激素受體陽性乳腺癌傳統輔助內分泌治療及后續強化內分泌治療的研究進展Δ

李 莉，尚 昆，李 琴

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院腫瘤中心，北京 100050)

激素受體陽性乳腺癌傳統輔助內分泌治療及后續強化內分泌治療的研究進展Δ

李 莉*，尚 昆，李 琴#

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院腫瘤中心，北京 100050)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.004

乳腺癌是全球范圍內女性發病率最高、致死人數最多的惡性腫瘤，且其發病率呈持續增長趨勢[1-2]。其中，雌激素受體(estrogen receptor，ER)和(或)孕激素受體陽性患者占所有乳腺癌患者的75%。抑制內源性雌激素水平或阻斷雌激素與其受體結合是激素受體陽性乳腺癌患者輔助內分泌治療的基本原理[3]。激素受體陽性早期乳腺癌患者可能存在術后2～3年和5～7年的2大復發高峰，因此，輔助內分泌治療是早期乳腺癌治療的重要組成[4]。研究結果顯示，后續強化輔助內分泌治療可進一步降低早期乳腺癌患者的復發風險，延長無病生存期和總生存期[5]；但亦有相反的結論。在傳統輔助內分泌治療的基礎上進一步強化內分泌治療是否會帶來更多臨床獲益，是目前臨床醫師與患者關注的重要問題。因此，現對傳統輔助內分泌治療與5年后強化內分泌治療的多個臨床研究進行綜述，以闡明乳腺癌傳統輔助內分泌治療及后續強化內分泌治療的臨床意義。

1 他莫昔芬

他莫昔芬(三苯氧胺)為選擇性ER調節劑，是化學合成的非甾體抗雌激素類抗腫瘤藥。他莫昔芬與雌二醇競爭細胞內的ER，使細胞內的ER耗竭，阻斷雌二醇在體內的吸收，抑制雌激素依賴性乳腺癌的生長[6]。他莫昔芬作為標準輔助內分泌治療藥物長期以來用于絕經前和絕經后的乳腺癌患者。

1.1 他莫昔芬的常規輔助治療

EBCTCG薈萃[7]將21 475例ER陽性乳腺癌患者分為兩組，一組接受他莫昔芬5年常規輔助治療，另一組未接受他莫昔芬治療，結果顯示，他莫昔芬5年常規輔助治療可顯著提高乳腺癌患者15年無病生存率，并延長患者總生存期。他莫昔芬治療0～4年的復發、死亡相對危險度(RR)分別為0.53、0.71，5～9年分別為0.68、0.66，10～14年分別為0.97、0.68。雖然他莫昔芬治療帶來血栓栓塞事件和子宮內膜癌的危險性，但與安慰劑組比較，差異并無統計學意義。Oxford等[8]對他莫昔芬相關的隨機試驗亦進行了薈萃分析，共納入75 000例患者，結果顯示，他莫昔芬5年常規輔助治療可以減少50%的復發危險和33%的死亡危險，且不受年齡和淋巴結轉移的影響，但陰道出血、陰道分泌物增加、血栓性疾病和子宮內膜脫落等風險增加。因此，他莫昔芬5年常規輔助治療有顯著的臨床獲益，且不良反應可以耐受。目前，美國國立綜合癌癥網絡指南推薦他莫昔芬、口服、20 mg/d，可連續服用5年。

1.2 他莫昔芬常規輔助治療后的強化治療

輔助內分泌治療的最佳持續時間仍是臨床研究的一個活躍領域，最近的數據支持10年的他莫昔芬治療，而不是僅5年[9]。然而，他莫昔芬5年常規輔助治療后的強化治療能否帶來更大的臨床獲益，是一個有爭議的問題。aTTom和ATLAS研究結果證實了強化治療的優勢。在ATLAS試驗[10]中，12 894例乳腺癌患者接受他莫昔芬5年常規輔助治療后隨機分為持續治療至10年組(強化治療組)和對照組，結果顯示，他莫昔芬的強化治療可顯著降低ER陽性乳腺癌患者的復發率(強化治療組為18.0%，對照組為20.8%，P=0.002)和死亡病例數(強化治療組死亡639例，對照組死亡722例，P=0.010)，但強化治療組患者發生肺栓塞與子宮內膜癌的風險增加。aTTOM研究[11]共納入6 953例乳腺癌患者，結果顯示，他莫昔芬的強化治療能減少乳腺癌的復發(580/3 468 vs.672/3 485，P=0.003)。這個減少復發的作用呈時間依賴性：治療5～6年的RR為0.99，95%CI為0.86～1.15；治療7～9年的RR為0.84，95%CI為0.73～0.95；治療10年后的RR為0.75，95%CI為0.66～0.86。另外，強化治療可降低乳腺癌患者死亡風險(392例 vs.443例，P=0.05)，治療5～9年的RR為1.03，95%CI為0.84～1.27；治療10年后的RR為0.77，95%CI為0.64～0.92。然而，NSABP B-14研究[12]納入1 172例淋巴結陰性和ER陽性乳腺癌患者，將接受他莫昔芬治療5年后未出現疾病進展的患者隨機分配至他莫昔芬2年組與安慰劑組，結果顯示，兩組患者無疾病進展時間與總生存時間的差異無統計學意義，后續安慰劑組患者的生存率為94%，而7年他莫昔芬治療組患者的生存率為91%。

MustafaAl-Mubarak等[13]對5項他莫昔芬隨機對照臨床試驗(包含了21 554例乳腺癌患者)進行了系統評價和薈萃分析，發現強化他莫昔芬治療與降低復發風險無相關性(OR=0.89，95%CI=0.76～1.05，P=0.17)，與降低死亡率無相關性(OR=0.99，95%CI=0.84～1.16，P=0.88)。亞組分析結果表明，相對于淋巴結陰性患者(OR=0.93，95%CI=0.76～1.14)，強化他莫昔芬治療對淋巴結陽性患者有顯著影響(OR=0.76，95%CI=0.63～0.92)；而對絕經前(OR=0.80，95%CI=0.57～1.12)和絕經后患者(OR=0.86，95%CI=0.64～1.14)影響的差異無統計學意義；但強化他莫昔芬治療后，患者罹患子宮內膜癌的可能性更大(OR=2.06，95%CI=1.65～2.58，P=0.001)。

2 芳香化酶抑制劑

腎上腺產生的雄激素是絕經后女性雌激素的主要來源。芳香化酶在體內可催化睪酮、雄烯二酮向雌二醇轉化[14]。芳香化酶抑制劑分為甾體類及非甾體類，臨床常用的依西美坦為第3代甾體類芳香化酶抑制劑，阿那曲唑與來曲唑為第3代非甾體類芳香化酶抑制劑。

2.1 芳香化酶抑制劑與他莫昔芬5年常規輔助治療的比較

ATAC試驗[15]將絕經后早期乳腺癌患者分為兩組，其中他莫昔芬組給藥劑量20 mg/d、阿那曲唑組為1 mg/d，中位隨訪時間為120個月。結果顯示，與他莫昔芬比較，阿那曲唑可顯著延長無疾病進展時間(HR=0.91，95%CI=0.83～0.99，P=0.004)，降低局部復發危險(HR=0.84，95%CI=0.75～0.93，P=0.001)、遠處轉移危險(HR=0.87，95%CI=0.77～0.99，P=0.03)，由此得出結論，阿那曲唑術后輔助治療對激素依賴性絕經后的早期乳腺癌患者的療效優于他莫昔芬，且阿那曲唑組患者子宮內膜癌和血管栓塞性疾病的發病率顯著低于他莫昔芬組，阿那曲唑的安全性更高。BIG l-98試驗[16]將患者分為四組，包括他莫昔芬5年組、來曲唑5年組、他莫昔芬2年后改用來曲唑3年組和來曲唑2年后改用他莫昔芬3年組。結果顯示，來曲唑組患者的無病生存期明顯優于他莫昔芬組(HR=0.81，95%CI=0.70～0.93，P=0.003)，兩組患者總生存期的差異無統計學意義，但來曲唑組患者的心力衰竭和心肌缺血發生率明顯高于他莫昔芬組(來曲唑組為1.1%，他莫昔芬組為0.6%)。IES試驗[17]共納入4 742例乳腺癌患者，分為5年他莫昔芬組和2～3年他莫昔芬后改用2～3年依西美坦組，隨訪42個月的結果顯示，依西美坦組患者的局部復發率、遠處轉移率和對側乳腺癌的發生率均顯著低于單用他莫昔芬組；隨訪38個月時，依西美坦組患者的絕對生存率升高1.4%；在耐受性方面，依西美坦組患者心肌梗死發生率比他莫昔芬組略高(0.9% vs.0.4%)。

2.2 芳香化酶抑制劑的強化治療

芳香化酶抑制劑在5年治療后的強化應用能否增加獲益，也是一個需要深入研究的問題。MA.17研究[18]結果顯示，對于激素受體陽性的絕經后乳腺癌患者，他莫昔芬5年治療后，繼續來曲唑5年強化治療能夠顯著延長患者無疾病進展生存期。該試驗中位隨訪時間為64個月，與安慰劑組比較，來曲唑組患者疾病復發風險明顯降低(HR=0.52，95%CI=0.45～0.61，P<0.001)，死亡風險明顯降低(HR=0.61，95%CI=0.52～0.71，P<0.001)。ABCSG 6a試驗[19]納入了856例患者，接受他莫昔芬5年治療后被隨機分為繼續3年阿那曲唑治療或對照組，中位隨訪時間為62.3個月。結果顯示，接受阿那曲唑治療的乳腺癌患者復發風險明顯降低(HR=0.32，95%CI=0.18～0.58，P<0.001)，患者對阿那曲唑的耐受性良好，未出現非預期的不良事件。NSABP B-33試驗[20]也證實了他莫昔芬5年治療后延長應用芳香化酶抑制劑顯示出良好的治療效果。該試驗將絕經后應用他莫昔芬5年治療的患者隨機分為依西美坦組與安慰劑組，中位隨訪時間為30個月，結果顯示，依西美坦治療后患者的4年無病生存率有所改善(91% vs.89%，RR=0.68，P=0.07)，4年無復發生存率顯著改善(96% vs.94%，RR=0.44，P=0.004)。

3 影響內分泌強化治療的因素分析

乳腺癌的復發風險會隨時間的延長而發生變化，復發的風險率與特定的預后特征相關，目前已知影響乳腺癌內分泌治療和強化治療療效的因素有很多，包括ER/PR狀態、淋巴結狀態、月經狀態等。乳腺癌患者若ER、PR陽性，則說明腫瘤細胞分化好，對激素敏感，生存預期較長。大量研究結果顯示，ER陽性乳腺癌患者的復發風險低，且復發風險率隨時間延長的變化較小。但在ATLAS試驗中，與只進行他莫昔芬5年治療比較，ER陽性患者強化他莫昔芬治療至10年的總死亡風險明顯降低(639/3 428 vs.722/3 418，P=0.01)，乳腺癌死亡風險亦明顯降低(331/3 428 vs.397/3 418，P=0.01)，該試驗支持了強化他莫昔芬治療大大降低ER陽性患者的復發風險、乳腺癌死亡風險和總死亡風險的結論。腋窩淋巴結轉移是影響乳腺癌預后的重要因素之一。ATLAS試驗的亞組分析結果顯示，淋巴結陽性患者只進行他莫昔芬5年治療，復發率為26%，而他莫昔芬強化治療至10年，復發率為23%；淋巴結陰性患者只進行他莫昔芬5年治療，復發率為16%，而他莫昔芬強化治療至10年，復發率為14%，可以看出強化治療具有降低乳腺癌高危復發風險患者復發率的趨勢。

綜上所述，傳統輔助內分泌治療為早期乳腺癌患者帶來了顯著的生存獲益。在延長無疾病進展和總生存方面，后續強化內分泌治療亦發揮了一定的作用。目前很多結論的得出還具有一定的分歧。但目前的研究結果提示，在激素受體陽性乳腺癌患者、淋巴結陽性的高危復發風險人群中，傳統5年輔助內分泌治療后繼續給予后續5年內分泌強化治療具有降低復發風險的趨勢。當然尚需要大規模臨床試驗進行驗證。同時，在決定早期乳腺癌患者的個體化強化內分泌治療時，也應權衡臨床受益和藥品不良反應。

[1]Ghoncheh M，Pournamdar Z，Salehiniya H.Incidence and Mortality and Epidemiology of Breast Cancer in the World[J].Asian Pac J Cancer Prev，2016，17(S3)：43-46.

[2]陳萬青，鄭榮壽.中國女性乳腺癌發病死亡和生存狀況[J].中國腫瘤臨床，2015，42(13)：668-674.

[3]劉賢銘.乳腺癌化療藥物的研究進展及臨床應用評價[J].中國醫院用藥評價與分析，2005，5(4)：214-216.

[4]劉詩盈，王愛平，金鋒，等.乳腺癌病人內分泌治療的副反應對生命質量的影響[J].護理研究，2017，31(6)：686-689.

[5]Zelnak AB，O’Regan RM.Optimizing Endocrine Therapy for Breast Cancer[J].J Natl Compr Canc Netw，2015，13(8)：e56-e64.

[6]Aihara T，Tanaka S，Sagara Y，et al.Incidence of contralateral breast cancer in Japanese patients with unilateral minimum-risk primary breast cancer,and the benefits of endocrine therapy and radioth-erapy[J].Breast Cancer，2014，21(3)：284-291.

[7]Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group(EBCTCG)，Davies C，Godwin J，et al.Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen：patient-level meta-analysis of randomised trials[J].Lancet，2011，378(9793)：771-784.

[8]Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group.Effects of che-motherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recur-rence and 15 year survival：an overview of the randomized trials[J].Lancet，2005，365(9472)：1687-1717.

[9]Palmieri C，Patten DK，Januszewski A，et al.Breast cancer: current and future endocrine therapies[J].Mol Cell Endocrinol，2014，382(1)：695-723.

[10]Davies C，Pan H，Godwin J，et al.Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagn-osis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS,a randomised trial[J].Lancet，2013，381(9869)：805-816.

[11]Rea D，Handley K，Bowden SJ，et al.aTTom：Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6，953 women with early breast cancer[J].J Clin Oncol，2013，31(18)：2631-2632.

[12]Fisher B，Dignam J，Bryant J，et al.Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer：updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial[J].J Natl Cancer Inst，2001，93(9)：684-690.

[13]Al-Mubarak M，Tibau A，Templeton AJ，et al.Extended adjuvant tamoxifen for early breast cancer：a meta-analysis[J].PLoS One，2014，9(2)：e88238.doi: 10.1371/journal.pone.0088238.

[14]Fan W，Chang J，Fu P.Endocrine therapy resistance in breast cancer: current status,possible mechanisms and overcoming strategies[J].Future Med Chem，2015，7(12)：1511-1519.

[15]Cuzick J，Sestak I，Baum M，et al.Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer：10-year analysis of the ATAC trial[J].Lancet Oncol，2010，11(12)：1135-1141.

[16]Giobbie-Hurder A，Price KN，Gelber RD.Design,conduct,and analyses of Breast International Group(BIG) 1-98: a randomized,double-blind,phase-Ⅲ study comparing letrozole and tamoxifen as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor-positive,early breast cancer[J].Clin Trials，2009，6(3)：272-287.

[17]Mieog JS，Morden JP，Bliss JM，et al.Carpal tunnel syndrome and musculoskeletal symptoms in postmenopausal women with early breast cancer treated with exemestane or tamoxifen after 2-3 years of tamoxifen：a retrospective analysis of the Intergroup Exemestane Study[J].Lancet Oncol，2012，13(4)：420-432.

[18]Jin H，Tu D，Zhao N，et al.Longer-term outcomes of letrozole versus placebo after 5 years of tamoxifen in the NCIC CTG MA.17 trial：analyses adjusting for treatment crossover[J].J Clin Oncol，2012，30(7)：718-721.

[19]Jakesz R，Greil R，Gnant M，et al.Extended adjuvant therapy with anastrozole among postmenopausal breast cancer patients：results from the randomized Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a[J].J Natl Cancer Inst，2007，99(24)：1845-1853.

[20]Mamounas EP，Jeong JH，Wickerham DL，et al.Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamo-xifen：intention-to-treat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-33 trial[J].J Clin Oncol Off，2008，26(12)：1965-1971.

國家自然科學基金(No.81301912)；北京市“215”高層次衛生人才資助項目(No.2014-3-005)

R979.1

A

1672-2124(2017)08-1017-03

2017-06-30)

*碩士研究生。研究方向：惡性腫瘤的診治。E-mail：lilylilygo@126.com

#通信作者：副主任醫師，副教授。研究方向：惡性腫瘤的診治。E-mail：qinli128003@163.com