分子靶向藥物聯合免疫檢查點抑制劑治療晚期惡性黑色素瘤的研究進展Δ

陳兆鑫，林海珊，俞 靜

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院腫瘤中心，北京 100050)

·本期特稿·

分子靶向藥物聯合免疫檢查點抑制劑治療晚期惡性黑色素瘤的研究進展Δ

陳兆鑫*，林海珊，俞 靜#

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院腫瘤中心，北京 100050)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.001

惡性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)主要由產生黑色素的神經鞘細胞發生突變，導致酪氨酸代謝和黑色素生成異常所引起[1-2]。晚期MM是最具侵襲性的皮膚腫瘤，患者生存期僅為6～12個月。目前，晚期MM的內科治療方法主要為化療。達卡巴嗪是美國食品藥品監督管理局首先批準用于晚期MM的化療藥，但其客觀緩解率(objective response rate，ORR)僅為10%～15%，主要原因是產生耐藥。晚期MM的其他治療方式包括達卡巴嗪或替莫唑胺聯合長春花堿和順鉑同時結合白細胞介素2和干擾素α等生物制劑，以上生物-化療聯合應用的方案能略提高疾病總緩解率，但毒性反應嚴重，統計學上無顯著的生存獲益。

靶向治療是近年來治療晚期MM的最大進展，包括BRAF基因和絲裂原細胞外信號調節激酶(mitogen extracellularsignal-regulated kinase，MEK)抑制劑，以及免疫檢查點抑制治療，如抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4)、抗程序性細胞死亡分子-1(programmed cell death-1，PD-1)和抗細胞程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1，PD-L1)單抗等?，F就分子靶向藥物聯合免疫檢查點抑制劑在晚期MM治療中的進展作一綜述。

1 分子靶向治療MM的概況

>50%的MM患者的轉移與BRAF基因第600位的活動性突變位點相關[1-3]。研究結果表明，BRAF基因的突變與腫瘤細胞增殖和腫瘤免疫逃避有關[4]。BRAF基因抑制劑維羅非尼(Vemurafenib)不但能顯著提高具有BRAF基因突變的晚期MM患者對化療藥的反應率，而且能明顯延長患者的總生存期和無進展生存期[5]。MEK是RAF/MAPK信號通路下游的磷酸激酶，研究結果表明，MEK過表達介導耐藥的產生[1]。MEK抑制劑曲美替尼(Trametinib)對有BRAF基因突變者有效，患者中位無進展生存期為4.8個月，6個月的總生存率為81%；皮疹、腹瀉、外周性水腫是曲美替尼最常出現的不良反應[4-6]。

2 免疫檢查點抑制治療MM的概況

CTLA-4與抗原提呈細胞相互作用，在免疫應答的早期階段起著重要作用。伊匹單抗(Ipilimumab)屬于抗CTLA-4抗體[7]。Ⅱ期臨床試驗結果顯示，伊匹單抗治療MM的緩解率僅為10%～20%，可能與MM的免疫逃逸機制有關[8]。

PD-1在內源性MM的抗原特異性T細胞上高度表達，也可在MM的多肽疫苗所誘導的T細胞上表達，在腫瘤浸潤淋巴細胞上也呈高水平表達[9-11]。納武單抗(Nivolumab)作為一種PD-1抗體，用于晚期MM患者的ORR為28%，在對該藥有反應的患者中，50%的患者藥物緩解作用可以超過1年。

PD-L1為在MM中表達異常的免疫調控分子，可誘導腫瘤免疫抑制，與臨床的不良預后密切相關。PD-L1一旦與活化的T細胞上的PD-1結合，就會發生此類活化的T細胞凋亡、免疫耐受。PD-L1抗體阿替珠單抗(Atezolizumab)可抑制PD-L1和PD-1的結合。用遞增給藥的方式給予45位患者阿替珠單抗1～20 mg/kg，ORR為26%，24周無進展生存期為35%，患者對阿替珠單抗的耐受性良好并且有持久的反應[12]。

3 分子靶向治療聯合免疫檢查點抑制治療的相關臨床試驗

聯合治療在腫瘤治療中并不是一個新的概念，化療、激素治療、放療等方法被證實有協同作用。對于BRAF基因V600E突變的晚期MM患者，BRAF基因抑制劑有非常好的療效，但中位耐藥時間約為1年，其原因可能為BRAF基因自身的缺失突變以及腫瘤微環境中高肝細胞生長因子介導耐藥產生。盡管抗CTLA-4與抗PD-1等免疫抑制劑只在少數患者中有療效，但其療效是長期的獲益。因此，兩者聯合應用，可以將分子靶向藥物對晚期MM的強療效與免疫檢查點抑制劑作用時間長的優點相結合，為患者爭取最大的臨床獲益。

一項ⅠB期臨床試驗結果表明，在初治的BRAF基因V600E/K突變的轉移性MM患者中，聯合應用PD-L1抗體阿替珠單抗、BRAF基因抑制劑維羅非尼和MEK抑制劑考比替尼(Cobimetinib)，ORR可達76%，試驗中出現的不良反應都是可控的并且都是可逆的[12]。

另一項臨床研究將BRAF基因突變的轉移性MM患者分為三組，A組26例患者給予抗PD-L1治療，聯合BRAF基因抑制劑達拉非尼(Dabrafenib)和MEK抑制劑考比替尼，直到疾病進展；B組20例患者給予抗PD-L1治療，同時給予考比替尼治療，直到疾病進展；C組19例患者首先給予考比替尼治療4周，再給予抗PD-L1治療和考比替尼治療2周，之后單獨給予抗PD-L1治療，直到疾病進展[13]。這項研究允許曾接受過免疫抑制治療(抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1)的患者入組，但排除曾接受過靶向藥物治療者。結果顯示，A、B、C組患者的ORR分別為69%、21%、13%，相應的疾病控制率(包括完全緩解、部分緩解、疾病穩定不再進展)分別為100%、79%、80%；在50周的隨訪中，90%的A組患者有持續的臨床獲益[13]。

在一項探索性研究中，患者首先接受4周的維羅非尼治療，再接受伊匹單抗治療，但該研究被提前終止，原因是12例患者出現了以肝損傷為主的不良反應，大部分患者不良反應分級為Ⅱ—Ⅲ級，經停止給藥并給予糖皮質激素處理后，肝損傷得以緩解[13]。盡管這種不良反應并不嚴重，但聯合應用維羅非尼和伊匹單抗仍需謹慎。

另一項研究將BRAF基因突變患者19例分為雙藥聯合組和三藥聯合組，雙藥聯合組給予達拉非尼(150 mg、1日2次)2周，之后加用易普利伊匹單抗(3 mg/kg、每3周給藥4次)；三藥聯合組給予達拉非尼和曲美替尼口服2周，之后給予伊匹單抗(3 mg/kg、每3周給藥4次)[12]。結果顯示，寒顫、乏力、發熱和斑丘疹是雙藥聯合組患者最常見的不良反應，而三藥聯合組患者則出現了結腸炎等嚴重的不良反應，甚至因此終止了試驗。單用伊匹單抗嚴重的不良反應結腸炎發生率為5%，而三藥聯合(達拉非尼+曲美替尼+伊匹單抗)方案則會大大增加結腸炎的發生概率。

4 結論

MM患者一旦發生遠處轉移，預后很差，5年內病死率較高[14-15]，主要原因是轉移性MM對細胞毒性藥物耐藥[16-18]。分子靶向治療的緩解率高但容易耐藥；而免疫檢查點抑制治療面對的最大問題是緩解率低，但不易產生耐藥。將分子靶向治療與免疫檢查點抑制治療聯合應用的部分臨床試驗結果顯示，患者有持續的臨床獲益[19-21]；但也有臨床試驗結果表明，聯合用藥會增加不良反應的發生概率，且聯合用藥時不良反應的發生并不是單個藥物的不良反應疊加，而是會增加單個藥物嚴重的不良反應的發生率。分子靶向治療藥物與免疫檢查點抑制劑的聯合應用為晚期MM的治療提供了新思路，但用藥劑量和配伍還需要更多臨床試驗的驗證，且用藥時要謹防嚴重不良反應的發生。

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國家自然科學基金(No.81101737)；北京市“215”高層次衛生人才資助項目(No.2014-3-004)

R979.1

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1672-2124(2017)08-1009-02

2017-06-30)

*碩士研究生。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。E-mail：897443514@qq.com

#通信作者：副主任醫師，副教授。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。E-mail：yujing026@163.com