腫瘤家族史與癌癥患者預后相關性的Meta分析

崔熙娟， 陳 碩， 金 犇， 楊薇粒， 單 濤， 龍 泳*(

第四軍醫大公共衛生學院流行病學教研室，西安 710032；2西安交通大學醫學院第二附屬醫院普外科； *通訊作者，E-mail: longyong@fmmu.edu.cn)

腫瘤家族史與癌癥患者預后相關性的Meta分析

崔熙娟1， 陳 碩2， 金 犇2， 楊薇粒2， 單 濤2， 龍 泳1*(1

第四軍醫大公共衛生學院流行病學教研室，西安 710032；2西安交通大學醫學院第二附屬醫院普外科；*通訊作者，E-mail: longyong@fmmu.edu.cn)

目的 采用Meta分析方法對腫瘤家族史及癌癥患者術后生存率的相關性進行研究。 方法 檢索Cochrane Library、MEDLINE、CANCERLIT和EMBASE數據庫截止2014年6月收錄的相關文獻資料。利用Reman5.0軟件分析計算總生存率(overall survival，OS)、無復發生存率(recurrence-free survival，RFS)和無病進展率(the disease-free survival，DFS)及95%置信區間(95% CI)，I2檢驗數據間的異質性。 結果 本研究最終納入30項研究。分析顯示腫瘤家族史對腫瘤患者的總生存率(OS)有一定影響，但達不到統計學差異(HR=0.94,95% CI 0.87-1.02)；若一級親屬有1個有腫瘤史，其HR=0.99，95% CI 0.84-1.17；若一級親屬有≥2個有腫瘤史，其HR=1.10，95%CI 0.75-1.62。提示患者的生存率與具有癌癥家族史的一級親屬的人數無明顯相關。此外，無病進展率(DFS)和無復發生存率(RFS)的HR值分別為0.79(95%CI 0.55-1.15)和0.83(95%CI 0.63-1.08)。相對于歐美(HR=0.96，95%CI0.91-1.01)，陽性家族史對亞洲人預后有保護作用(HR=0.93， 95%CI 0.90-0.97)，但沒有統計學差異。類似的，陽性消化系統(HR=0.94, 95%CI 0.84-1.05)、泌尿系統(HR=1.22,95%CI1.00-1.48)和呼吸系統腫瘤家庭史(HR=0.88，95%CI 0.72-1.08)對生存率沒有顯著性影響。 結論 本研究提示陽性腫瘤家族史及癌癥家族史陽性人數與術后生存率無明顯相關。腫瘤家族史患者對無病進展率(DFS)和無復發生存率(RFS)并無顯著影響。就人群分布而言，有腫瘤家族史的亞洲人比歐美人的生存率高。有無腫瘤家族史對不同類型腫瘤術后生存無顯著影響。

腫瘤家族史; Meta分析; 預后; 生存率

癌癥是現代社會常見死亡原因，但至今其預后因素仍未完全闡明。腫瘤家族史一直被認為是癌癥發生的重要危險因素。部分研究顯示腫瘤家族史將腫瘤發生發展的危險系數提高了1.5-3.5倍，但其對生存率的影響仍存在爭議[1]。對不同類型的癌癥而言，散發的癌癥患者和具有腫瘤家族史的患者預后是不同的。研究顯示具有家族史的結直腸癌患者和沒有家族史的結直腸癌患者的臨床病理特征沒有差異[1]。另有調查顯示結直腸癌患者的家族史與腫瘤的早期分期[2,3]、腫瘤發生位置[4]或者發病年齡[5]有關。一些研究報道稱有結直腸癌家族史與較好的腫瘤預后有關[3,6]，然而其他研究則認為家族史與之無關，甚至可能不利于提高患者的生存率和促進癌癥復發[2]。其他的研究表明家族性食管癌與散發性食管癌相比，其起病較早且預后較差[6]。有研究報道稱一級親屬胃癌家族史與Ⅲ期或者Ⅳ期胃癌患者的生存率的提高有關[7]。據我們了解，現有有限的關于食管癌、胃癌和結直腸癌的研究數據是不確切的。本研究的目的是通過對目前已經公開發表的文獻進行系統回顧，探究家族史與癌癥患者生存率的相關性。

1 材料和方法

1.1 文獻檢索和納入指標

本研究檢索了截止2014年6月由Cochrane Library、MEDLINE、CANCERLIT和EMBASE電子數據庫收錄的文獻資料。檢索關鍵詞如下：(“tumor”,“tumour”,“cancer”,“neoplasm”)AND(“family”,“familial”,“family history”)AND(“recurrence”,“death”,“survival”or“prognosis”,“mortality”)。另外，本研究回顧和評價了可能有相關性的文獻，并復查了納入文獻的引用文獻列表以得到其他切題的已發表文獻。

文獻納入標準為：①已發表的英文文獻；②觀察性研究中報道了腫瘤家族史HR值及其95%CI，或者提供了充足的數據能計算出HR值及其95%CI；③將家族史作為癌癥預后的標志進行了評價；④組織學和細胞學證實癌癥。排除關于癌癥細胞系和動物模型的綜述、非原始性文章和研究。

觀察指標定義：總生存率(overall survival，OS)指從手術至任何原因導致的死亡或者最后一次隨診的時間。無復發生存率(recurrence-free survival，RFS)指從手術到腫瘤復發及復發所致的死亡或者新發腫瘤出現的時間。無病進展率(the disease-free survival，DFS)是指從手術到腫瘤復發、或者新發癌癥出現、或者任何原因導致的死亡的時間。

兩位作者獨立閱讀文獻的標題和摘要，并刪除無關的文獻和對納入的文獻進行全面仔細的閱讀。綜合分析和評價納入指標以后，以上兩位作者決定研究納入與否。如果出現分歧，兩位作者進行討論或者征求第三位研究者的意見直至意見統一。

1.2 數據提取及文獻質量評價

以上兩位作者使用標準的數據摘錄表格獨立地從納入的研究中提取數據，并以Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻質量評價量表[8]對納入文獻進行質量評價，討論數據摘錄過程中出現的分歧。從每個研究中摘錄的數據包括：研究名稱、發表年限、研究地區、研究年限、平均年齡、研究樣本量、隨訪時間、家族史的定義、癌癥家族史類型和研究截止時間。

1.3 數據分析

本研究按照Meta分析要求整理數據并建立數據庫，使用Review Manager(RevMan)5.0 和Stata version 11統計分析軟件行數據綜合分析處理。

摘錄每一項研究的ln(OR/RR)值和SE值或通過公式計算得到，并在Review Manager(RevMan)5.0中采用一般倒方差法(generic inverse variance)進行二分類變量分析。由于大多數的研究沒有直接給出ln(OR/RR)和SE，所以本研究通過以下公式進行數據轉換，SE=[ln(OR/RR-upper)-ln(OR/RR-lower)]/3.92[9]。當不同研究間具有同質性，采用固定效應模型；當不同研究間具有異質性，采用隨機效應模型。如果95%CI和1沒有重疊(即P<0.05)，則認為存在統計學差異。

I2值描述的是由不同研究差異而不是偶然因素所致的差異在所有研究變異中的百分比，因此采用I2值來判斷研究間的異質性。如果I2值大于50%且卡方分析的P值小于0.10，表示兩研究間的確存在異質性。如果存在顯著的異質性，我們進行亞組分析探究異質性存在的可能來源。同樣的，我們使用Egger回顧性測試檢測漏斗圖的對稱性，即如果P值小于0.05說明發表偏倚存在。敏感性分析采用去除任意一篇納入的文獻，觀察結果是否穩定。

2 結果

2.1 相關研究鑒定

最初檢索了266篇文獻，經過詳細的納入分析和剔除分析以后，最終納入30篇[1-3,6,7,10-34]合適的文獻研究(見圖1)。

2.2 納入研究的描述

表1為本研究分析所納入的研究數據的主要特征。大多數研究由歐美研究者發表，少數研究由中國和日本研究者發表。本研究中患有癌癥的一級親屬的家族史定義是最不嚴格的。一些研究使用較多的受影響的親屬或限制親屬確診的年齡。多因素分析模型中的共同因素變異很大，最常用于分析的死亡危險因素包括：年齡、性別和腫瘤分期。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of article screening and selection process

表1 納入文獻的一般情況

Table 1 Baseline characteristics of studies on family history and cancer included in the Meta analysis

納入研究發表時間國家發表雜志FH+FH-隨訪時間腫瘤類型NOS評分Thalib等[14]2004SwedenBJC21751492036月乳腺結腸8Chan等[32]2008USAJAMA1958925．6年7Zell等[1]2008USACEBP2089469．3年結直腸8Han等[29]2012KoreaJCO49278160．8月胃8Lee等[30]2014KoraeJDD6390856．9月結直腸8Egbers等[26]2014NetherlandsIJC10013654．6年膀胱7Gao等[13]2009ChinaBMC4219733年胃腸8Guo等[21]2013ChinaCEM64815．5年胃7Palli等[16]2000ItalyCancer84298134月胃9Minami等[7]2014JapanIJC2707635．3年胃8Liss等[31]2015USAJU48335876711．6年前列腺7Birgisson等[3]2009SwedenFC252856年結直腸7Kirchhoff等[23]2008USAFC26211297．9年結直腸6Bass等[2]2008USAACS163838No結直腸8Ji等[10]2008SwedenAO803025No卵巢7Haraguchi等[28]2012JapanIJMS119889No肺6Morris等[6]2013UKBJC16779085No結直腸7Fang等[12]2013ChinaTBRI66260No胃7Phipps等[19]2014USACEBP7443540No結直腸7Jacobs等[17]2009USACCC1687138No胰腺7Ganti等[33]2009USALC148412No肺8Bagshaw等[34]2014USANIH386132571月前列腺8Cao等[22]2011ChinaETM34834555．7月乳腺8Figueiredo等[15]2007USBCRT3496185．9年乳腺7

No是指原文獻中隨訪數據由當地衛生主管部門的數據庫調取數值

2.3 Meta分析結果

2.3.1 腫瘤家族史對癌癥總生存率的影響 圖2的森林圖顯示了具有腫瘤家族史和沒有腫瘤家族史患者總生存率的HR值比較,HR=0.94,95%CI 0.87-1.02，研究間存在較大的異質性(I2=77%)。若一級親屬有1個患者有腫瘤史，其HR=0.99(95%CI 0.84-1.17，見圖3)；若一級親屬有≥2個患者有腫瘤史，其HR=1.10(95%CI 0.75-1.62，見圖4)。

總之，以上結果支持腫瘤家族史有較好的總生存率，雖然沒有達到統計學意義，而且受累家族成員的數量對總生存率無顯著影響。

2.3.2 家族史對無病進展率和無復發生存率的影響 圖5的森林圖顯示了4個不同研究中家族史有無的無病進展率的HR值比較結果，其中總HR值為0.79(95%CI=0.55-1.15)。以上研究顯示腫瘤家族史對癌癥無病進展率的沒有顯著的差異。另外，4個研究的Meta分析顯示腫瘤家族史是無復發生存率有利因素(HR=0.83,95%CI=0.63-1.08，見圖6)。

圖2 腫瘤家族史對總生存率的影響Figure 2 Effect of family history of cancer on overall survival

圖3 僅1位1級親屬腫瘤史對生存率的影響Figure 3 Effect of only one affected member in first degree on overall survival

總之，森林圖結果支持腫瘤家族史陽性的患者無病復發及生存率一定程度上優于家族史陰性的患者，但差異沒有統計學意義。但支持本研究結果的研究報道非常有限，因此研究結果所顯示的關聯性同樣是有限的。

圖5 腫瘤家族史對無病進展生存率的影響Figure 5 Effect of family history of cancer on DFS

圖6 腫瘤家族史對無復發生存率的影響Figure 6 Effect of family history of cancer on RFS

2.3.3 亞組分析及敏感性分析 亞組分析是嚴格根據人口分布并從合適的研究中分組，分為美歐和亞洲兩個組。相對于歐美(HR=0.96，95%CI 0.91-1.01)，陽性家族史對亞洲人預后具有保護作用(HR=0.93，95%CI 0.90-0.97)。此外，對癌癥的亞組分析顯示消化系統、呼吸系統腫瘤陽性家族史對患者預后無顯著差異，其總HR值為0.94(95%CI 0.84-1.05)和0.88(95%CI 0.72-1.08)，而泌尿系統腫瘤家族史HR為1.22(95%CI 1.00-1.48)。由于對呼吸系統和泌尿系統腫瘤家族史的研究稀少，整體上發表偏倚是存在的(見圖7)，需要更多的大樣本研究。

3 討論

近年來，癌癥發病率和死亡率急劇增長。本研究探究了家族史與癌癥預后的相關性，分析顯示家族史陽性提示較好的癌癥總生存率。此外，腫瘤家族史與無復發生存率和無病進展率無明顯的相關性。本文中特異性的癌癥亞組分析沒有發現差異。根據系統分析結果，我們認為本回顧分析將為臨床預防及治療提供有用的信息。

圖7 發表偏倚分析Figure 7 Publication bias analysis

據我們所知，目前至少已經有30項研究探討了陽性癌癥家族史與癌癥預后的關系，其中大多數研究來自西方國家且結果不一致。有一項研究[2]結果與其他同類研究結果明顯相悖，可能與其將研究對象局限于女性及缺少術后治療相關數據有關。已有的研究[30]表明家族史的親屬級別是癌癥預后的一個獨立因素。一些其他類型癌癥的研究結果顯示家族史與癌癥預后之間的關聯性是不同的，其與親屬級別和受累親屬人數[2,6]以及親屬罹患癌癥類型[31]有關。本Meta分析研究考慮到了與不同親屬罹患的不同癌癥相關的HR值。未來需要進行更大的研究以評價不同級別親屬及家族史對癌癥患者生存率的影響。

本研究的結果顯示較大的異質性，其原因可能主要有：納入的研究來自世界各地，具有人種及地區差異，不同的腫瘤種類可能具有差異，不同研究在方法上存在差異，如對家族史統計方法不同，一些研究只計算一類親屬，而部分研究計算一類及二類親屬。

談及家族史的親屬級別，癌癥家族史與傾向較好的無病生存期和無復發生存期，但還沒有顯著相關性?？赡苡捎谟屑易迨返幕颊吒卸ㄆ隗w檢的愿望，做到早發現，早期治療可能，相對提高預后。然而，無論是一級親屬還是二級親屬，家族史與總生存率沒有統計學顯著影響。 缺少與罹患癌癥的二級親屬相關的HR值，因而可信度較差。更重要的是，這些Meta分析研究中的家族史由被調查者口述，缺乏臨床證據。且被調查者口述的結果可能導致部分二級親屬癌癥家族史未被報道，因被調查者更清楚一級親屬的疾病狀況而不是二級親屬乃至三級親屬。一個最近的回顧分析顯示二級親屬和三級親屬癌癥史的報道的可信度總是較低的[32]。因此，就遠房親屬癌癥家族史的調查應當嚴謹一些。

在亞組分析中，當我們將癌癥類型局限在特定癌癥時(如：消化系統癌癥、呼吸系統癌癥、泌尿系統癌癥)，家族史與癌癥生存率沒有顯著相關性。已有的研究[10]表明癌癥家族史增加了癌癥的死亡危險。因此，特定類型的癌癥家族史或許會影響家族史與癌癥生存率的關系。另外，有腫瘤家族史的亞洲人比歐美人的生存率高，我們認為其中原因比較復雜，可能與飲食、肥胖等因素的影響有關[33，34]，具體原因有待進一步驗證。

另外某些尚未明確的基因和(或者)癌癥綜合征可能對癌癥家族史陽性患者的生存率有影響也可能是本研究異質性的來源。雖然絕大多數的癌癥病例是散發的，但大約有1%-3%的癌癥表現出遺傳性癌癥傾向綜合征，諸如遺傳性非息肉病性結直腸癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC)、Li-Fraumeni綜合征、家族性腺瘤樣息肉、Peutz-Jeghers綜合征。在研究中，只有一個研究排除了遺傳性胃癌。

本Meta分析具有許多局限性。其一，研究中納入的DFS和RFS相關的研究只有4個，因此某些分層分析沒有條件進行。例如一個研究顯示雖然胃癌家族史與Ⅰ期和Ⅱ期患者的生存率無關，但是對Ⅲ期和Ⅳ期患者而言，一級親屬癌癥家族史可顯著降低癌癥復發風險或DFS的死亡風險。然而，其他的研究并沒有就腫瘤分期進行分層分析或者限制分析。由于同樣的原因，本研究無法評價性別和年齡的影響。此外，雖然自我陳述信息的可信度是公認的可能導致癌癥家族史研究偏倚的潛在性因素，但是目前尚無研究通過臨床記錄證實之。最后，本研究限制性也可能是由于以英文發表的文章或許也是一個選擇性報道的來源，比如以英文發表的文章較多青睞陽性研究結果。

總之，本觀察性研究的Meta分析提供了一個強有力的證據，即癌癥家族史患者有較好的總生存率，且具有癌癥家族史患者的無病生存期和無復發生存期較理想。就人群分布來看，具有癌癥家族史的亞洲人比歐美人的生存率較高。以上結果可以為臨床醫師向患者解釋癌癥的死亡風險時提供參考。

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Correlation of family history with prognosis of patients with cancer: a Meta analysis

CUI Xijuan1, CHEN Shuo2, JIN Ben2, YANG Weili2, SHAN Tao2, LONG Yong1*

(1DepartmentofEpidemiology,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710032,China；2DepartmentofGeneralSurgery,SecondAffiliatedHospitalofMedicalCollege,Xi’anJiaotongUniversity；*Correspondingauthor,E-mail:longyong@fmmu.edu.cn)

ObjectiveTo evaluate the effect of family history of cancer on survival.MethodsMEDLINE, CANCERLIT,and Cochrane library were searched of retrieving the studies up to June 2014. Meta analysis was performed to estimate hazard ratio(HR) and 95% confidence interval(CI) for overall survival(OS), recurrence-free survival(RFS),or the disease-free survival (DFS) with random-effects model. Sensitivity and subgroup analyses were also conducted in the Meta analysis. Homogeneity of effects across studies was assessed usingχ2test and quantified byI2.ResultsA total of 30 studies were eligible for the Meta analysis. Patients with a family history of cancer had better overall survival(HR=0.94, 95%CI 0.87-1.02). When there was one affected family member in a first-degree family history of cancer, HR was 0.99(95%CI 0.84-1.17); and when there were≥2 affected family members in a first-degree family history of cancer, HR was 1.10(95%CI 0.75-1.62). In addition, HR was 0.79(95%CI 0.55-1.15) for DFS and 0.83(95%CI 0.63-1.08)for RFS. In population distribution, compared with the American and European(HR=0.96，95%CI 0.91-1.01),the positive family history was a protective factor for the Asian (HR=0.93， 95%CI 0.90-0.97). Similarly, the survival showed no difference in patients with family history of gastric cancer(HR=0.94,95%CI 0.84-1.05),urinary cancer(HR=1.22,95%CI 1.00-1.48)or respiratory cancer(HR=0.88，95%CI 0.72-1.08).ConclusionThis Meta analysis of observational studies provides strong evidence that family history of cancer and the number of affected family members are not significantly associated with survival of cancer patients after surgery. While, it suggests that patients with family history of cancer have no effects on survival of DFS and RFS. In population distribution, family history of cancer is a better survival mark in the Asian than those in the American and European. Family history of cancer does not affect the survival of patients with different cancers.

family history; Meta analysis; prognosis; survival

崔熙娟，女，1984-04生，碩士，E-mail：cxj840309@163.com

2016-08-27

R73-31

A

1007-6611(2017)01-0047-07

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.01.011