藍光聯合益生菌口服治療早產兒黃疸臨床觀察

逯軍,凌瑤君

(中南大學湘雅醫學院附屬?？卺t院，?？?70208)

藍光聯合益生菌口服治療早產兒黃疸臨床觀察

逯軍,凌瑤君

(中南大學湘雅醫學院附屬?？卺t院，?？?70208)

目的 觀察藍光聯合億活(布拉氏酵母菌)或貝飛達(雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊)治療早產兒黃疸的臨床效果。方法 選取入住中南大學湘雅醫學院附屬?？卺t院新生兒重癥監護室(NICU)出現黃疸需藍光治療的早產兒(28周<胎齡<37周)113例，將其隨機分為A、B、C三組，分別為41、37、35例，其中A組予常規藍光治療；B組藍光治療同時給予口服億活0.125 g/次，2次/d；C組藍光治療同時給予口服貝飛達0.105 g/次，2次/d；觀察入院后開始藍光或聯合益生菌治療至住院第8天，比較三組總光療時間、藍光治療前與住院第8天經皮測膽紅素(TCB)下降的幅度、藍光治療相關不良反應發生率。結果 A、B、C組總光療時間分別為(3.829±2.234)、(2.621±1.972)、(2.894±1.594)d，三組間比較，P均<0.05。A、B、C組光療前TCB水平分別為(155.319±50.171)、(171.171±44.511)、(157.713±46.067)μmol/L，住院第8天TCB水平分別為(149.557±41.399)、(146.410±33.670)、(141.349±37.945)μmol/L，三組間光療前TCB、住院第8天TCB比較均無統計學差異(P均>0.05)。A、B、C組藍光治療相關不良反應(腹瀉、皮疹及發熱等)發生率分別為34.1%、37.8%、37.1%，三組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 口服益生菌聯合藍光治療早產兒黃疸效果較好，且較為安全；其機制可能與億活能調節腸道運動及降低腸道內β-葡萄糖醛酸苷酶活性減少膽紅素腸肝循環有關。

早產兒黃疸；藍光；益生菌；布拉氏酵母菌

新生兒黃疸常見于50%～60%的足月兒及80%的早產兒[1]，對多數新生兒講，黃疸是一種良性疾病[2]。但由于新生兒血腦屏障發育不完善，未結合膽紅素可透過血腦屏障致嚴重的中樞神經系統后遺癥，影響生活質量。益生菌是有益于宿主健康的活的微生物。近年來，益生菌作為治療制劑受到廣泛關注，其通過改善宿主腸道等黏膜表面的菌群或酶的平衡、刺激機體的特異性或非特異性免疫力而產生超過固有基礎營養價值的有益作用[3]。已廣泛用于治療腹瀉、抗生素相關性腹瀉、幽門螺桿菌引起的相關疾病、腸易激綜合征、乳糖不耐受、過敏性疾病、炎癥性腸病等疾病。此外益生菌還可通過降低腸道pH值、維持正常腸蠕動、促進結合膽紅素的排泄、降低腸道內β-葡萄糖醛酸苷酶活性減少膽紅素腸肝循環、改善肝功能提高肝臟結合膽紅素的能力用于新生兒黃疸輔助治療[4]。而早產兒作為新生兒中特殊的群體，有關使用益生菌治療早產兒黃疸的有效性及安全性目前報道較少。2016年11月，我們對比了常規藍光及藍光聯合益生菌治療早產兒黃疸的療效?，F將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年11月～2016年9月入住中南大學湘雅醫學院附屬?？卺t院新生兒科并在住院期間出現黃疸需藍光治療的早產兒為研究對象，早產兒胎齡均由末次月經日期計算，并由B超檢查證實。收集所有研究對象胎次、產次、胎齡、性別、是否剖宮產、產前是否使用激素、母孕期病史、早產兒并發癥等臨床資料。納入標準：符合以下三項：①28周<胎齡<37周；②住院時間≥7 d；③出現黃疸需藍光治療，具體參照中華醫學會兒科學分會新生兒學組“新生兒黃疸干預推薦方案”[5]。排除標準：符合以下任意一項：①胎齡<28周，或>37周；②有嚴重免疫缺陷；③住院期間應用抗真菌藥；④對藥物過敏；⑤溶血性黃疸；⑥住院時間<7 d；⑦中途退出。共160例早產兒納入研究，其中排除47例，統計分析113例。孕次1～7次，產次1～6次，剖宮產86例，產前使用激素50例，子癇前期20例，胎膜早破39例?；純禾g(34.2±1.6)周，男65例、女48例。納入研究對象使用隨機數字表分為A、B、C三組分別納入41、37、35例。三組臨床資料比較具有可比性,本研究經我院倫理委員會批準，患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 早產兒均予維持水電解質平衡、營養支持、保暖、改善缺氧等常規治療，出現黃疸需藍光治療者使用新生兒黃疸治療箱(規格型號XHZ，額定電壓220 V，額定頻率50 Hz，輸入功率600 VA)，根據患兒經皮測膽紅素高低選用8～24 h不等的持續藍光治療，其中A組給予常規藍光治療；B組開始藍光治療的同時給予億活口服(0.125 g/次，2次/d)；C組開始藍光治療的同時給予貝飛達口服(0.105 g/次，2次/d)。觀察時間為入院后開始藍光或聯合益生菌治療至住院第8天結束，記錄總光療時間、有無藍光相關不良反應[腹瀉(大便>5次/d)、皮疹或發熱等]。

1.3 膽紅素(TCB)測定方法 采用經皮黃疸測定儀JH20-1B測量膽紅素指數，測量位置選用前額中央和胸骨正中，光療前測量1次，住院第8天再測量1次。

2 結果

2.1 三組患兒治療過程中早產兒并發癥發生率比較 A、B、C組臨床敗血癥率分別為4.9%、5.4%、0，血培養陽性敗血癥率分別為2.5%、0、0，喂養不耐受率分別為7.3%、10.8%、14.3%，母乳率分別為21.9%、16.2%、20%，呼吸窘迫綜合征(RDS)率分別為24.3%、13.5%、20%，支氣管肺發育不良(BPD)率分別為0、0、0，腦室內出血(IVH)率分別為0、10.8%、5.7%，動脈導管未閉(PDA)率分別為17.1%、13.5%、8.6%，三組均無早產兒視網膜病變及壞死性小腸結腸炎發生，三組治療過程中早產兒并發癥發生率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

2.2 三組光療時間及TCB水平比較 A、B、C組總光療時間分別為(3.829±2.234)、(2.621±1.972)、(2.894±1.594)d，三組間比較，P均<0.05。A、B、C組光療前TCB水平分別為(155.319±50.171)、(171.171±44.511)、(157.713±46.067)μmol/L，住院第8天TCB水平分別為(149.557±41.399)、(146.410±33.670)、(141.349±37.945)μmol/L，三組間光療前TCB、住院第8天TCB比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

2.3 三組藍光相關不良反應發生率比較 A、B、C組藍光治療相關不良反應(腹瀉、皮疹及發熱等)發生率分別為34.1%、37.8%、37.1%，三組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

胎兒期存在相對宮內缺氧，使早產兒體內紅細胞代償性生成增多，出生后血氧升高使紅細胞破壞增多，膽紅素生成增加，加之早產兒常存在喂養延遲使膽紅素腸肝循環增加，早產兒肝臟對膽紅素的負荷加重；另外由于早產兒存在肝臟等多器官發育不成熟，使肝臟葡萄糖醛酸轉移酶數量少、活性不高，合成蛋白功能低下導致低蛋白血癥，肝臟血流改變及呼吸窘迫所致低氧血癥等使肝臟對膽紅素處理能力低下等。上述原因均使早產兒易出現黃疸，程度較重，且持續時間長。而新生兒血腦屏障機制未成熟，未結合膽紅素易進入大腦損傷神經組織出現膽紅素誘導的神經功能障礙而引起膽紅素腦病[6]。與足月兒相比，早產兒更易遭受低水平膽紅素所致的神經元損害[7]。此外早產兒存在諸多發生膽紅素腦病的高危因素，如缺氧、低血糖、低體溫、代謝性酸中毒、高碳酸血癥、敗血癥等，上述因素可促使未成熟的血腦屏障開放，導致神經系統損傷，影響患兒智力、聽力和中樞神經系統的正常發育，甚至出現不可逆損傷而留下永久的后遺癥。

早期治療的前提為正確診斷早產兒黃疸，國內外有兩種方法診斷高膽紅素血癥，血清TCB水平測定和經皮TCB測定。血清TCB總膽紅素是診斷新生兒黃疸的金標準，但操作上有一定難度，且有增加失血、感染和出血的風險[8]。而經皮TCB測定因其具有非侵入性、方便、快捷、安全、操作簡便易行、經濟且無因采血而引起的一系列風險等優點而廣泛應用于臨床[9]。Esker-Jonker 等[10]證實經皮TCB測定的使用在新生兒黃疸安全可行。目前有關早產兒黃疸的治療方法主要包括光療、換血、藥物治療、基因治療等。其中藥物治療包括肝酶誘導劑如苯巴比妥、白蛋白、茵梔黃等。腸道菌群的組成和穩態對人的健康起重要作用[11]，消化道的微生物群定殖被證實與胃腸道疾病甚至腸道外疾病有關[12]，益生菌成為近年來研究熱點。目前已有益生菌用于輔助治療新生兒黃疸的報道，如國內劉輝[13]應用媽咪愛聯合茵梔黃治療輕、中度新生兒黃疸，可提高單用茵梔黃的治療效果，國外Demirel等[14]使用億活聯合藍光治療極低出生體重早產兒黃疸，可減少極低出生體質量兒黃疸光療時間。

益生菌的主要作用機制：黏附腸道吸收表面，與病原菌競爭結合受體、營養及定殖，增強腸道黏膜的屏障功能，促進先天及適應性免疫反應，調控腸道細胞動力學等[15,16]。本研究結果顯示，三組早產兒住院第8天TCB均較藍光治療前下降，但三組間比較無統計學差異，原因考慮TCB下降主要為藍光的作用，而作為早產兒黃疸輔助治療的益生菌所產生降低TCB的效應尚未能體現出統計學差異。盡管三組間TCB下降幅度無統計學差異，但從數值上看藍光聯合億活組TCB下降幅度大于常規藍光組或藍光聯合貝飛達組，故應用億活可使早產兒黃疸TCB下降更明顯。光療作為控制新生兒高未結合膽紅素血癥的常用方法之一存在發熱、腹瀉、脫水、皮疹、鈣和核黃素缺乏及對眼睛、睪丸的損害等不良反應，且光療時間愈長，損傷愈重。而本研究發現，三組間藍光治療相關不良反應發生率比較差異無統計學意義，雖然實驗過程中未對各研究對象常規行真菌培養及血培養檢查，但藍光聯合億活組及藍光聯合貝飛達組患兒臨床診斷敗血癥發生率并未增加，因此短期內使用益生菌治療早產兒黃疸是安全的。本研結果還顯示，三組間光療時間比較差異有統計學意義，提示布拉氏酵母菌能縮短早產兒黃疸光療時間，在一定程度上可減輕早產兒家庭經濟負擔，并相應減少隨光療時間延長而出現的藍光相關不良反應發生率。

綜上所述，口服益生菌聯合藍光治療早產兒黃疸效果較好，且較為安全。益生菌中的真菌類制劑億活可縮短早產兒黃疸光療時間，并使早產兒黃疸TCB值下降更多，作用機制可能與調節腸道運動及降低腸道內β-葡萄糖醛酸苷酶活性減少膽紅素腸肝循環有關。

[1] 付納新,徐建英,劉俊芬.母乳性黃疸患兒血清總膽紅素和膽汁酸測定的臨床意義[J].中華婦幼臨床醫學雜志,2013,9(1):85-86.

[2] Krasowski MD, Penrod LE. Clinical decision support of therapeutic drug monitoring of phenytoin: measured versus adjusted phenytoin plasma concentrations[J]. BMC Med Inform Decis Mak, 2012,12(7):143.

[3] 于成茹.益生菌在兒科的應用[J].中國中醫藥資訊，2011,3(3):25-26.

[4] 趙軍育,姜毅.益生菌在新生兒的臨床應用研究進展[J].實用兒科臨床雜志,2010,25(14):1110-1112.

[5] 邵肖梅,葉鴻瑁,丘小珊.實用新生兒學[M].4版.北京:人民衛生出版社,2011:299-301.

[6] Chou HC, Chien CT, Tsao PN, et al. Prediction of severe neonatal hyperbilirubinemia using cord blood hydrogen peroxide: a prospective study[J]. PLoS One, 2014,9(1):e86797.

[7] Armanian AM, Barekatain B, Hoseinzadeh M, et al. Prebiotics for the management of hyperbilirubinemia in preterm neonates[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2016,29(18):3009-3013.

[8] 毛旭潔,林振浪,趙益偉,等.光療后新生兒經皮膽紅素測定值與血清膽紅素值輸血模型研究[J].臨床兒科雜志,2015,33(7):632-636.

[9] 陳素梅,曹靜,劉國英,等.維漢新生兒經皮小時膽紅素百分位曲線圖繪制及相關因素分析[J].中國新生兒科雜志,2015,30(6):408-413.

[10] Esker-Jonker B, Boer L, Pepping RM, et al. Transcutaneous bilirubinomatry in jaundiced neonates: a randomized controlled trial[J]. Pediatrics, 2016,138(6):e20162414.

[11] Cruchet S, Furnes R, Maruy A, et al. The use of probiotics in pediatric gastroenterology: a review of the literature and recommendations by Latin-American experts[J]. Pediatr Drugs, 2015,17(3):199-216.

[12] Umbrello G, Esposito S. Microbiota and neurologic diseases: potential effects of probiotics[J]. J Transl Med, 2016,14(1):298.

[13] 劉輝.腸道益生菌聯合茵梔黃治療輕、中度新生兒黃疸的療效[J].中國實用醫刊,2015,42(6):82-83.

[14] Demirel G, Celik IH, Erdeve O, et al. Impact of probiotics on the course of indirect hyperbilirubinemia and phototherapy duration in very low birth weight infants[J]. J Matern Fetal Neonatal Med， 2013,26(2):215-218.

[15] Howarth GS, Wang H. Role of endogenous microbiota, probiotics and their biological products in human health[J]. Nutrients, 2013,5(1):58-81.

[16] 孫獻梅，董愛蘭，任香娣.早期應用培菲康對早產兒胃腸動力及外周血免疫指標的影響[J].山東醫藥，2010,50(35):68-69.

?？谑兄攸c科技計劃項目(2014-069)。

逯軍(E-mail：Lu139762@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.09.026

R722.17

B

1002-266X(2017)09-0077-03

2017-01-02)