丹皮酚乙酸哌嗪鹽的合成

柏志偉，程錫強，何黎琴

（安徽中醫藥大學藥學院，安徽合肥230031）

丹皮酚乙酸哌嗪鹽的合成

柏志偉，程錫強，何黎琴

（安徽中醫藥大學藥學院，安徽合肥230031）

目的：合成丹皮酚乙酸哌嗪并優化其合成工藝。方法：以丹皮酚溴乙酸為原料，合成中間體丹皮酚乙酸，再與哌嗪成鹽，得到目標產物丹皮酚乙酸哌嗪。結果與結論：設計合成了丹皮酚乙酸哌嗪鹽，產物的化學結構經IR、MS等確定。

丹皮酚；哌嗪；合成

心腦血管疾病具有極高的致死率或致殘率，其主要病理基礎是動脈粥樣硬化。引起動脈粥樣硬化的病因很多，其中血脂異常被認為是最重要而獨立的危險因素[1]。

中藥治療心腦血管疾病歷史悠久，因其具有多靶點、多效應、不良反應低、能提高機體免疫力等優點，在心腦血管疾病治療中占有重要地位[2]。丹皮酚（2-羥基-4-甲氧基苯乙酮）是傳統中藥丹皮的主要有效成分之一，具有廣泛的藥理活性，包括抗動脈粥樣硬化、抗血小板聚集、抗菌、消炎、鎮痛、抗炎、抗病毒、抗腫瘤和抗過敏等[3-4]。研究發現，丹皮酚在動脈粥樣硬化（AS）進程中發揮著重要的作用，可通過調節脂質代謝紊亂，清除氧自由基，減輕脂質過氧化反應及低密度脂蛋白（LDL）的氧化修飾，減少細胞因子釋放，抑制平滑肌細胞異常增生及保護血管內皮細胞等，抑制動脈粥樣硬化形成，具有良好的應用前景[5]。由于丹皮酚存在易揮發、水溶性差等不足，其臨床應用受到一定的限制[6]。為此，對丹皮酚進行結構修飾和優化，合成具有臨床應用前景的丹皮酚衍生物很有必要。

哌嗪是重要的醫藥中間體，國內外治療心腦血管疾病藥物的化學結構中許多都含有哌嗪結構[7]。阿魏酸哌嗪鹽就是利用中藥活性成分阿魏酸與哌嗪成鹽用于心腦血管疾病治療的很好范例，臨床證實，其療效顯著，且毒副作用很小[8]。受此思路啟發，我們擬將丹皮酚與哌嗪成鹽，一方面，可以克服丹皮酚易揮發、水溶性差的不足；另一方面，也希望得到與阿魏酸哌嗪相媲美的用于心腦血管疾病治療的候選藥物。

由于丹皮酚結構中只有酚羥基，且其與相鄰羰基形成氫鍵，酸性較低，很難與哌嗪成鹽。為此，我們首先對丹皮酚進行結構優化?？紤]到一些含有苯氧乙酸結構的化合物具有較好的降血脂作用，我們在丹皮酚結構中的羥基氧上引入羧甲基，得到丹皮酚乙酸，再將具有較強酸性的丹皮酚乙酸與哌嗪成鹽，得到目標化合物丹皮酚乙酸哌嗪，以期獲得具有協同作用的抗動脈粥樣硬化藥物。

1　實驗部分

1.1儀器及試劑

WRS-1B數字熔點儀（上海索光光電技術有限公司）；Nicolet Avatar 370DTGS型紅外光譜儀（美國Thermo Electron公司）；AV300型核磁共振儀（德國Bruker公司）；LCQ Advantage MAX型液質聯用質譜儀（美國Finnigan公司）；薄層硅膠GF254板。丹皮酚、溴乙酸、NaOH、冰乙酸、哌嗪、DMF均為市售分析純或化學純。

1.2實驗原理

利用溴乙酸和丹皮酚發生親核反應，制備丹皮酚乙酸。利用哌嗪仲胺的較強堿性，使其與具有羧基的丹皮酚衍生物成鹽，合成丹皮酚乙酸哌嗪鹽，反應式如下：

反應條件和試劑：a.氫氧化鈉，DMF，45℃，2h；b.無水乙醇，無水哌嗪，50℃，0.5h。

1.3實驗方法

1.3.1丹皮酚乙酸的制備

將丹皮酚（1.0g，6.0mmol）、氫氧化鈉（1.5g，37.5mmol）、適量DMF置于100mL圓底燒瓶中，室溫攪拌20min。在攪拌下加入溴乙酸（1.5g，11.0mmol），TLC監測反應進程。反應完全后，將反應液倒入100mL水中，用鹽酸調pH至2，乙酸乙酯萃?。?0mL*3）。有機層經飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥后，過濾。濾液減壓濃縮，柱層析（甲醇∶二氯甲烷=1∶20）得白色固體1.1g，收率81%。

1.3.2丹皮酚乙酸哌嗪的制備

將丹皮酚乙酸（1.0g，4.5mmol）、無水乙醇（10mL）置于100mL圓底燒瓶中，50℃下攪拌，加入10mL哌嗪（0.2g，2.3mmol）無水乙醇（50℃）溶液，攪拌，即有白色固體析出。反應完畢后，冷卻，過濾，粗品用95%乙醇重結晶，得到白色固體1.2g，收率86%。m.p：187.8℃～188.3℃；ESI-MS（m/z）：535.2[M+H]+；IR（KBr）：ν（C-H）：3015cm-1；ν（C=C）：1667cm-1，1497cm-1，1435cm-1，1596cm-1；ν（C-O）：1262cm-1，1167cm-1；ν（COO-）：1667cm-1。

2　結果和討論

在丹皮酚乙酸哌嗪的制備過程中，我們發現反應溶媒、反應物配比和反應溫度對產品的收率和純度均有一定的影響，為此，我們對其進行了考查。

2.1溶劑的選擇

實驗過程中，我們以乙醇、二氯甲烷、丙酮等作為反應溶媒進行實驗，結果表明，在三種溶媒中，反應均能順利進行?？紤]到以乙醇為反應溶媒，環境友好，且所得產物純度高，收率也比較理想，故以乙醇為反應溶媒。

2.2反應物配比對產率的影響

采用反應步驟中的反應條件，于50℃下，回流反應1h，通過改變丹皮酚乙酸和哌嗪的配比，考查反應物的配比對產率的影響，實驗結果見表1。

表1　反應物的摩爾配比對產率的影響

由表1可知，當哌嗪物質的量固定不變時，隨著丹皮酚乙酸物質量的增加，目標化合物的產率也逐漸增加，當其配比達到理論值即1∶2時，目標化合物的產率可達75%；再加入丹皮酚乙酸的量，產率有所增加，但增加幅度很小?？紤]到投入與產出的關系，本實驗選取哌嗪和丹皮酚乙酸的配比為1∶2.0。

2.3反應溫度對產率的影響

采用反應步驟中的丹皮酚乙酸和哌嗪的用量及反應條件，回流反應1h，通過改變反應溫度，考查反應溫度對產率的影響，實驗結果見表2。

表2　反應溫度對產率的影響

由表2可知，隨著反應溫度的升高，目標化合物的產率增加，當溫度升高至50℃時目標化合物的產率達到最大值。隨著溫度的繼續升高，產率有所下降，可能與溫度升高導致產物分解有關。因此，反應溫度控制在50℃較為合適。

2.4重復性試驗

采用以上優化條件進行3次重復性試驗，實驗結果見表3。

表3　重復性試驗

由表3可知，在實驗條件下，反應的重現性較好。

3　結論

本實驗以丹皮酚為原料，合成中間體丹皮酚乙酸，再利用其酸性與哌嗪成鹽，得到丹皮酚氧乙酸哌嗪。所得目標化合物通過化學方法、IR、MS等得到驗證。該合成方法具有工藝簡單，產率較高，操作方便等優點，為進一步研究打下物質基礎。

[1]楊永宗.中國動脈粥樣硬化病理生理學研究近況[J].中國動脈硬化雜志，2004，12（4）：113-121.

[2]熊江波，孫柳燕，王如偉.臨床治療心腦血管疾病的中藥與天然植物藥[J].中國藥業，2009，18（13）：3-6.

[3]高健，相海鷹，許同桃，等.丹皮酚及其席夫堿衍生物的抑菌性研究[J].化學試劑，2007，29（1）：59-60.

[4]Himaya S W A，Ryu B M，Qian Z J，et al.Paeonol from Hippocampus Kudableeler Suppressed the Neuro-inflammatory Responses in Vitro Via NF-κB and MAPK Signaling Pathways[J]. Toxicologyin Vitro，2012，26（6）：878-887.

[5]BaoM，ZhangY，Zhou H.Paeonol Suppresses Oxidized Low-density Lipoprotein Induced Endothelial Cell Apoptosis Via Activation ofLOX-1/p38 MAPK/NF-κBpathway[J].Journal of Ethnopharmacology，2013，146（2）：543-551.

[6]于曙光.丹皮酚、丹皮酚衍生物及其結構類似物的生物活性研究[D].福建農林大學，2013.

[7]王志偉.哌嗪衍生物和紅景天苷類似物的合成與表征及其生物活性研究[D].遼寧師范大學，2014.

[8]郭玉麟，鐘三保.阿魏酸哌嗪的合成及其藥理與臨床研究[J].華西藥學雜志，1987，2（1）：52-54.

Synthesis of the Piperazine Paeonol Phenoxyacetic Acid

BAI Zhi-wei，CHENG Xi-qiang，HE Li-qin
（College ofPharmacy，Anhui UniversityofChinese Medicine，Hefei 230031，China）

Objective：Tosynthetic piperazinepaeonol phenoxyacetic acid and optimize the technical process.Methods：Paeonol was reacted with bromoacetic acid to give the material paeonol-phenoxyacetic acid，piperazine paeonol phenoxyacetic acid was synthesized from paeonol and bromoacetic acid.Results:The yield of paeonol-phenoxyacetic acid derivatives was closed 85%.The structure of target compounds was confirmed by IR and MS.Conclusions:This synthetic technique is simple and feasiable.

paeonol；piperazine；synthetic

10.3969/j.issn.1008-553X.2016.04.011

R284

A

1008-553X（2016）04-0035-03

2016-04-20

安徽省自然科學研究一般項目（KJ2016B03）

柏志偉（1994-），男，碩士研究生，研究方向：天然活性成分的結構修飾和改造，18556359891，baizhiwei319@foxmail.com；通訊聯系人：何黎琴（1966-），女，博士，教授，碩士生導師，從事藥物化學的教學和科研工作，13956022936，hlq661125@126.com。