血管生成素樣蛋白2在下肢動脈粥樣硬化閉塞癥血漿中的變化及其意義

梁 越，聶 皓，任華亮，李方達，田 翠，李匯華，鄭月宏

1中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院血管外科，北京 1007302 內蒙古自治區人民醫院血管外科，內蒙古 0100173首都醫科大學 附屬北京朝陽醫院血管外科，北京 1000204首都醫科大學生理學與病理生理學系，北京 1000695大連醫科大學 附屬第一醫院 心血管病研究所心內科，遼寧大連 1160116大連醫科大學 公共衛生學院慢性非傳染性疾病預防控制中心，遼寧大連 116044

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血管生成素樣蛋白2在下肢動脈粥樣硬化閉塞癥血漿中的變化及其意義

梁 越1，2，聶 皓1，任華亮3，李方達1，田 翠4，李匯華5，6，鄭月宏1

1中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院血管外科，北京 1007302內蒙古自治區人民醫院血管外科，內蒙古 0100173首都醫科大學 附屬北京朝陽醫院血管外科，北京 1000204首都醫科大學生理學與病理生理學系，北京 1000695大連醫科大學 附屬第一醫院 心血管病研究所心內科，遼寧大連 1160116大連醫科大學 公共衛生學院慢性非傳染性疾病預防控制中心，遼寧大連 116044

目的 探討血管生成素樣蛋白2(Angptl2)在下肢動脈粥樣硬化閉塞癥患者血漿中的水平，以及其在下肢動脈粥樣硬化閉塞癥不同階段的變化及其意義。方法 分析75例下肢動脈粥樣硬化閉塞癥患者(病例組)及65例健康體檢者(對照組)血漿Angptl2水平。常規檢測血生化指標及超敏C反應蛋白，采用酶聯免疫分析法測定血漿Angptl2、脂聯素水平。結果 下肢動脈粥樣硬化閉塞癥患者血漿Angptl2水平較健康對照顯著升高[(13.55±9.17) μg/L比(9.04±4.79) μg/L，P=0.010]。糖尿病人群中，下肢動脈粥樣硬化閉塞癥患者的血漿Angptl2水平(18.67±9.84) μg/L較對照組(13.01±3.47) μg/L升高(P=0.021)。在重癥下肢缺血組Angptl2水平較間歇性跛行組更高[(17.01±10.20)μg/L比(10.53±6.97) μg/L，P=0.003]。Angptl2>13.67 μg/L診斷效果最好，敏感性為60.34%，特異性為81.25%。在病例組中，血漿Angptl2水平與踝-肱指數呈負相關(斯皮爾曼相關系數=-0.244，P=0.035)。結論 下肢動脈粥樣硬化閉塞癥患者的血漿Angptl2水平升高。當疾病進展為重癥下肢缺血時，Angptl2水平的升高更為明顯，可以作為判斷疾病進展程度的潛在生物學標志物。

下肢動脈粥樣硬化閉塞癥；血管生成素樣蛋白2；間歇性跛行；重癥下肢缺血；診斷；臨床意義

ActaAcadMedSin，2017,39(2)：188-195

下肢動脈粥樣硬化閉塞癥是指累及下肢動脈的粥樣硬化狹窄和閉塞性疾病。糖尿病、吸煙和高齡都是下肢動脈粥樣硬化閉塞癥發病的危險因素[1]。下肢動脈粥樣硬化閉塞癥常引起間歇性跛行、潰瘍、壞疽甚至截肢，是引起足趾潰瘍和截肢的主要原因[2]。其按照臨床表現可以分為間歇性跛行和重癥下肢缺血。相較于間歇性跛行，重癥下肢缺血是下肢動脈粥樣硬化閉塞癥更嚴重的表現，且與更高的心血管相關死亡率相關[3]。除此之外，下肢動脈粥樣硬化閉塞癥作為系統性動脈粥樣硬化的表現之一，可以作為心血管或者腦血管事件的一個獨立預測因素[4]。因此，下肢動脈粥樣硬化閉塞癥的早期診斷和危險因素控制尤為重要。血管生成素樣蛋白(angiopoietin-like proteins，Angptl)是一個結構與血管生成素相似的家族[5]。與血管生成素一樣，部分Angptl可以促進血管新生[6]。Angptl2主要是由內臟脂肪組織、內皮細胞和巨噬細胞分泌的一種糖蛋白，并可以在循環系統中穩定表達[7- 10]。在肥胖和代謝相關疾病中，Angptl2表達增加，并且可以促進血管炎癥和動脈粥樣硬化形成[7- 9]。而且，外源性的Angptl2可以加速動脈粥樣硬化斑塊的形成[8]。與此相反，Angptl2敲除小鼠則可以通過抑制巨噬細胞和炎癥細胞對血管壁的浸潤抑制動脈粥樣硬化的進展[7，9]。有研究顯示急性冠脈綜合癥患者的血漿Angptl2水平升高，且其升高的水平與急性冠脈綜合征的發病相關[11]。此外，也有研究顯示Angptl2在心臟衰竭患者中升高且Angptl2可能與代謝紊亂和炎癥相關[12]。Jung等[13]研究顯示糖尿病患者中血漿Angptl2升高，并且升高的程度和頸動脈動脈粥樣硬化的程度呈正相關。本研究檢測下肢動脈粥樣硬化閉塞癥患者血漿中Angptl2的水平，并探討血漿Angptl2與下肢動脈粥樣硬化閉塞癥不同階段之間的關系。

對象和方法

對象 選取2013年5月至2014年2月北京協和醫院血管外科收治的下肢動脈粥樣硬化閉塞癥患者75例為病例組(下肢動脈粥樣硬化閉塞癥組)。所有患者檢測雙側踝-肱指數(ankle brachial index，ABI)，ABI<0.9定義為下肢動脈粥樣硬化閉塞癥。急性冠脈綜合征、急性腦血管事件、心臟衰竭、1型糖尿病等患者被排除?；颊甙凑占膊〉膰乐爻潭确譃殚g歇性跛行組(方丹分期Ⅱ期)和重癥下肢缺血組(方丹分期Ⅲ～Ⅳ期)。另選取同期北京協和醫院體檢中心健康體檢者65例為對照組。本研究獲得北京協和醫院倫理委員會批準，所有患者均同意本研究使用其相關標本及臨床數據。

方法 所有人員均記錄基本資料，包括年齡、性別、身高、體質量、清晨基礎血壓、既往病史、吸煙史及飲酒量等并計算體質量指數。所有人員晨起空腹狀態，抽取3 ml靜脈血，立即1000×g離心10 min，血漿放在-80℃冰箱保存備用。目前吸煙或者5年內戒煙考慮為吸煙者。高血壓定義為有高血壓病史、接受降壓治療，或者收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或者舒張壓≥90 mmHg[14]。糖尿病定義為空腹血糖≥7.0 mmol/L，或者接受降糖治療[15]。

實驗室檢查 血漿Angptl2和脂聯素均采用酶聯免疫吸附法測定，其中Angptl2、脂聯素試劑盒均購自武漢華美生物工程有限公司。同時，常規測定患者血液多項指標包括快速血糖、糖化血紅蛋白、肌酐、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、超敏C反應蛋白(hypersensitive C reactive protein，hsCRP)。

統計學處理 采用SPSS 16.0軟件進行分析。連續數據如為正態分布則以均數±標準差表示，如為非正態分布采用均數±四分位間距表示。計量資料則以總數(百分比)表述。計量資料兩組間正態分布資料采用t檢驗，計數資料應用χ2檢驗，如為非正態分布資料采用非參數檢驗。對Angptl2與臨床指標之間的相關性采用斯皮爾曼相關性分析。對于Angptl2的診斷性能使用受試者工作特征曲線分析。P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

一般資料 共招募病例組75例，對照組65例。其中對照組男性39例、女性26例，平均年齡(64.09±11.66)歲。病例組男性63例、女性12例，平均年齡(64.32±11.65)歲。兩組性別差異有統計學意義(P=0.002)，吸煙及飲酒史無差異。病例組體質量指數為(24.42±3.28) kg/m2，與對照組比較，差異無統計學意義(P=0.280)。病例組和對照組的高血壓、糖尿病及高脂血癥的患病率差異無統計學意義。病例組收縮壓顯著高于對照組[(131.2±17.33) mmHg比(125.9±12.38) mmHg，P=0.040]?？偰懝檀?、三酰甘油和低密度脂蛋白差異無統計學意義，病例組的高密度脂蛋白明顯低于對照組(P=0.030)。對照組的hsCRP水平顯著低于病例組(P<0.0001)。病例組的ABI為0.67±0.11，顯著低于對照組的1.13±0.08(P<0.0001)(表1)。對下肢動脈粥樣硬化閉塞癥患者進行疾病嚴重程度分級顯示，間歇性跛行組和重癥下肢缺血組性別、年齡、身高、體質量指數、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、高脂血癥差異無統計學意義，血壓和脂質代謝差異也無統計學意義。重癥下肢缺血組的hsCRP明顯高于間歇性跛行組(P=0.0008)，但ABI明顯低于間歇性跛行組(P<0.0001)(表2)。

血漿Angptl2水平 病例組的Angptl2水平顯著高于對照組[(13.55±9.17) μg/L比(9.04±4.79) μg/L，P=0.010](表1)。進一步將患者按照是否患有糖尿病進行分層分析顯示，在非糖尿病人群中，下肢動脈粥樣硬化閉塞癥患者的血漿Angptl2水平較對照組升高[(10.84±7.56)μg/L比(7.39±4.31)μg/L，P=0.039]；在糖尿病人群中也得出同樣的結果(表3)。重癥下肢缺血組Angptl2的水平為(17.01±10.20) μg/L，較間歇性跛行組(10.53±6.97)μg/L升高(P=0.003)(表2)。

Angptl2的受試者工作特征曲線 Angptl2的受試者工作特征曲線曲線下面積為0.721(95%可信區間為0.628～0.815，P<0.0001)。Angptl2>13.67 μg/L診斷效果最好，敏感性為60.34%，特異性為81.25%(圖1)。

血漿Angptl2與ABI的相關性 對下肢動脈粥樣硬化閉塞癥組血漿Angptl2與下肢動脈硬化閉塞癥的診斷指標ABI進行相關性分析顯示，血漿Angptl2水平與ABI呈負相關(斯皮爾曼相關系數=-0.244，P=0.035)(圖2)。

表 1 對照組和ASO組的一般資料

1 mmHg=0.133 kPa；ASO：下肢動脈粥樣硬化閉塞癥；BMI：體質量指數；FBG：空腹血糖；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；hsCRP：超敏C反應蛋白；ADP：脂聯素；Angptl2：血管生成素樣蛋白2；ABI：踝-肱指數

ASO：arteriosclerotic occlusion；BMI：body mass index；FBG：free blood glucose；SBP：systolic blood pressure；DBP：diastolic blood pressure；TC：total cholesterol；TG：triglyceride；HDL-C：high-density lipoprotein cholesterol；LDL-C：low-density lipoprotein cholesterol；hsCRP：hypersensitive C reactive protein；ADP：adiponectin；Angptl2：angiopoietin-like protein 2；ABI：ankle brachial index

圖 1 血漿Angptl2在ASO中的受試者工作特征曲線

Fig 1 Receiver operating characteristic curve of plasma Angptl2 levels for the identification of patients with ASO

r=-0.244，P=0.035

圖 2 ASO組血漿Angptl2與ABI之間的關系

Fig 2 Relationship between serum Angptl2 level and ABI in ASO group

表 2 IC組和CLI組的一般資料

IC：間歇性跛行；CLI：重癥下肢缺血

IC：intermittent claudication；CLI：critical limb ischemia

討 論

本研究顯示下肢動脈粥樣硬化患者的血漿Angptl2水平升高，且隨著疾病進展到更為嚴重的階段，Angptl2的升高更為明顯，表明Angptl2的升高可能與疾病的持續進展有關。Angptl2作為與血管生成素高度同源的分泌性蛋白，參與很多病理過程。有證據顯示Angptl2參與代謝綜合征、癌癥、風濕性關節炎等急性和慢性炎癥疾病[10，16- 17]。缺氧可以刺激Angptl2表達，而且Angptl2可以誘導血管新生和內皮細胞遷移[18- 19]。近年來，Angptl2在動脈粥樣硬化疾病中的作用引起了人們的關注。Farhat等[20]研究顯示，嚴重冠心病同時吸煙的患者與非吸煙患者相比，其動脈內皮細胞的Angptl2 mRNA表達量升高了4倍。動物實驗也證實了外源性Angptl2能刺激血管內皮表達促炎細胞因子和黏附分子，從而加速動脈粥樣硬化的進展[8]。此外，冠心病患者的血漿Angptl2水平較正常人明顯升高，且與冠心病的嚴重程度相關[11]。血漿Angptl2的升高還與頸動脈的內-中膜厚度和動脈粥樣斑塊呈正相關[9，13]。本研究顯示下肢動脈粥樣硬化閉塞癥患者的血漿Angptl2升高并與ABI呈負相關，且Angptl2升高的程度反應疾病的嚴重程度。

作為一個脂肪因子，Angptl2和糖尿病發病相關。Okada等[10]研究顯示，在人和小鼠中，血漿Angptl2的水平升高且與胰島素抵抗水平和體質量指數相關，具體的機制是Angptl2通過整合素途徑激活內皮細胞的炎癥反應并增加巨噬細胞的趨化性從而促進脂肪組織的局部炎癥反應以及系統性的胰島素抵抗。Doi等[21]研究顯示，在日本人中，血漿Angptl2的水平升高與2型糖尿病的發病密切相關，是一個獨立的危險因素，相較于最低濃度的Angptl2人群，高濃度Angptl2人群的2型糖尿病發病相對危險度為1.80(95%可信區間為1.14～2.85，P=0.01)。隨后的研究也顯示，在糖尿病及其并發癥中，血漿Angptl2也升高[13，22]。這提示Angptl2可以作為反應糖尿病發病風險及疾病程度的一個潛在標志。

表 3 對照組和ASO組按照是否患糖尿病進行分層后的一般資料

T2DM-：未患2型糖尿??；T2DM+：患2型糖尿??；與對照/T2DM-組相比，a1P=0.012，a2P=0.007，a3P<0.0001，a4P=0.013，a5P=0.032，a6P=0.045，a7P<0.0001，a8P=0.040，a9P=0.006，a10P=0.011，a11P=0.034，a12P<0.0001，a13P=0.041，a14P<0.0001，a15P<0.0001，a16P<0.0001；與對照/T2DM+組相比，b1P<0.0001，b2P=0.008，b3P=0.048，b4P=0.009，b5P<0.0001，b6P=0.021，b7P<0.0001；與ASO/T2DM-組相比，c1P=0.032，c2P<0.0001，c3P=0.001

T2DM-：non-type 2 diabetes mellitus；T2DM+：type 2 diabetes mellitus；a1P=0.012，a2P=0.007，a3P<0.0001，a4P=0.013，a5P=0.032，a6P=0.045，a7P<0.0001，a8P=0.040，a9P=0.006，a10P=0.011，a11P=0.034，a12P<0.0001，a13P=0.041，a14P<0.0001，a15P<0.0001，a16P<0.0001 compared with control/T2DM-group；b1P<0.0001，b2P=0.008，b3P=0.048，b4P=0.009，b5P<0.0001，b6P=0.021，b7P<0.0001 compared with control/T2DM+group；c1P=0.032，c2P<0.0001，c3P=0.001 compared with ASO/T2DM-group

糖尿病是影響人類壽命的一類疾病，并且是冠心病等心血管疾病發展的一個重要危險因素。糖尿病也是下肢動脈粥樣硬化閉塞癥的一個重要危險因素，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者合并下肢動脈粥樣硬化閉塞癥的結局更差[23]。這可能是Angptl2參與下肢動脈粥樣硬化閉塞癥發病和進展的另外一個途徑。因此，Angptl2作為同時參與動脈粥樣硬化和糖尿病發病的一個重要脂肪因子，其與下肢動脈粥樣硬化閉塞癥的發病密切相關，表明Angptl2可能不僅僅是下肢動脈粥樣硬化疾病發病過程中的一個產物。因此，血漿Angptl2水平可以作為檢測下肢動脈粥樣硬化閉塞癥發病的有效指標。

Angptl2作為一種促炎癥因子，與下肢動脈粥樣硬化閉塞癥的嚴重程度相關。通過比較間歇性跛行組和重癥下肢缺血組，發現兩組血脂水平、血糖水平等差異無統計學意義，但ABI、hsCRP和Angptl2差異有統計學意義。ABI作為反映下肢缺血嚴重程度的指標，表明重癥下肢缺血組患者的疾病嚴重程度明顯超過間歇性跛行組。hsCRP作為一個下游炎癥因子，提示重癥下肢缺血組患者可能存在更嚴重的炎癥反應，但是由于hsCRP受多種因素如感染、手術、創傷等影響，其在心血管疾病尤其是動脈粥樣硬化疾病中的特異性不足。相比之下，Angptl2直接參與動脈粥樣硬化的發病，其作為動脈粥樣硬化疾病的潛在血清學標志物有一定的研究和應用價值。研究發現患嚴重冠心病的吸煙患者與非吸煙患者相比，血管內皮細胞的Angptl2表達量更高，提示吸煙和Angptl2相關[20]。此外，研究顯示Angptl2水平升高和糖尿病發病以及糖尿病腎病的嚴重程度相關，也表明Angptl2水平升高可能提示更嚴重的疾病狀態[24]。本研究顯示隨著Angptl2的升高，下肢動脈粥樣硬化閉塞癥更為嚴重，相應的患者結局也可能更差。這可能是因為Angptl2與吸煙、糖尿病、胰島素抵抗、糖尿病腎病等多種心血管疾病危險因素相關。因此，Angptl2可以做為臨床診斷、隨訪中的一個有用指標。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究是橫斷面研究，在說明Angptl2與下肢動脈粥樣硬化閉塞癥發病的因果關系上意義有限。其次，Angptl2作為一種脂肪因子和促炎因子，參與血管新生、胰島素抵抗、動脈粥樣硬化等多種病理生理過程，Angptl2并不是動脈粥樣硬化疾病的特異性指標，其作為一個血清學標志物在動脈粥樣硬化疾病如冠心病、下肢動脈硬化閉塞癥、頸動脈狹窄等需要更深入和廣泛的研究來驗證。最后，由于本研究是基于中國人群，其結果可能不適用于其他種族人群。

綜上，血漿Angptl2在下肢動脈粥樣硬化閉塞癥患者中升高。尤其是隨著疾病程度的加重，Angptl2升高更為明顯。將來還需要更大樣本和前瞻性的研究來驗證Angptl2和下肢動脈粥樣硬化閉塞癥之間的因果關系。

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Change of Serum Angiopoietin-like Protein 2 and Its Significance in Patients with Arteriosclerotic Occlusion

LIANG Yue1，2，NIE Hao1，REN Hualiang3，LI Fangda1，TIAN Cui4，LI Huihua5，6，ZHENG Yuehong1

1Department of Vascular Surgery，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China2Department of Vascular Surgery，Inner Mongolia People’s Hospital，Inner Mongolia 010017，China3Department of Vascular Surgery，Chaoyang Hospital of Beijing Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100020，China4Department of Physiology and Physiopathology，Capital Medical University，Beijing 100069，China5Department of Cardiology，Institute of Cardiovascular Diseases，First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian,Liaoning 116011，China6Center for Prevention and Control of Non-communicable Chronic Diseases，School of Public Health， Dalian Medical University，Dalian,Liaoning 116044，China

Corresponding author：ZHENG Yuehong Tel：010- 69152502，E-mail：yuehongzheng@yahoo.com

Objective To investigated the changes of angiopoietin-like protein 2(Angptl2) in patients with arteriosclerotic occlusion (ASO). Methods A total of 140 subjects including 75 ASO patients (ASO group) and 65 healthy subjects (control group) were enrolled in this study. Angptl2 and adiponectin were evaluated by using enzyme-linked immunosorbent assay. Biochemical data and high sensitive C reactive protein were measured and recorded as well. Results Compared to the control group，the ASO group presented with significantly higher level of plasma Angptl2 [(13.55±9.17) μg/Lvs. (9.04±4.79) μg/L，P=0.010]. Plasma Angptl2 level of critical limb ischemia subjects was significantly higher than that of intermittent claudication subjects [(17.01±10.20)μg/Lvs. (10.53±6.97) μg/L，P=0.003]. The best diagnostic cutoff value of Angptl2 was 13.67 μg/L，with a sensitivity of 60.34% and a specificity of 81.25%. In addition，type 2 diabetes mellitus patients with ASO exhibited significantly higher serum Angptl2 levels [(18.67±9.84)μg/L] than those without ASO [(13.01±3.47) μg/L] (P=0.021). In ASO group，serum Angptl2 levels were negatively correlated with ankle brachial index (r=-0.244，P=0.035). Conclusions The plasma level of Angptl2 increases in ASO patients. Its level is remarkably increased when the disease progressions to critical limb ischemia. Angptl2 can be a potential biological marker of disease progression.

arteriosclerotic occlusion；angiopoietin-like protein 2；intermittent claudication；critical limb ischemia；diagnosis；clinical significance

國家自然科學基金(81270390)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China (81270390)

鄭月宏 電話：010- 69152502，電子郵件：yuehongzheng@yahoo.com

R654.4

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1000- 503X(2017)02- 0188- 08

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.02.005

2016- 03- 04)