肝纖維化進程中細胞外基質對肝星狀細胞的作用及機制研究進展*

秦雨萌綜述，陳勝華審校

肝纖維化進程中細胞外基質對肝星狀細胞的作用及機制研究進展*

秦雨萌綜述，陳勝華審校

肝纖維化是一種肝內彌漫性細胞外基質（ECM）過度沉積的病理過程，且肝星狀細胞（HSC）的激活是肝纖維化發生發展的中心環節。本文主要介紹了在肝纖維化進程中ECM各種成分比例、分子結構的改變及其ECM分子空間結構改變對HSC的激活、增殖和凋亡的作用和機制。

肝纖維化；細胞外基質；肝星狀細胞

肝纖維化是機體在受到各種有害刺激的作用下導致的損傷-修復反應，是所有慢性肝病共同的病理學變化，其發病基礎是細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）的合成增多或/和降解減少，導致過多的ECM在肝內過度積聚和沉積[1]。肝纖維化的形成是一個復雜的過程，肝臟內細胞-基質-遞質間相互作用，構成了復雜的網絡系統，參與了肝纖維化的發生和發展[2]。肝星狀細胞（Hepatic stellate cell，HSC）是肝組織中ECM的主要來源，且HSC激活并轉化為肌成纖維母細胞（Myofibroblast，MFB）是肝纖維化發生發展的中心環節[3]。近年來，肝纖維化進程中ECM的改變對HSC的作用受到越來越多研究者的關注。肝纖維化進程中ECM的改變包括量的改變（ECM中各種成分比例的改變）和質的改變（分子和空間結構的改變）影響了肝臟內環境，通過一系列的信號傳導通路，導致HSC激活、增殖、收縮、遷移和凋亡，進一步加劇了ECM的沉積與紊亂，加速肝纖維化的發展。因此，本文將對肝纖維化進程中ECM的變化對HSC的作用及機制研究作一綜述。

1 ECM的主要構成

ECM是由成纖維細胞、間質細胞、上皮細胞等體內各種組織和細胞合成并分泌的一類分布和聚集在細胞表面和細胞間質的大分子物質所構成的復雜網絡結構，由I型和IV型膠原，糖胺聚糖（Glycosaminoglycan，GAG）、纖維連接蛋白（Fibronectin，FN）、層粘連蛋白（Laminin，LN）等構成復雜的空間架構，粘附有大量細胞因子。這種特殊結構不但提供細胞生長的結構支持，同時也對細胞的行為有顯著影響，包括促粘附、分化、增殖與功能表達[4]。這種結構一旦發生改變，將對居住其間的細胞的命運產生深遠的影響。目前發現至少有28種不同類型的膠原，根據構成ECM框架的膠原成分不同，可將其分為兩種：（1）間質性基質；（2）基膜[5]。間質性基質是由膠原等異源物質組成的纖維狀超分子結構，存在于細胞與細胞之間?；な谴嬖谟谏掀ぜ毎騼绕ぜ毎约耙恍┨厥忸愋图毎ㄈ缰炯毎?、肌纖維）之間的袖套樣結構?；さ慕M成成分隨組織的不同而不同，有的由兩層不同的電子密度層組成，分別是緊貼上皮或內皮細胞質膜的低電子密度層以及靠近基質的高電子密度層，也有些組織由三層不同的電子密度層組成，中間為高電子密度層和兩側各為低電子密度層，但大部分成熟的基膜都含有Ⅳ型膠原、LN、珍珠素、著位素、硫酸乙酰肝素蛋白多糖等[6]。在基膜的結構上含有與細胞膜表面受體特異結合的結合位點，主要是由α和β兩個亞基構成的整合素，其中α1β1和α2β1既可以與Ⅳ型膠原結合，也可以與LN結合，α6β1和α7β1只與LN結合，而α5β1只與FN結合[7]。

2 肝纖維化發生過程中ECM的改變

ECM對維持肝臟微環境的穩態有著至關重要的作用。隨著肝纖維化的發展，ECM在肝臟中的濕重由0.6%可升高3～6倍、膠原含量由5%～10%可增加至50%左右，正常肝組織蛋白多糖（PG）含量甚微，在肝纖維化時大量增加。肝纖維化時ECM的沉積導致了肝竇內皮細胞（sinusoidal endothelial cell,SEC）向血管型內皮細胞轉化，SEC窗孔數目減少，導致合成IV型膠原、LN、FN等基底膜成分增多，其中以IV型膠原和LN升高顯著，并沉積于狄氏間隙，在內皮下形成連續性基底膜，導致肝臟微循環改變，這些病理改變啟動參與肝纖維化的各種細胞因子，HSC被激活分化為MFB，合成并分泌多種ECM成分，如Ⅰ、Ⅲ膠原沉積[8]，并能正反饋調節MFB的增殖[9]。硫酸軟骨素（Chondroitin sulfate，CS）、硫酸皮膚素、透明質酸（Hyaluronic acid，HA）等蛋白多糖（Proteoglycan，PG）也有少許升高，在細胞間和細胞與ECM之間的相互作用起到一定作用。ECM除了其成分含量的增加，分子與整體結構的本質也發生了變化，一部分ECM分子的細微結構發生變化，如GAG的硫酸化程度和膠原β鏈的羥化程度發生變化等。另外，早期ECM主要沉積在匯管區和竇周間隙（Disse隙）內，引起竇周毛細血管化，出現局部重建或重分布。

3 ECM與HSC

肝纖維化進程中，HSC-ECM-HSC這一個反饋環受到越來越多的重視。在正常情況下，HSC位于Disse間隙內，處于靜息狀態，當各種致病因素造成肝損傷時，SEC源性FN的水平急劇升高，從而改變了局部ECM的生物學性狀，導致ECM沉積，使HSC被激活轉化為MFB，具有可收縮性、促炎效應以及促纖維化的特性[10]。HSC通過自分泌或旁分泌的形式，分泌轉化生長因子-β1（Transforming growth factor-β，TGF-β1）、血小板衍生因子（Platelet derived factor，PDGF）、內皮素（Endothelin，ET）等生長因子，進一步刺激HSC的激活和增殖，促進膠原、糖蛋白和PG的合成，從而重構ECM；HSC還能合成基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinasas，MMPs）和金屬蛋白酶抑制劑（inhibitor of Matrix metalloproteinasas，TIMPs），TIMPsd的表達量增加抑制MMPs的活性[11]，這種變化使得膠原纖維的降解減少，最終導致ECM沉積。ECM對HSC的作用，主要依賴于細胞與ECM間的直接作用以及細胞因子的作用。在肝纖維化初期，ECM在成份比例和結構框架改變的作用下，通過TGF-β1/Smad[12]、PDGF信號通路等對HSC的激活和增殖產生調節。若不加以干預或治療，最終會導致肝纖維化向不可逆性發展。

3.1 ECM中各種成分比例的改變膠原纖維的早期變化主要以I、III、IV膠原纖維升高為主，后期I型膠原增加占優勢，膠原I/III比值升高，約為正常肝臟的3倍[13]。膠原主要對細胞組織起支持、保護作用，在構成ECM的空間結構上亦有很大作用。有學者研究表明，HSC與I型膠原相連是通過介導精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸序列（RGD）與α2β1整合素的結合[14]，激活FAK-Ras-絲裂素激活蛋白激酶（MAPK）通路，通過PI3K蛋白激酶/PKB信號途徑和細胞內鈣離子激活PKC家族成員，激活多種轉錄因子，調控基因表達，從而維持HSC的存活及增殖[15]。

肝纖維化時，FN也有一定程度的升高。FN的功能主要通過表達基質金屬蛋白酶-3（Matrix metalloproteinase 3，MMP-3），增加蛋白多糖及基底膜成分的降解。有實驗證實，在缺乏FN的情況下，TGF-β及其受體數量增多，通過TGF-β/Smad途徑，誘導靜止的HSC進一步轉化為MFB并合成大量的膠原纖維[16]。其中TGF-β1可上調β-鏈蛋白的表達并增加其穩定性，通過經典的Wnt信號途徑，引起胞內β-連鎖蛋白積累，從而下調過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAR-γ）的表達，使活化的HSC中表達Ⅰ型膠原的水平升高[17]。同時，枯否氏細胞（Kupffer cell，KC）與FN共培養體系中，能刺激KC產生多種細胞因子，如TNF-α、IL-6等，其中TNF蛋白與TNF-R1胞外區相結合，釋放死亡結構域沉默子，通過招募蛋白引起HSC的凋亡與組織損傷[18]，而炎性因子IL-17是通過激活STAT3，由JAK/STAT通路直接誘導HSCs中平滑肌肌動蛋白的表達和膠原的產生[19]。Olsen等[20]發現FN上的結構域-A（EIIIA）無論在細胞培養還是在小鼠肝纖維化模型中，都不能促進HSC轉化為MFB，而僅僅是促進HSC的趨化運動。

各種基底膜蛋白，如LN、蛋白聚糖等直接參與整合素聯合的細胞信號轉導通路，從而使細胞對胞外的信號產生效應[21]。人基膜蛋白屬于小富含亮氨酸（SLRP）系列的硫酸角質素蛋白聚糖。在缺乏基膜蛋白的體內實驗中，在相同程度的肝損傷情況下，缺乏基膜蛋白實驗組更不容易誘導肝纖維化，主要原因可能是肝組織對TGF-β1信號的反應降低，從而HSC活化和膠原的mRNA的生產均受到一定限制[22]。

3.2 ECM中分子的結構變化肝纖維化中還有一些ECM的細微結構變化，如糖胺聚糖（Glycosaminoglycan，GAG）的硫酸化程度改變，硫酸軟骨素（Chondroitin sulfate，CS）分為CS-A，CS-B，CS-C等，主要是根據硫酸化的位置與硫酸化的程度進行分類[23]。有研究發現CS-A能夠抑制不飽和脂肪酸的過氧化，顯著抑制HSC核轉錄因子NF-κB的激活，降低MMPs及其mRNA的表達，修復內源性抗氧化劑，減少肝組織損傷，且CS-A的抗氧化能力強于CS-C[24]。CS還可以儲存多種細胞因子并形成復合物，如肝細胞生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF）[25]等。其與相應的酪氨酸激酶受體c-met結合抑制HSC增殖，并通過RohA等信號途徑誘導細胞凋亡[26]，同時HGF也能通過上調活化HSC表面DR5蛋白表達，促進腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）誘導HSCs的凋亡[27]。CS硫酸化程度升高會傾向于肝素化，功能減弱并喪失，細胞與細胞、細胞與ECM間的信息傳遞減少。

參與肝纖維化的膠原主要有早期主要Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型膠原。肝纖維化早期，Disse間隙Ⅳ膠原和LN沉積增加，以其為主的功能性基底膜破壞，在內皮下形成連續性的基底膜和內皮窗孔消失，形成肝竇毛細血管化。HSC被激活，合成大量Ⅰ型膠原，至晚期正常含非纖維形成膠原的低密度基底膜膠原（Ⅳ、Ⅵ型）轉化為高密度間質膠原（Ⅰ、Ⅲ型），ECM亞群失調，不溶性Ⅰ型膠原顯著增加取代Ⅲ型膠原而成為肝內主要膠原[28]。

3.3 ECM空間結構改變在器官纖維化過程中，ECM的空間再分布及結構改變對細胞的粘附與效應也產生相當重要的影響。有研究者研究肺組織二維彈性網絡模型中認為，膠原更可能在已經硬化區域的附近過量沉積，而且膠原沉積在肺纖維化的空間相關性很大程度會導致肺功能下降并且影響細胞再生與重構的環境[29]。同時體外實驗研究，殼聚糖-GAG微囊加入混合膠原可使外周的血管內皮細胞進一步長入，并融合形成血管通路，同時微囊內其他細胞密度顯著高于普通培養[30]。因而微環境細胞外基質的改變會直接或間接地影響肝臟的整體結構與代謝狀況，也決定了肝纖維化是否會由可逆期向不可逆期轉變。

ECM在肝組織中的改變主要表現為基質沉積于匯管區及Disse隙，其中也可包括HA、IV型膠原、LN等基膜成分的升高，導致基質孔隙發生改變、竇周毛細血管增生，造成肝竇毛細血管化，形成連續的基底膜?？紫堵首兓瓤梢允辜毎ㄟ^整合素受體與基質間的聯系增強，也增加了細胞與細胞間的聯系。間充質干細胞（Mesenchymal stem cells，MSC）與HSC之間的接觸作用主要通過toll樣受體（TLR4），通過接頭蛋白MyD88的轉導激活NF-κB信號途徑，調節HSC核內基因表達的調節，減少膠原的產生[31]，同時也可通過分泌TNF，誘導配體上調死亡受體5和Caspase-3蛋白的表達，從而使肝星狀細胞凋亡，從而緩解肝纖維化[32]。有研究證實，血管緊張素原mRNA在肝纖維化進程中先增加在減少，提示血管緊張素也參與組織和肝纖維化的重構過程[33]，通過VEGF促進HSC增殖及Ⅰ型膠原產生，并用布立尼布（VEGFR的選擇性抑制劑）在體內能減輕纖維化，在體外能阻斷HSC激活[34]。新生的血管無法改善局部的組織缺氧，氧化應激產生的ROS反而加劇了細胞外基質的結構紊亂，通過整合素受體與HSC作用，激活FAK-Ras-MAPK通路從而刺激HSC釋放血管生成因子，如血管生成素[35]和PDGF[36]，增強肝竇內皮細胞的活性，進一步促進病理性血管生成過程，二者惡性循環促進肝纖維化[37]。Zhang[38]證實，PPARc可以通過PDGF-β受體，導致HSC趨化減少、血管內皮生長因子表達降低，從而減少HSC驅動的血管生成。

4 小結

研究HSC-ECM-HSC這個反饋環在肝纖維化進程中的作用受到越來越多學者的重視，其重要意義在于啟示研究者：如果抑制其中的一個環節或者改變一些影響因素將對整個循環產生效應，這將為臨床治療肝纖維化提供了一個新思路。在肝纖維化進程中，ECM的變化主要包括：成分及比例的改變、結構的改變、空間結構的改變等，通過這3個方面指導了多條途徑調節HSC的激活、增殖和凋亡，并提出很多信號轉導通路，通過細胞膜受體與配體結合，使胞質區分子結構和功能發生變化，然后轉入核內調控基因表達，大致包括：TGF-β/Smad途徑、PPAR通路、Wnt信號轉導通路、NF-κB信號通路、JAK/STAT通路、PI3K通路和MAPK通路等。ECM中I型膠原纖維的增多，增進了HSC通過介導α2β1整合素的粘附作用并促進增殖，而FN的表達增多通過TGF-β/Smad、PPAR等通路在一定程度上抑制了HSC的活化，相應的炎性因子卻大都促進其活化。這些ECM成分的作用已經比較明確，如果通過調節這些蛋白使其抑制HSC的功能占優勢，也許可以打破纖維化的趨勢。當然還有很多方面需要研究者的深入探討，比如最新提出的基膜蛋白對肝纖維化進程的抑制作用等，這為研究構成基膜蛋白的一系列蛋白多糖對HSC的作用提供了研究基礎；在分子學的角度上，肝纖維化中的ECM存在不同程度的改變，如糖胺聚糖的硫酸化程度變化，結構上的改變引起的效應也值得有更深一步的研究；從整體的角度看，肝纖維化時ECM的支架結構與正常組織大不相同，孔隙率等一系列的改變增加了竇周毛細血管的產生、進一步加速了組織的缺氧壞死。

本文通過綜述與總結近年來ECM的相關研究進展，探討肝纖維化時ECM的改變對HSC激活、增殖、收縮、遷移和凋亡的影響，對防治和逆轉肝纖維化過程具有重要意義，ECM在肝纖維化的發生和發展中作用機制非常復雜，并且作用范圍相當廣泛。因此，進一步深入研究在肝纖維進程中ECM的改變對HSC的影響，能全面的了解肝纖維化的發生和發展的機制，才能為更安全、有效的預防和治療肝纖維化提供新思路。

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（收稿：2016-11-10）

（本文編輯：朱傳龍）

Influence of extracellular matrix on hepatic stellate cells during liver fibrosis process

Qin Yumeng，Chen Shenghua. Deparment of Anatomy，University of South China，Hengyang 421001，Hunan Province

Liver fibrosis is a pathological process characterized by intrahepatic diffuse excess deposition of extracellular matrix（ECM），and hepatic stellate cells（HSC）activation.This article mainly reviewed the changes of various components of ECM，the molecular structure and the spatial structure of the ECM in the process of hepatic fibrosis.And we also summarized the mechanism by which the effects of these changes on the activation，proliferation and apoptosis of HSCs.

Liver fibrosis；Extracellular matrix；Hepatic stellate cell

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.037

南華大學“蒸湘學者”計劃資助項目（編號：2016ZXXZ006）；湖南省研究生創新課題（編號：CX2016B476）

421001湖南省衡陽市南華大學醫學院解剖學教研室

秦雨萌，女，26歲，碩士研究生。主要從事肝纖維化防治研究

陳勝華，E-mail:chenshenghuaa@163.com