甲基黃嘌呤生物堿作用概述

趙祥+陸明+劉佳鑫

摘要：茶葉，咖啡和可可粉中黃嘌呤的生物堿類化合物不僅含量高，而且生物活性強、作用廣泛，適量飲用有祛除疲勞，增加注意力，對心血管系統具有正性作用，這些是它們作為嗜好飲料的重要原因。本文綜述了近年來人們對茶葉、咖啡和可可粉中的茶堿、咖啡因和可可堿所含甲基黃嘌呤類生物堿的藥理作用、抑菌作用及機制等研究成果，并對甲基黃嘌呤生物堿抑制大腸桿菌作用方面的問題進行了探討。

關鍵詞：嘌呤生物堿；大腸桿菌；抑菌作用；作用機制

Abstract：The methylxanthine alkaloids compounds in tea， coffee and cocoa powder not only have high content， but also have strong biological activity and extensive effect， moderate drinking them has the effect of eliminating fatigue and increasing attention， a positive effect on the cardiovascular system， and these are the important reasons for them as nonalcoholic beverages. This paper reviews the research advances on the pharmacological effect and bacteriostasis ， of the methyl xanthine alkaloids contained in theophylline， caffeine and theobromine in tea， coffee and cocoa powder， and the methyl xanthine alkaloids' for Escherichia coli are discussed.

Key words：Xanthine alkaloid； Escherichia coli； bacteriostasis； Mechanism of action

咖啡因、可可堿和茶堿作為一類具有顯著生理作用的生物堿，普遍存在于咖啡、可可、茶葉等各種食品當中，其制品近年來在食品工業中得到了日益廣泛的應用[1]。飲食中不可避免將攝入咖啡因、可可堿和茶堿。腸菌群在微生態學的研究中其地位舉足輕重，其數量位居四菌庫之首。人體腸道正常菌群在腸腔內形成3個生物層，表層為腔菌群，主要是大腸桿菌、腸球菌等需氧和兼性厭氧菌[2]。腔桿菌中以大腸桿菌數量最多。因此本文除了簡要介紹咖啡因、茶堿和可可堿的藥理作用外，還簡要概述這三種生物堿的抑菌作用及機制，以及對腸道菌群中大腸桿菌的影響。

1咖啡因

化學式是C8H10N4O2，它的化學名是1，3，7-三甲基黃嘌呤或3，7-二氫-1，3，7三甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮[3]。

1.1 咖啡因的攝入 根據美國the Kantar World panel Beverage Consumption Panel（KWP）結果顯示的85%美國人口每天至少飲用一個含咖啡因的飲料?？Х纫虻臄z入量與年齡成正相關，所有年齡段通過飲用飲料，平均咖啡因攝入量為（165±1）mg/d，過半數的2～5歲兒童及75%年長兒童（>5歲）攝入咖啡因，平均攝入量為25 mg/d（2～11歲）和50 mg/d（12～17歲）?？Х纫驍z入量最高的消費者年齡在50～64歲（226±2）mg/d。在所有年齡組，咖啡因攝入主要是通過攝入咖啡而獲得的，其次，在年輕年齡組（<18歲）是通過攝入調味牛奶，蘇打水、碳酸飲料和茶葉而獲得的，通過能量飲料而獲得咖啡因的百分比在所有年齡組均低（10%）[4，5]。中國目前沒有這方面的統計數據，在1994年的文獻中，可口可樂中咖啡因的含量為0.1 g/kg[6]，除了飲料外，咖啡因也是許多食品的主要添加劑，因此咖啡因是世界上最普遍被使用的精神藥品。

1.2 咖啡因的藥理作用 咖啡因的中樞興奮作用較強，臨床主要用作中樞興奮藥，對心血管系統具有正性作用，對肝具有保護作用，治療哮喘及慢性阻塞性肺疾病，咖啡因可作為體外精子促活劑，還可以通過控制Na+， K+-ATP 酶和腦血流量的表達腺苷受體信號來調節腦脊髓液的產生[7]。此外，咖啡因可預防肥胖的絕經女性患Ⅰ型子宮內膜癌[8]?？Х纫蚴窍佘帐荏w在腦的非選擇性抑制劑，可預防和治療帕金森氏病，具有神經保護作用[9]?？Х纫蛟谛律鷥褐械募膊≈委熤芯哂兄匾饔?，可以減少呼吸暫停的發生，提高呼吸機撤機成功率，保護肺并減少器官發育不良的發生，還具有腦保護作用[10]。除咖啡因外，茶堿也可治療早產兒窒息，其機制通過抑制cAMP依賴性磷酸二酯酶-4，甲基黃嘌呤可刺激腦干呼吸中樞[11]。

一些證據表明，兒童和未成年人攝入咖啡因與睡眠功能障礙有關，咖啡因可以影響礦物質的吸收和損害骨骼，升高血壓，增加酒精的使用或依賴。長期飲用含糖咖啡因飲料可能會導致體重增加和齲齒。兒童的咖啡因毒性主要涉及中樞神經系統，伴有心動過速，胃腸道功能紊亂，惡心，利尿。另一方面，咖啡因攝入量也有益處，包括注意力集中，精神警覺性，提升耐力和力量[12]。孕婦飲食攝入咖啡因不致畸，而與胎兒早期流產的風險增加和生長遲緩直接相關[13]?？Х纫蚝桶辈鑹A都顯著減少一些抗癲癇藥物的抗驚厥活性，癲癇患者應盡量不要服用含有甲基黃嘌呤藥物[14]。

1.3咖啡因的抑菌作用研究

1.3.1咖啡因直接抑菌作用 以往的研究表明，咖啡因具有直接的抗微生物活性，雖然具體抑制濃度的報告有所不同，食品中咖啡因濃度至0.5%時，導致大腸桿菌O157增長速度減緩，并降低整體的增長，大腸桿菌K12菌株最低抑制濃度為0.4%[15]。國內曾有研究咖啡因對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、漢遜氏酵母菌和青霉菌的生長有很強的抑制作用，在pH 5～9范圍內，抑菌最佳質量分數為0.3%～0.7%范圍內[16]?？Х纫驅λ箍凭L有很強抑制作用，在濃度0.2%就達到到完全抑制，對粘質沙雷氏菌、腸桿菌科和匍枝根霉生長也有抑制作用[17]。從國內外現有研究可見咖啡因的確有抑菌作用。

1.3.2咖啡因與抗生素的協同或抑制作用 咖啡因可以增強卡那霉素對大腸桿菌DNA的損傷作用?？敲顾嘏c細菌核糖體的30S亞基相互作用，通過破壞DNA的堿基對，抑制細菌mRNA翻譯成蛋白質，咖啡因與卡那霉素具有協同抑菌作用，通過干擾DNA修復途徑，如與SOS反應途徑相互作用，干擾細菌DNA修復[15，18]發揮抑菌作用。早期研究表明咖啡因可以通過抑制DNA修復來抑制大腸桿菌的生長，其機制主要是阻礙光解酶與受損DNA特異性結合而抑制光激活修復，同時卻強化Uvr（A）與非受損DNA的非特異性結合而抑制切除修復[19]。

Selby和Sancar觀察到增加細菌對DNA損傷劑的敏感性與咖啡因預處理有關。Kang的研究發現咖啡因可以增強細菌對DNA損傷劑所致特殊突變體（dnaQ，holC，holD和priA）損傷的敏感性，是通過引起DNA雙鏈斷裂并阻斷其修復來完成的。有趣的是，咖啡因與博來霉素或順鉑不發生協同作用，而與環丙沙星一起使用時可以降低環丙沙星藥物活性作用的2倍[15]。因此，在抗生素和咖啡因一起使用時存在與抗生素的協同或抑制作用。

1.4咖啡因的抗癌作用 根據國內外的流行病學研究證實咖啡因對腫瘤具有預防作用，飲用咖啡可以降低上消化道腫瘤，膀胱癌，大腸癌，子宮內膜癌，皮膚癌和口咽癌等。其機制可能與通過改變細胞抗炎因子之間的平衡有關[20]。國外上個世紀的研究中發現，甲基化黃嘌呤生物堿（MX）可以逆轉DNA復制起始的抑制，并延長DNA損傷后暴露的時期。通過適當的選擇臨床上有用的烷化劑和適當的MX濃度，可能實現增強治療，有可能增加烷化劑的臨床效果。烷化劑所需的MX濃度超過茶堿的臨床應用劑量，可能接近人類的耐受咖啡因用量[21]。因此，MX有可能成為一個有用的常規抗癌藥物?？Х纫蛘T導腫瘤抑制的剪接變體基因KLF6。KLF6最初被鑒定為一種前列腺癌的腫瘤抑制基因，現在各種其它癌癥已顯示出被刪除或突變。在實驗中觀察到咖啡因可使腫瘤細胞轉化成正常細胞[22]。

1.5 咖啡因的新近研究 近期研究證明咖啡因還會導致細胞的不對稱分裂，具體表現低濃度咖啡因在體外并不誘導外周血淋巴細胞染色單體改變，但會影響其子代細胞的染色體分布，與誘導復制叉進展延遲，使細胞在有絲分裂后進行DNA復制有關。實驗模型同時證明咖啡因造成的染色體的失調是通過一種染色單體斷裂形成的，與G2/M檢查點阻斷無關[23]。

2可可堿

其分子式是C7H8N4O2，它的化學名稱是3，7-二氫-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮[3]。

2.1可可堿與咖啡因的關系 可可堿是咖啡堿合成的直接前體物質，咖啡堿的存在對可可堿代謝有所抑制。

2.2可可堿的臨床應用 可可粉具有獨特的濃烈芬芳香味，含有類黃酮等多種營養元素，是制造巧克力的重要原料。在臨床上應用的主要是已酮可可堿（pentoxifylline，PTX）化學名為3，7-二氫-3，7-二甲基-1-（5-氧代己基）-1氫-嘌呤-2，6-二酮，為甲基黃嘌呤衍生物。類似可可堿、咖啡因和茶堿的特性，是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，能阻斷cAMP（環腺苷酸）轉變為AMP（腺苷酸），具有較強的抗炎、抑制免疫及抗纖維化作用。目前在臨床上的應用主要有：①改善血液流變學，降低血液粘稠度，擴張微血管，增加組織氧分壓，廣泛用于心腦血管疾病的治療。②明顯減輕肺水腫，降低肺損傷中內皮細胞的通透性從而減輕肺組織的病理損害。③降低糖尿病患者高血粘度狀態，改善血管微循環，提高周圍神經的傳導速度，改善糖尿病周圍神經病變患者肢體麻木、疼痛等癥狀，還可預防非肥胖糖尿病小鼠發生糖尿病。④可通過抗缺氧和改善細胞能量治療病毒性肝炎，此外還有阻止輕型水腫型胰腺炎向重型胰腺炎發展的作用，故可作為用于治療急性胰腺炎的輔助藥物。⑤可改善腎功能，對抗腎臟缺血再灌注損傷，提高精子運動能力。⑥可通過改善患區血流動力學和組織供氧狀態治療短暫性腦缺血發作。⑦廣泛用于各類皮膚病的治療。⑧可用于對抗嚴重感染、創傷、休克、外科手術等因素引起的內毒素血癥，在菌血癥中維持小腸微循環[24-27]。近期有研究證明可可堿活化SIRT-1可降低糖尿病大鼠腎臟細胞外基質積聚?？煽蓧A具有用于糖尿病性腎病的治療潛力[28]。

2.3可可堿的抑菌作用研究 目前無直接相關研究。在可可粉生產滅菌的相關文獻中提到天然可可粉中存在大腸桿菌[29]。大腸桿菌可以在可可粉中存活是否可以認為可可堿對大腸桿菌無抑制作用或抑制作用較弱，需要進一步研究。

2.4可可堿的抑制腫瘤作用研究 甲基黃嘌呤，包括咖啡因和茶堿，由于它們抑制磷酸二酯酶（PDE），具有抗腫瘤和抗炎作用。在PDE家族中，PDE4被廣泛表達于并促進最常見的顱內惡性腫瘤膠質細胞瘤的生長?？煽蓧A抑制細胞內cAMP水平升高，并增加p38促分裂原活化蛋白激酶和c-Jun N末端激酶的活性。同時它也能抑制細胞增殖。這些結果表明含可可堿飲料，可能對預防人類膠質細胞瘤極為有效[30]。

3茶堿

其分子式為C7H8N4O2，它的化學名稱為二氧二甲基嘌呤或1，3-二甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮或1，3-二甲基黃嘌呤[3]。

3.1茶堿與咖啡因、可可堿的關系 茶葉堿是咖啡堿的降解產物，是可可堿的同分異構體。

3.2茶堿的臨床應用 茶堿具有支氣管擴張作用，在臨床中主要用于呼吸系統的慢性阻塞性疾病的治療，低劑量茶堿還具有抗炎和免疫調節作用，包括抑制磷酸二酯酶，腺苷受體拮抗，釋放白細胞介素-10，抑制核因子kB和轉錄，誘導細胞凋亡，激活組蛋白去乙?；竅31，32]。上文已提到咖啡因和茶堿用于早產兒呼吸暫停的治療和預防，與茶堿相比，咖啡因有較少的不良反應[33]。茶堿可預防服用順鉑治療癌癥患者的相關腎毒性，茶堿不能完全保護腎臟，但相比未接受茶堿組，腎毒性減小[34]。茶堿可以有效地減少肝組織的炎癥和減輕由IFN-γ和TGF-β導致的大鼠免疫性肝臟損害[35]。

茶堿類藥物的安全范圍較窄，不良反應較多，主要表現為神經系統損傷、消化系統損傷及心血管系統損傷等[36]。茶堿對骨有不利影響，通過增加cAMP產生引起活性氧的產生誘導成骨細胞凋亡[37]。

3.3茶堿的抑菌及抗癌作用 上文中有研究表明咖啡因對大腸桿菌有抑制作用，但在另一篇文獻中研究結果顯示含咖啡堿茶與無咖啡堿茶對大腸桿菌的抑制效果無顯著區別，表明茶葉中抑制大腸桿菌的成分可能主要不是咖啡堿，是茶多酚或可可堿等其他化學物質[38]。茶多酚（TP）已經被國內外的很多文獻證實有促進腸道有益細菌生長，抑制一些致病菌的生長[39，40]。TP對E.coli具有良好的抑菌活性，隨著 TP 濃度的增大，抑菌圈直徑也隨之增大；當TP 濃度為 40 g/ml 時，抑菌圈直徑為（11±0.2）mm，此濃度即為 TP 的MIC[41]。從目前國內外的研究來看，茶葉抑菌、抗病毒的主要成分是綠茶的茶多酚和紅茶的茶黃素及其沒食子酸酯[42]。關于茶堿是否有抑菌作用目前尚無相關研究。

根據最新研究表明茶堿部分衍生物具有抗癌和抗微生物活性，表現在對所有四個癌細胞有顯著細胞毒作用，如肺，結腸癌，乳腺癌和黑素瘤，對金黃色葡萄球菌，蠟樣芽胞桿菌，大腸桿菌和綠膿桿菌均表現出顯著最低抑菌濃度（MIC）[43]。

3.4茶堿的其他研究 茶堿能與生物大分子胰α-淀粉酶以特定的位點結合，形成比較穩定的復合物，使胰α-淀粉酶分子構象發生變化，從而影響胰α-淀粉酶的生物學功能[44]。通過馴化、富集、篩選，分別得到2株以茶堿為唯一碳源生長的細菌和3株以茶堿為唯一碳、氮源生長的善變副球菌Tcn3[45]。

4結論

綜合國內外對黃嘌呤生物堿的藥理作用和對大腸桿菌抑菌作用的研究，就目前證據表明，并沒有確切的結論證明咖啡堿，可可堿和茶堿對大腸桿菌有抑菌作用，雖然有文獻研究表明咖啡因存在直接抑菌作用[15，16，17]，但是，日常飲用的咖啡中咖啡因含量較少，未見報道咖啡有抑菌作用，仍需大量實驗進行檢測和分析。大腸桿菌作為腸道菌群中重要的兼性厭氧菌，研究黃嘌呤類生物堿對其是否對大腸桿菌有抑制菌作用，除了作為合理飲用或食用咖啡，可可和茶堿提供理論依據外，也可以為此類物質對腸道內其他細菌的影響提供參考，并且為控制食品安全、了解生物堿的合理攝入及微生物學研究提供科學依據和指導。

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編輯/申磊