替加氟在初治局部晚期鼻咽癌維持治療的療效觀察

劉冬英 陳世文 曾涌波 李明毅

1.廣東省江門市中心醫院腫瘤科，廣東江門 529030；2.廣東省江門市中心醫院神經內科，廣東江門 529030

表1 兩組患者的臨床特征[n（%）]

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）好發于廣東地區的珠江三角洲及西江流域。鼻咽癌早期不易被發現，初診時大多數已處于局部晚期（Ⅲ、Ⅳa期）；局部晚期鼻咽癌患者治療失敗原因中，遠處轉移的致死率在所有死亡患者中占50%，其次為鼻咽和頸部復發。故如何降低遠處轉移，提高局部控制率是研究熱點。國內外均有研究提示晚期鼻咽癌化療結束后使用氟尿嘧啶類藥物維持治療，可以延長無進展生存期和總生存期。江門市中心醫院選取替加氟應用于局部晚期鼻咽癌的維持治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2015年12月江門市中心醫院腫瘤科病理證實為WHOⅡ～Ⅲ型的鼻咽癌的初治患者160例；按UICC第7版分期為cT3-4N2-3M0，Ⅲ～Ⅳa期；年齡18～72歲；至少有一個可測量評價病灶；無遠處轉移；治療前血常規、肝腎功能、心電圖等均屬正常；未繼發第二腫瘤；臨床資料齊全且獲得隨訪。160例患者經多西紫杉醇（doctaxel，Doc）加順鉑（cisplatin，DDP）的誘導化療及同期DDP放療后，按是否接受替加氟維持治療分為A組76例隨訪觀察，B組84例接受維持治療。兩組患者的一般臨床資料比較，差異無統計學意義，見表1。

1.2 治療方法

（1）誘導化療：Doc（恒瑞醫藥，規格60mg/瓶，H20080366）75mg/m2，靜滴，d1；DDP（齊魯制藥，規格 20mg/瓶，H37021357）25mg/m2，靜滴，d1 ～ 3；每 21d重復。（2）同期化療：DDP 100mg/m2，靜滴，d1，每21d重復；（3）維持治療：替加氟（齊魯制藥(海南)有限公司，每片含替加氟50mg、尿嘧啶 112mg，H20130121），2片 /次，3次 /d，d1～ 14，每21d重復。（4）IMRT治療：IMRT計劃和實施由美國瓦里安公司的Trilogy系統和MCL120多葉準直器完成。鼻咽大體腫瘤體積（GTVnx）和頸部轉移淋巴結（GTVnd）根據CT/MR顯示的原發腫瘤及頸部轉移淋巴結邊界勾畫，臨床靶區1（CTV1）為GTVnx外擴5～10mm，臨床靶區2（CTV2）包括鼻咽癌可能擴展侵犯的區域，如顱底、鼻腔后1/3、后組篩竇、蝶竇下部、咽后間隙、咽旁間隙、翼突、翼腭窩、卵圓孔、頸動脈管及需要預防照射的淋巴結引流區。計劃靶區（PTV）在CTV基礎上三維方向各外擴 3～ 5mm。GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2各自對應的 PTV 處方劑量為 68、60 ～ 66、60、54Gy，5次/周，共32次。

1.3 療效評價

按實體瘤療效評價標準（RECIST3.0）判定為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾 病 穩 定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）；客觀緩解率（objective response rate，ORR）定義CR和PR的病例所占的比例；疾病控制率（disease control rate，DCR）定義為CR、PR和SD的病例數所占的比例[1]。不良反應按通用毒性標準（CTCAE 3.0）分為Ⅰ～Ⅳ級[2]。

1.4 隨訪

分別于誘導化療結束時、同期放化療結束后1個月評價近期療效；之后3年內每3個月隨訪1次，3年后每6個月隨訪1次。隨訪時進行血常規、生化、胸片、彩超和MR/CT檢查，必要時進行鼻咽活檢，同位素骨掃描或PET-CT檢查。

1.5 統計學方法

所有數據均采用SPSS22.0進行統計處理，計量資料組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，差異比較采用Log-Rank法雙側檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪情況

全組中位隨訪時間為30.8（22.2～38.8）個月，末次隨訪時間2017年6月30日。無進展生存期（progression free survival，PFS）定義為首次治療開始之日到疾病進展或患者死亡（無論死亡原因）或末次隨訪時間。

2.2 一般情況分析

隨訪期間內入組的160例患者局部區域復發共12例，其中A組有7例，B組5例；遠處轉移有14例，A組9例，B組5例；死亡13例，其中A組7例，B組6例，無治療相關死亡。

2.3 近期療效分析

全 組 患 者 的PFS為26.5個 月（95%CI：25.9～27.1），其中A組和B組的中位PFS分別為25.3個月（95%CI：24.2～26.4）和 27.3個月（95%CI：25.6～ 29.0），χ2=5.577，P=0.018，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩年無復發生存率（relapse free survival RFS）A 組 65%，B組 87%，χ2=3.629，P=0.057。兩組均未觀察到中位生存期。全組160例患者的中位PFS曲線見圖1，A、B組患者的中位PFS曲線。見圖2。

圖1 160例患者中位無進展生存期的曲線

圖2 兩組患者中位無進展生存期的曲線

2.4 治療相關毒性

兩組患者的不良反應均可耐受，未出現治療相關死亡。B組的惡心嘔吐發生率明顯高于A組，分別為54.8%（46/84） vs 34.2% （26/76），差異有統計學意義（χ2=6.809，P=0.009）。其余急性毒副反應兩組無明顯差異，見表2。

3 討論

局部區域晚期鼻咽癌患者單純放化療效果不理想，5年生存期為30%～60%，局部復發及遠處轉移是鼻咽癌治療失敗的主要原因[3]。如何降低遠處轉移，提高局部控制率是研究熱點。

目前誘導化療加同期放化療是治療鼻咽癌的研究熱點之一。誘導化療可能降低遠處轉移率、提高局部控制率和無復發生存率。但是誘導化療的方案和療程仍有爭議。目前常用的誘導化療方案有PF（順鉑+5-氟尿嘧啶）、DP（多西紫杉醇+鉑類），TPF（多西紫衫醇+鉑類+5-氟尿嘧啶）等。洪明晃等[4]研究提示2周期的PF方案誘導化療可顯著提高T3-4晚期鼻咽癌患者的局部控制率，但未能降低遠處轉移率。蘇勝發等[5]的研究顯示PF誘導化療方案未能提高T3-4N2-3患者的PFS、RFS和OS，建議尋找更為有效的化療方案。區曉敏等[6]的研究顯示DP對比PF方案誘導化療局部晚期鼻咽癌，5年 OS有延長趨勢（83.3% vs 72.2%；P=0.058）；陳萬生等[7]的研究設計為2周期的DP方案誘導化療后同期DDP同期化放療對比單純同期化放療，試驗組的5年PFS及OS明顯延長（63.6 vs 29.5，P=0.016；74.5 vs 47.6，P=0.012）。魏嘉旺等[8]研究N2-3晚期鼻咽癌用DP誘導化療加同期DDP放療，3～4周期的誘導化療顯著延長了N2-3期鼻咽癌患者的PFS和OS（83.2% vs 64.2%，P=0.000；89.4% vs73.7%，P=0.000）。馬駿[9]教授團隊牽頭的TPF誘導化療方案治療局部晚期NPC的Ⅲ期臨床試驗證明了TPF誘導化療方案對比PF方案顯著延長了患者3年的PFS和OS（90% vs 83%，P=0.034；92% vs 86%，P=0.029）。以上研究提示DP方案誘導化療可延長晚期患者的PFS和OS?；谏鲜鲅芯?，本研究選用DP方案誘導化療，平均3.2周期。研究中A組2年無復發生存率65%，中位PFS為25.3個月，低于上述研究?？紤]與納入研究患者均為T3-4N2-3有關。蘇勝發等[5-6，8]的研究提示T分期與局部復發率呈正相關，N分期與遠期轉移率呈正相關，T、N分期對局部復發和遠處轉移有交叉影響。故T、N分期越晚，局部復發率及遠處轉移率越高，無復發生存率越低，本研究結果與上述報道相符。本研究中A組的中位PFS 25.3個月，明顯高于謝亞琳等[10]的研究的12.7個月，考慮與誘導化療周期數有關，本研究中A組DP誘導化療平均周期數位3.2，謝亞琳等研究中為2周期，按魏嘉旺等[8]的研究提示N2-3期的患者存在“亞臨床”病灶，2周期的誘導化療不足以消滅“亞臨床”病灶，未能延長患者的PFS和OS；而大于3周期的誘導化療可充分消滅“亞臨床”病灶，達到延長PFS和OS的預期效果。

表2 160例患者的急性毒副反應[n（%）]

維持治療指在完成既定的化療周期數，腫瘤達到最大程度緩解后，再延長治療使患者保持受益的治療方法[11]。維持治療的作用靶點可直接針對腫瘤細胞，也可涉及其他類型細胞，如血管內皮細胞和免疫細胞，通過改變腫瘤微環境和免疫特征發揮治療效應[12]。維持治療有持續維持治療和轉換維持治療兩種模式。其中最經典和應用最多的模式是節拍化療。節拍化療一種以腫瘤內增殖的血管內皮細胞為靶點，通過持續應用低毒性劑量的藥物而抑制腫瘤血管生成的化療模式。研究發現，這種低成本、易耐受且使用方便的治療模式更易在低收入國家實施，現已成為晚期抗腫瘤的有效治療策略[13]。

國內外均有對鼻咽癌靜脈使用氟尿嘧啶類藥物維持治療的研究。國外學者Hong[14-15]就報道晚期鼻咽癌使用5-Fu+CF QW維持治療的患者，其無進展生存期及總生存期均獲得延長，無3～4度不良反應；譚銀多等[16-17]使用卡培他濱維持治療晚期鼻咽癌，觀察組與維持治療組的中位PFS分別為4.6月vs 9.2個月、7.0個月 VS 12.5個月，差異有統計學意義（P＜0.05）；中位OS分別為12.2個月vs 18.3個月、15.7個月VS 34.3個月，差異均有統計學意義（P＜0.05）。我科譚潔媚[18]醫師設計低、中、高劑量卡培他濱三組用于晚期鼻咽癌的維持治療，結果顯示中位PFS分別為5.6個月vs 8.9個月 vs 8.4個月，中位OS分別為11.3 vs 17.8 vs 16.9，差異有統計學意義（P＜0.05）。上述研究均顯示氟尿嘧啶類藥物用于晚期鼻咽癌維持治療延長了患者的無進展生存期和總生存期。替加氟是第二代5-Fu類制劑，其作用機制是模仿靜脈輸注5-Fu，維持體內5-Fu池濃度進而達到抗腫瘤目的。替加氟的化療指數為氟尿嘧啶的2倍，毒性僅為氟尿嘧啶的l/7～1/4[19]。Mei Peng等[20]報道證實了口服替加氟用于實體腫瘤患者中的效果與靜滴5-Fu類似、毒副作用更輕；而盧志文等[21]用口服替加氟替代靜滴5-Fu治療鼻咽癌患者，有效率相似、副反應更輕微。而且口服替加氟使用方便，價格低廉，用作晚期惡性腫瘤患者的維持治療更易實施?；谔婕臃瑒┑纳鲜鰞瀯?，本研究選取口服替加氟轉換維持治療局部晚期鼻咽癌患者，顯著延長了患者的PFS，B組與A組的PFS分為27.3個月和25.3個月，P=0.018，差異有統計學意義（P＜0.05），與上述文獻報道相符。維持治療的副反應輕微，主要為Ⅰ～Ⅱ度的惡心嘔吐，也與上述文獻報道相似。

綜上所述，替加氟口服維持治療延長了局部晚期鼻咽癌患者的無進展生存期；毒副反應小。但本研究病例數較小、隨訪時間較短，維持治療是否能進一步減少3年、5年的無復發生存率有待進一步觀察；而維持治療組中PFS的延長能否轉化為總生存期的延長，有待于進一步的隨訪和研究。

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