冠狀動脈側支循環的中醫藥研究進展Δ

曾 惠，陳 軍，張書富，林嘉文，季 敏

(1.上海市楊浦區中醫醫院心病科，上海 200090； 2.上海市楊浦區中醫醫院藥劑科，上海 200090)

·綜 述·

冠狀動脈側支循環的中醫藥研究進展Δ

曾 惠1*，陳 軍1#1，張書富1，林嘉文1，季 敏2#2

(1.上海市楊浦區中醫醫院心病科，上海 200090； 2.上海市楊浦區中醫醫院藥劑科，上海 200090)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.049

當某一冠脈發生閉塞或嚴重狹窄時，側支血管增多，其他冠脈通過側支血管向阻塞血管遠端供血，稱為冠狀動脈側支循環。其為阻塞血管所分布的心肌提供血供，是缺血心肌的重要代償方式之一[1]，可防止冠狀動脈急性閉塞時發生心肌梗死，保護左心室功能；防止心肌缺血及壞死面積的進一步擴大，降低遠期死亡率，有效改善冠心病患者的預后。目前，關于冠狀動脈側支循環的研究已逐漸成為生命科學領域的研究熱點[2-3]。近年來，中醫藥改善冠狀動脈側支循環的研究不斷增加，研究成果顯著，現綜述如下。

1 中醫理論研究

既往中醫經典中雖未直接提出“冠狀動脈側支循環”的概念，但仍有不少理論為中醫藥改善冠狀動脈側支循環奠定了基礎。如《內經》明確記載：夫脈者，血之府也。營在脈中，衛在脈外，營周不休，五十而復大會，陰陽相貫，如環無端。中醫的“生脈”理論與側支循環密切相關[4]?！懊}”即血脈，“生脈”包括3層含義：(1)管腔增粗，血流量增加；(2)處于關閉狀態的血管出現再通現象；(3)新的血管生成。

從氣血陰陽理論來看，益氣、活血、養陰、溫陽均可生脈?！睹t方論》言：有形之血不能自生，生于無形之氣故也。氣既可生血又可行血，氣為血帥，氣行則血行，故益氣可生脈。中醫學認為，瘀血不去，新血不生?！办铕錾隆崩碚摰膹V泛應用更進一步提示，活血祛瘀不但通脈，且能生肌，故活血可生脈。津血同源，相互化生，兩者同為陰，津血不足，則脈道空虛，運行不利，故養陰可生脈?！端貑枴ふ{經論》云：血氣者，喜溫而惡寒，寒則澀不能流，溫則消而去之。血為陰，得溫乃行，得寒則凝，故溫陽可生脈。

從臟腑理論來看，補腎可生脈?！端貑枴の迮K生成篇》曰：心之合脈也，其榮色也，其主腎也。心主血脈，腎為先天之本而藏精，主人體的生長和發育?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分赋?，機體生長壯老與腎氣衰退關系密切。腎氣漸衰，心失溫養，心之脈絡失用，以致心主血脈的功能受損，故補腎可生脈。

此外，現代醫家從風病學說、絡病學說等方面展開研究，認為心腎陽虛、氣血失調是冠心病發病的基礎，而風邪是冠心病重要的致病因素，脈滯風阻是冠心病發作的關鍵病理環節，故提出祛風可生脈?？傊?，中醫的“生脈”理論與側支循環關系密切，凡利于氣血充沛、血脈通暢的治法及中藥均利于“生脈”。

2 單味中藥及其有效成分

2.1 益氣類中藥

沈藝等[5]應用不同濃度黃芪甲苷干預體外培養的人外周血內皮祖細胞(endothelial progenitor cells,EPC)，發現黃芪甲苷可以促進EPC的增殖遷移及體外血管生成能力。金巖等[6]發現在大鼠急性心肌梗死模型中，人參皂苷Rg1治療組大鼠的心肌酶水平明顯降低，心肌梗死面積明顯縮小，梗死區血管生成數量明顯增加，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)mRNA表達增加，提示人參皂苷Rg1可以上調VEGF的表達，促進心肌梗死區的血管生成。

2.2 活血類中藥

張淑娟等[7]通過研究川芎嗪注射液對心肌梗死后大鼠缺血心肌血管再生和缺血心肌VEGF mRNA表達的影響發現，川芎嗪注射液可以促進心肌梗死后大鼠缺血心肌血管再生，其機制可能與其增加VEGF mRNA的表達有關。Hong等[8]通過體內和體外實驗證實，三七總皂苷可通過VEGF、KDR/Flk-1、PI3K-AKT-eNOS信號通路促進血管生成。葉松山等[9]通過研究丹參提取物對大鼠心肌梗死后缺血心肌組織VEGF表達的影響發現，丹參提取物可以通過上調 VEGF的表達來促進大鼠心肌梗死后缺血心肌組織的血管新生。付衛云等[10]應用不同濃度紅景天苷對心肌梗死大鼠進行灌胃給藥，4周后發現心肌組織微血管數量、膠原容積分數、VEGF及CD34的mRNA和蛋白表達均顯著提高，表明紅景天苷可明顯促進大鼠心肌梗死后心肌組織的血管新生。姜曉斐等[11]觀察紅景天對心肌梗死大鼠心肌組織腎上腺髓質素及其受體—降鈣素受體樣受體表達的影響，結果顯示，紅景天可上調以上兩者的表達從而起到促進心梗大鼠缺血心肌血管新生的作用。

3 中藥復方制劑的實驗及臨床研究

3.1 實驗研究

3.1.1 麝香保心丸:黃斐斐等[12]采用大鼠心梗模型研究麝香保心丸刺激血管新生的作用，結果顯示，麝香保心丸可通過20-羥二十烷四烯酸增加梗死交接區VEGF的表達及循環血中的EPC數量，從而加快血管新生及修復血管內皮損傷。李剛等[13]觀察在剪切應力作用下麝香保心丸對EPC功能及其修復動物血管損傷模型的作用，結果顯示，治療組動物EPC細胞的增殖能力、細胞遷移率和黏附能力明顯提高，微血管形成功能顯著增強，內皮再生率亦顯著增加，表明剪切應力作用下麝香保心丸能夠顯著改善EPC功能，有助于EPC修復血管損傷。

3.1.2 芪參益氣滴丸:張密霞等[14]采用三維培養大鼠主動脈環探討芪參益氣滴丸對主動脈環血管新生及穩定的影響，結果顯示，芪參益氣滴丸與VEGF合用可促進血管新生，亦能延緩新生血管退化。張騰等[15]通過大鼠心肌缺血模型，動態觀察芪參益氣滴丸對心肌缺血大鼠不同時間點的心臟保護作用，結果顯示，芪參益氣滴丸能保護缺血的心肌，縮小心肌梗死面積，抑制左心室擴張，其機制與調節缺血后不同階段缺血邊緣區心肌組織中血管新生及成熟相關因子mRNA表達，促進梗死邊緣區血管新生及成熟有關。姚靜等[16]以不同濃度芪參益氣滴丸含藥血清干預大鼠缺血心肌微血管內皮細胞的增殖、遷移、成管功能，結果顯示，芪參益氣滴丸干預后的內皮細胞其細胞增殖相關蛋白激酶(ERK)mRNA較模型組顯著上升，細胞死亡相關分子(p53) mRNA內皮細胞增殖率顯著下降，遷移率、成管率均顯著高于模型組，且高劑量組增高最明顯。鐘志英等[17]應用雞胚絨毛尿囊膜(chick chorioallantoic membrane，CAM)模型觀察芪參益氣滴丸對血管新生的影響及其對人臍靜脈血管內皮細胞ECV34增殖的影響，結果顯示，芪參益氣滴丸具有明顯的促CAM血管生成及人臍靜脈內皮細胞增殖作用。

3.1.3 當歸補血湯：謝瑞芳等[18]采用轉基因斑馬魚模型比較不同配伍比例當歸補血湯的促血管新生作用，對化學成分及促血管新生療效進行綜合分析，結果顯示，黃芪與當歸經典配伍比例(5 ∶1)具有更好的促血管新生作用。董海燕等[19]等選擇七種中藥材或中藥復方，利用CAM模型分別觀察各方藥提取物對血管新生的影響，結果顯示，當歸補血湯組的血管生成最為顯著，表明其有明顯的血管新生作用。王嬪等[20]采用衰老心肌梗死大鼠模型研究當歸補血湯對冠脈側支血管生成的影響，結果顯示，其心肌梗死面積/總面積的比值較模型組顯著降低，VEGF蛋白相對表達強度、心?、蜃友苊芏?、微血管密度、VEGF、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)水平均顯著高于模型組，提示當歸補血湯具有顯著的促進衰老心肌梗死大鼠冠狀動脈側枝血管生成作用，其作用機制可能與提高VEGF、NO水平有關。

3.1.4 血府逐瘀湯：許曉玲等[21]以不同濃度血府逐瘀湯含藥血清和空白血清干預人臍靜脈內皮細胞48 h，結果顯示，血府逐瘀湯含藥血清皆有顯著的促內皮細胞遷移和黏附作用，可抑制EphB4細胞的表達，可通過促內皮細胞遷移和黏附發揮促血管新生作用，且該作用可能與EphB4/EphrinB2通路密切相關。張秋雁等[22]觀察血府逐瘀湯對急性心肌缺血大鼠心肌內皮細胞數、微血管密度及VEGF表達，結果顯示，血府逐瘀湯顯著增加心肌梗死邊緣區內皮細胞數和微血管數目，有明顯的促缺血心肌血管新生作用。

3.2 臨床研究

3.2.1 麝香保心丸：孫波等[23]在臨床觀察麝香保心丸對冠心病患者治療前后的肱動脈介導內皮舒張功能、NO、NOS、內皮素(ET)、超氧化物歧化酶，結果顯示，麝香保心丸能夠有效糾正ET與NO的失衡狀態，改善血管內皮功能，增加心肌血流供應，改善心肌缺血狀態。夏小鵬等[24]臨床研究麝香保心丸對嚴重冠狀動脈狹窄患者側支循環的影響，采用Rentrop法對冠狀動脈側支循環進行分級，并測定血清二甲基精氨酸濃度。治療6個月后結果顯示，麝香保心丸可促進冠狀動脈嚴重狹窄患者側支循環的形成，具有保護缺血心肌，縮小梗死范圍的作用。

3.2.2 復方丹參滴丸：陳煥清等[25]在臨床觀察復方丹參滴丸對冠心病患者血管內皮功能的干預及其作用機制，結果顯示，復方丹參滴丸對老年冠心病患者血管內皮功能具有正性調節作用，其機制可能與糾正ET/NO、血栓素/前列環素的失衡有關。

目前，中醫藥改善冠狀動脈側支循環具有顯著療效，且不良反應較少，正逐漸成為心血管領域的研究熱點。但現階段關于其的基礎實驗研究較多，臨床研究相對較少，且研究多局限于中藥單體或有效成分，藥物配伍和復方的相關研究并不多見。隨著科學的不斷發展、血管生成理論的不斷完善以及研究方法的不斷改進，中醫藥將會在冠狀動脈側支循環領域發揮更加重要的作用。

[1]Schaper W.Collateral vessels reduce mortality[J].Eur Heart J，2012，33(5):564-566.

[2]Chalothorn D，Faber JE.Strain-dependent variation in collateral cir-culatory function in mouse hindlimb[J].Physiol Genomic，2010，42(3):469-479.

[3]Chilian WM,Penn MS,Pung YF,et al.Coronary collateral growth—back to the future.[J].J Mol Cell Cardiol，2012，52(4):905-911.

[4]戴國華.冠心病心肌缺血血管生成的中醫研究思路與方法[J].山東中醫藥大學學報，2002，26(6):417-419.

[5]沈藝，謝南姿.黃芪甲苷對人外周血內皮祖細胞體外血管生成能力的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2012，10(10):1214-1216.

[6]金巖，劉閨男.人參皂苷Rg1對急性心肌梗死大鼠血管新生的作用[J].中國醫科大學學報，2007，36(5):517-519.

[7]張淑娟，王振濤，韓麗華，等.川芎嗪注射液對心梗后大鼠缺血心肌血管新生及VEGF-mRNA表達的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2011，17(7):170-173.

[8]Hong SJ，Wan JB，Zhang Y，et al.Angiogenic effect of saponin extr-act from Panax notoginseng on HUVECs in vitro and zebrafish in vivo[J].Phytother Res，2009，23(5):677-686.

[9]葉松山，楊雷，毛秉豫，等.丹參提取物對大鼠心肌梗塞后心肌組織VEGF表達的影響[J]. 時珍國醫國藥，2014，24(5):1046-1048.

[10]付衛云，劉暖，楊雷，等.紅景天苷促大鼠心肌梗死后心肌組織血管新生的作用[J].中藥藥理與臨床,2015，31(5):30-34.

[11]姜曉斐，施海明，羅心平，等.紅景天對急性心肌梗死大鼠心肌組織腎上腺髓質素及其受體表達的影響[J].中華中醫藥雜志，2011，26(10):2442-2445.

[12]黃斐斐，劉陽，陳潔，等.麝香保心丸通過上調20-HETE調控內皮祖細胞促進心肌梗死大鼠血管新生[J].嶺南急診醫學雜志，2016，21(1):4-6，24.

[13]李剛，陳旸，吳江.剪切應力作用下麝香保心丸促內皮祖細胞功能的研究[J].生物醫學工程學雜志，2015，32(4):847-853.

[14]張密霞，秦袖平，莊朋偉，等.芪參益氣滴丸對培養大鼠主動脈環血管新生及穩定的影響[J].天津中醫藥大學學報，2016，35(4):248-252.

[15]張騰，張密霞，張艷軍.芪參益氣滴丸抗血管新生大鼠心肌缺血動態觀察及機制探討[J].中國實驗方劑學雜志，2017，23(1):134-139.

[16]姚靜，戴國華，劉寧，等.益氣活血中藥對大鼠缺血心肌微血管內皮細胞血管新生功能的影響[J].世界中西醫結合雜志，2015，10(7):922-926.

[17]鐘志英，譚維羚，唐昱，等.芪參益氣滴丸促血管新生的實驗觀察[J].臨床合理用藥雜志，2014，7(22):9-10.

[18]謝瑞芳，林評蘭，王瑛，等.不同配伍比例當歸補血湯化學成分及促血管新生作用比較[J].中國中醫藥信息雜志，2016，23(6):83-87.

[19]董海燕，楊建剛，肖志強，等.4種中藥和3個方劑促血管新生作用及有效組分的研究[J].中藥材，2013，36(8):1297-1300.

[20]王嬪，李丹，田昕.當歸補血湯對衰老心肌梗死大鼠冠狀動脈側枝血管生成的影響及其機制[J].中藥材，2016，39(7):1651-1653.

[21]許曉玲，蔡飛，林凡，等.血府逐瘀湯促血管新生中EphB4/ephrinB2信號通路的作用研究[J].中國中醫基礎醫學雜志，2016，12(3):362-364.

[22]張秋雁，王權禮，蘇劍峰，等.血府逐瘀湯促急性心肌缺血大鼠心肌血管新生及對血管內皮細胞生長因子的影響[J].中國中醫藥信息雜志，2011，18(2):53-54.

[23]孫波，馬瑛，席萍，等.麝香保心丸對冠心病患者血管內皮功能的影響[J].中醫學報，2016，31(9):1380-1383.

[24]夏小鵬，田迪，趙彬，等.麝香保心丸對嚴重冠狀動脈狹窄患者側支循環的影響[J].中國臨床保健雜志，2014，17(6):588-591.

[25]陳煥清，熊小強，段朝暉，等.復方丹參滴丸對冠心病血管內皮功能的干預及其機制[J].中山大學學報：醫學科學版，2009，30(z2):221-223，228.

上海市楊浦區科委、楊浦區衛計委聯合課題(No.YP15M17)；上海市楊浦區衛計委(No.YP16ZB08)

R932

A

1672-2124(2017)08-1150-03

2017-03-01)

*住院醫師。研究方向：中西醫結合治療冠心病。E-mail: drzeng 810@163.com

#通信作者1：副主任醫師。研究方向：中西醫結合治療心血管疾病。E-mail：chenjun72514@163.com

#通信作者2：副主任藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：jimin 0518@126.com