，mFOLFOX6組13例。以維持治療過程中取得最佳療效為基線，卡培他濱組與替吉奧組維持治療的療效無顯著性差異（P=0.678，表1）。截止末次隨訪時間，84例患者中有3例患者仍在維持治療過程中，余均出現PD。3組基線情況無顯著性差異（表2）。

2.3生存分析

表1　維持化療的療效Table 1Efficacy of maintenance chemotherapy

表2　三組患者臨床特點及療效Table 2Clinical characteristics and therapeutic effects on the three groups of patients

末次隨訪截止時間2016年6月1日，9例患者健在，2例失訪，中位隨訪時間17個月?？ㄅ嗨麨I組、替吉奧組的TTP分別為8.5個月（95%CI為7.7～9.2個月）、9.0個月（95%CI為8.6～9.3個月），兩組間差異無統計學意義（P＞0.05），但均優于觀察組的6.0個月（95%CI為5.1～6.8個月，P＜0.001）?？ㄅ嗨麨I組、替吉奧組OS同樣差異無統計學意義（P＞0.05），均有優于觀察組OS的趨勢，分別為14.5個月（95%CI為13.3～15.7個月）、15.0個月（95%CI為14.5～15.5個月）和14.0個月（95%CI為13.2～14.8個月）（P= 0.188，圖1、2）。

圖1　三組患者疾病進展生存曲線Figure 1Survival curves of progression time of the three groups of patients

圖2　三組患者總生存曲線Figure 2Overall survival curves of the three groups of patients

2.4治療相關不良反應

維持化療的患者均出現不同程度的不良反應，主要以骨髓抑制、胃腸道反應、疲乏、手足綜合征和口腔炎等為主，Ⅲ、Ⅳ度不良反應發生率低，經過對癥治療后好轉，替吉奧組貧血、疲乏發生率高于卡培他濱組（P=0.040、0.008）。相對于替吉奧組，手足綜合征在卡培他濱組較常見，但差異無統計學意義，1例患者因貧血停止替吉奧治療，1例患者因手足綜合征停止卡培他濱治療（表3）。

3 討論

國內每年胃癌新發病例占世界新發病例40%以上，相比歐美地區較低的胃癌發病率及日韓地區較高的早期胃癌診斷率，國內超過80%的新發病例一經診斷已達局部進展期或晚期，這部分患者采用以全身化療為主的綜合治療，但這些患者中位生存期僅為10個月左右［3］。既往晚期胃癌一線治療后多采用“觀察并等待”治療模式，疾病進展后再行二線治療，臨床上為進一步提高療效、改善患者預后及生存質量，有學者提出維持化療策略，維持化療的理論基礎是Goldie和Coldman假說和DAY模型，提早應用無交叉耐藥的化療藥物能在出現耐藥前殺滅更多癌細胞，或采用最有效的藥物或方案作為鞏固治療均能達到最佳療效［4-5］。目前維持治療策略在轉移性大腸癌、卵巢癌、肺癌、血液疾病等的價值已被臨床試驗所證實［6］。晚期胃癌患者如果采用一線聯合化療方案持續治療至進展，化療藥物在體內的蓄積會導致毒性的增加，所以目前維持治療多采用有效、低毒、價廉、方便的藥物，在既往臨床研究中，晚期胃癌的維持治療多采用氟尿嘧啶類藥物作為維持治療，如卡培他濱、替吉奧、替加氟、5-FU/CF等［7］，但藥物優劣目前缺乏相關報道，本研究主要對比卡培他濱和替吉奧在晚期胃癌維持治療的療效和毒性，采用XELOX、SOX和mFOLFOX6作為一線誘導方案治療晚期胃癌患者，疾病控制率約60%，一線誘導方案DCR與既往臨床研究報道相似［8］。

表3　兩組患者不良反應Table 3Adverse effects observed in the two groups

卡培他濱和替吉奧均是不良反應相對較低的口服化療藥物，使用方便，經濟負擔小，潘戰和等［9］早期研究報道晚期胃癌患者經XELOX方案誘導治療后SD或以上的患者采用卡培他濱維持治療，DCR達到78.1%。同樣Chen等［10］報道晚期胃癌患者經DCF方案誘導后疾病穩定或以上的患者采用替吉奧維持治療，DCR將近73.3%。本研究發現卡培他濱和替吉奧作為晚期胃癌患者維持治療同樣有效，兩者之間的療效無顯著性差異，中位維持治療周期相當，且維持治療過程中部分患者的療效得到進一步提高。以上研究證實兩種藥物在晚期胃癌患者維持治療療效相當，均可達到滿意的效果。Qiu等［11］研究報道卡培他濱作為晚期胃癌患者的維持治療藥物，中位無進展生存期（median progressive-free survival，mPFS）為11.4個月，而觀察組僅為7.1個月（P＜0.001）。Gong等［12］研究一線紫杉醇聯合卡培他濱治療進展期胃癌，療效無進展的患者采用卡培他濱維持治療，OS達到17.7個月。而Eren等［13］研究報道卡培他濱作為進展期胃癌患者維持治療藥物，mPFS達到的10.4個月，中位OS也明顯延長，達到19.7個月。本研究發現卡培他濱組、替吉奧組的TTP分別為8.5個月和9.0個月，兩組之間雖然差異無統計學意義，但均優于觀察組的6.0個月（P＜0.001）。另外Chen等［10］研究報道替吉奧作為晚期胃癌維持治療mPFS為7.9個月，中位OS為13.8個月。以上研究認為人群PFS和OS差異可能與病例選擇的偏倚相關，而且為回顧性研究，另外入組維持治療的晚期胃癌患者相對于誘導治療階段即發生進展的患者預后相對更好，后續需要前瞻隨機對照研究證實，但均證實卡培他濱和替吉奧維持治療確實改善了晚期胃癌患者的疾病控制時間。本研究發現3組的OS無顯著性差異，雖然維持治療組OS有優勢，這與既往的研究報道相似［13］，可能與患者后續治療選擇相關?？傮w來說卡培他濱和替吉奧作為晚期胃癌誘導化療后的維持治療是可以改善患者的預后，但仍需更多前瞻性研究證實。

本研究發現卡培他濱和替吉奧維持治療的平均周期約為7個周期，卡培他濱和替吉奧最長維持治療周期分別為25和18個周期，維持化療的患者雖出現不同程度的不良反應，但均可很好耐受，與既往臨床研究相似［14］。替吉奧組貧血、疲乏發生率高于卡培他濱組，手足綜合證在卡培他濱組較常見，但僅2例患者因相關不良反應終止治療，臨床上應該根據兩者藥物的不良反應做好預防和治療，提高患者治療的依從性，改善患者的生存質量。

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（2016-06-23收稿）

（2016-10-08修回）

（編輯：楊紅欣校對：武斌）

王樹濱專業方向為消化道腫瘤診治。

E-mail：wangshubin2013@163.com

Clinical observation of Capecitabine versus S-1 as maintenance therapy for advanced gastric cancer after the first-line inductive chemotherapy

Shubin WANG,Xuan WU,Xiaoqiu CHEN,An PENG,Donglan SHEN,Gangling TONG

Correspondence to:Gangling TONG;E-mail:tgl221747@sohu.com

Department of Oncology,Peking University Shenzhen Hospital,Shenzhen 518036,China

Objective:To evaluate the efficacy and adverse reaction caused by Capecitabine compared with S-1 as maintenance treatments for patients with advanced gastric cancer(AGC)after first-line induction chemotherapy.Methods:A total of 130 AGC patients who did not suffer disease progression after first-line chemotherapies,including XELOX(four to six cycles),SOX(four to six cycles),and mFOLFOX6 regimen(six to eight cycles),were randomized into three groups.The Capecitabine group(Cap)2twice daily for 14 days,21 days/cycle),while the S-1 group(S1)

S-1(40,50,or 60 mg according to the body surface area and orally administered twice a day for 14 days,21 days/cycle).The control group was considered as the observation group.Patients with maintenance treatments

drugs until disease progression or observation of intolerant toxicity.Results:A total of 44,33,and 53 patients

XELOX,SOX,and mFOLFOX6 regimens,respectively.The overall DCR was 63.1%.Among the 82 patients,35,28,and 19 belonged to the Cap,S1,and observation groups,respectively.The comparison between the efficacy of treatments in the Cap and S1 groups did not show statistically significant differences(P=0.678).The median time of progression was 8.5 months in the Cap group and 9.0 months in the S1 group(P＞0.05).Both groups showed better responses than the observation group,which demonstrated a median progression of 6.0 months(P＜0.001).The median overall survivals were 14.5, 15.0,and 14.0 months in the Cap,S-1,and observation groups,respectively(P=0.188).The most common adverse effects observed among the patients with maintenance treatments included myelo-suppression,gastrointestinal reaction,fatigue,hand-foot syndrome, and stomatitis.No death occurred in relation to the therapy.Conclusion:The effectiveness of Capecitabine and S-1 as maintenance chemotherapies in AGC patients after the first-line induction chemotherapy are similar,and both can prolong the time of disease progression with low toxicity.

maintenance chemotherapy with Capecitabine(1 000 mg/m

gastric cancer,Capecitabine,S-1,maintenance chemotherapy,therapeutic efficacy,adverse effects

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.20.746

北京大學深圳醫院腫瘤內科（廣東省深圳市518036）

童剛領tgl221747@sohu.com