122例朗格漢斯細胞組織細胞增生癥臨床分析

王 濤，蘇蓓蓓，2，韓大偉，童安莉，李 劍，劉躍華，晉紅中，方 凱

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 1皮膚科 3內分泌科 4血液內科，北京 1007302新鄉市中心醫院皮膚科，河南新鄉 453000

?

·論 著·

122例朗格漢斯細胞組織細胞增生癥臨床分析

王 濤1，蘇蓓蓓1，2，韓大偉1，童安莉3，李 劍4，劉躍華1，晉紅中1，方 凱1

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院1皮膚科3內分泌科4血液內科，北京 1007302新鄉市中心醫院皮膚科，河南新鄉 453000

目的 探討朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(LCH)的疾病特點。方法 回顧性分析北京協和醫院收治的122例LCH患者皮損表現、系統受累表現、影像學表現、實驗室檢查、免疫表型及治療和預后情況。結果 LCH皮損形態多樣，最常受累的器官為肺，其他易受累的部位有骨、皮膚、淋巴結、肝臟、脾臟、口腔、甲狀腺等。多系統LCH患者較單系統LCH患者多見。單系統LCH多采用手術治療，多系統LCH以聯合化療為主。結論 LCH臨床表現多樣，肺是最常見的受損器官；治療可采用手術或化療。

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥；臨床分析；回顧性；治療

ActaAcadMedSin，2017,39(2)：206-210

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis，LCH)是指一組病因未明的以朗格漢斯細胞異常增生為主要病理特征的疾病。傳統的包括嗜酸細胞肉芽腫、韓-薛-科病(Hand-Schüller-Christian disease)、勒雪氏病(Letterer-Siwe disease)，Lichtenstein[1]于1953年將三者合稱為組織細胞增生癥X。1973年，Hashimoto和Pritzker[2]描述了先天性自愈性網狀組織細胞增生癥，免疫組織化學和超微結構研究證實后者的細胞和朗格漢斯細胞有關。1987年國際組織細胞協會把它們統一稱為LCH[3]。本病好發于兒童，其臨床表現多樣，疾病可表現為溫和的、無癥狀的單器官受累，也可表現為嚴重的、急進性多器官受累性疾病。臨床上根據病變范圍將LCH 分為單系統LCH(single-system LCH，SS-LCH)和多系統LCH(multisystem LCH，MS-LCH)[4]：SS-LCH有1個臟器/系統受累(單病灶或多病灶)，MS-LCH有≥2個臟器/系統受累，伴有或不伴有“危險器官”受累。為進一步總結及討論LCH的疾病特點，本研究對1983年2月至2013年8月北京協和醫院經臨床和病理確診的122例LCH進行回顧性分析。

對象和方法

對象 選取本院1983年2月至2013年8月臨床和病理確診的122例LCH，其中男性83例、女性39例，男女比例為2.1∶1；年齡2～79歲，平均(29.40±16.54)歲，其中未成年患者(≤18歲，本研究為2～17歲)33例(27.05%)，成年患者(>18歲，本研究為19～79歲)89例(72.95%)。

方法 回顧性分析122例LCH患者皮損表現(部位、類型)、系統受累表現(垂體、牙齒、骨骼、肺、肝、脾)、影像學表現(垂體、肺、肝、脾、骨骼的X線、CT表現)、實驗室檢查(血常規、血生化、肝腎功能、甲狀腺功能、性腺功能、腎上腺皮質功能、免疫指標)、免疫表型(S- 100，CD1a，CD68，Langerin)及治療和預后等資料。122例患者均符合2009年國際組織細胞協會頒布的LCH 指南中的診斷標準[4]。LCH的診斷主要依靠病理及免疫組織化學檢查，2009年國際組織細胞協會頒布的LCH指南中的診斷標準[4]：初診：僅依據病理檢查的光鏡所見典型的LCH細胞。診斷：在光鏡檢查的初診基礎上，以下4項中≥2項指標陽性：(1)ATP酶陽性；(2)CD31/S- 100蛋白陽性；(3)α-D-甘露糖酶陽性；(4)花生凝集素受體陽性。確診：在光鏡檢查的初診基礎上，以下3項中≥1項指標陽性：(1)Langerin陽性；(2)CDla抗原(T6)陽性；(3)電鏡檢查發現病變細胞內含Birbeck顆粒。根據臨床表現和病變范圍，國際組織細胞協會把LCH分為SS-LCH 和MS-LCH兩型，兩者在轉歸、治療和預后等方面均有很大差異，多數SS-LCH患者預后較好，而MS-LCH患者生存率明顯下降[5]。

統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

皮膚損害表現 122例患者中，有皮膚損害40例，占32.79 %，其中未成年人14例、成年人26例。皮損形態表現多種多樣，可呈脂溢性皮炎、紅皮病、濕疹皮炎樣、紫癜樣等損害，也有表現為紅斑、丘疹或棕色斑片、皮下腫物、局限性凹陷、局部腫脹、糜爛、潰瘍、皮膚干燥、顏色加深及疣狀增生等。

系統受累表現及影像學表現 122例LCH患者中，21例為SS-LCH，101例為MS-LCH；其中89例成年患者中18例(20.2%)為SS-LCH，33例未成年患者中3例(9.1%)為SS-LCH(χ2=2.09，P=0.148)。骨受累者共44例，其中2例為SS-LCH，42例為MS-LCH(χ2=7.75，P=0.005)；淋巴結受累者共67例，其中1例為SS-LCH、66例為MS-LCH(χ2=25.77，P=0.000)。SS-LCH 患者中肺部受累14例，肺部影像學異常14例，表現為雙肺多發大小不一的囊狀透亮影、多發肺大皰、氣胸、雙肺、胸膜下多發代謝增高結節、肺間質纖維化、多發蜂窩網格影、彌漫性囊性變等。骨質受累2例，骨影像學異常2例，表現為局部占位、骨質破壞。垂體受累2例，影像學異常2例，主要表現為垂體柄增粗、上緣結節狀隆起、垂體柄后方占位性病變。眼部受累1例，影像學表現雙眼球后軟組織回聲增強。淋巴結受累1例，頜下腺1例；MS-LCH 患者101例，其中肺部受累54例，主要表現為咳嗽、氣促等，1 例出現咯血癥狀。肺部影像學異常53例，主要表現為肺間質纖維化、多發結節、多發囊性改變、多發蜂窩網格影、肺氣腫、氣胸、胸膜炎、腫瘤等。淺表淋巴結腫大66例，影像學提示雙腋窩、耳后、鎖骨上窩、肺門淋巴結腫大各1例，頸部、雙側腹股溝各3例、縱隔淋巴結腫大2例。骨受累42例，其中最常受累骨依次為顱面骨12例、椎骨12例、四肢骨11例、肋骨6例、骨盆5例、下頜骨5例、鎖骨和胸鎖關節受累5例、上頜骨4例、胸骨2例、牙槽骨2例、肥大性骨關節病1例。骨影像學異常22例，主要表現為局部占位或缺損，骨質吸收、破壞。

其他臨床表現 122例LCH患者中，發熱者36例，其中成年患者28例、未成年患者8例(χ2=0.60，P=0.437)；肝脾腫大者34例，其中成年患者18例、未成年患者16例(χ2=9.56，P=0.002)。肺受累患者共67例，成年患者57例、未成年患者10例(χ2=11.07，P=0.001)(表1)。肝脾影像學異常16例，表現為肝大、脾大、肝內多發低密度影、肝彌漫性病變、脂肪肝、肝血管瘤。甲狀腺受累18例，甲狀腺影像學異常8例，主要表現為彌漫性病變、實性腫塊等。腎臟受累9例，主要表現為血尿、蛋白尿、積水、占位、囊腫、結石、腎功能衰竭等。齒齦受累11例，主要表現為牙齒松動或脫落，牙齦增生、糜爛、萎縮、缺損等。垂體受累29例，影像學主要表現為垂體柄增粗、占位等。下丘腦受累5例，影像學主要表現為下丘腦占位等。心臟受累5例。眼受累2例，表現為眶周腫脹、視力下降、視野缺損。其他癥狀還包括：尿崩癥62例，高泌乳素血癥3例，低促性腺激素性腺功能減退癥2例，糖尿病2例，消化道出血1例，鼻咽腫物1例，前列腺增生1例，慢性化膿性中耳炎1例、結節性多動脈炎1例，生長激素缺乏癥1例，腺垂體功能減退癥1例，性腺功能減低1例等。

實驗室檢查結果 122例LCH患者中，甲狀腺功能低下者22例，其中成年患者12例、未成年患者10例(χ2=4.608，P=0.032)(表1)。肺功能改變8例，主要表現為肺彌散功能減低、阻塞性通氣功能障礙等。異常骨髓象3例，其中1例表現為淋巴細胞增生骨髓象，1例為骨髓增生活躍，中性粒系、中晚幼粒稍高，鐵粒減少，1例為骨髓增生明顯，嗜酸粒細胞增多。結核菌素試驗陽性2例，低促性腺激素性腺功能減退2例，高血糖、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥、高泌乳素血癥、凝血功能異常、乙肝、抗核抗體陽性、類風濕早期診斷抗體譜陽性、免疫球蛋白E異常增高各1例。

免疫組織化學結果 共105例染S- 100蛋白，88例陽性(83.81%)。109例患者染CD1a，92例陽性(84.40%)。92例染CD68，86例陽性(93.48%)。1例染Langerin，結果陽性。Ki- 67百分數大于5%的患者共19例。

治療及預后 122例患者治療手段有以下幾種：單純化療51例、單純手術治療16例、手術+化療4例、單純潑尼松治療4例、手術加潑尼松治療1例、放療1例、胸腺肽治療1例，1例給予保肝治療，5例給予彌凝治療，1例給予保肝加彌凝治療，5例合并結核者4例給予抗結核治療、1例給予激素加抗結核治療。其中以化療為主的全身治療最常見，占41.80%，最常見藥物為阿糖胞苷和依托泊苷。其次為單純手術治療，占13.11%。經過治療，臨床緩解63例(51.64%)，8例門診繼續化療，1例給予潑尼松治療，1例抗結核治療，1例肝移植，1例肺移植，2例死亡，4例隨診，出院后失訪41例，因失訪患者較多，無法進行生存分析。

表 1 成年與未成年的LCH患者各器官系統累及情況比較(n)

LCH：朗格漢斯細胞組織細胞增生癥

LCH：Langerhans cell histiocytosis

討 論

LCH是一組由朗格漢斯細胞病理性增生并在多種器官中聚集引起的增殖性疾病。該病發病機制尚不清楚，有學者認為病毒感染、遺傳和環境因素可能與其發病相關[5]。LCH可發生于任何年齡，多見于兒童，年發病率為0.02～0.04/萬，15歲以下兒童發病率為0.09/萬。男性居多，男女比例約為1.5∶1[6- 8]。LCH臨床表現多樣，可表現為單一臟器受累到多臟器損害，常累及肺、骨、皮膚、淋巴結、肝、脾、口腔、耳及中樞神經系統等器官[9- 10]。

因本院無未成年人血液病?？?，因此本研究LCH成年患者多于未成年患者，與其他研究不同。但男性多于女性，男女比例為2.1∶1，與文獻報道[8]相似。本研究最常受累的器官為肺(67/122，54.92%)，其他易受累的部位有骨、皮膚、淋巴結、肝臟、脾臟、口腔、甲狀腺等，少數患者有眼、頜下腺、垂體、下丘腦、耳等受累。提示LCH為系統性疾病，應注意系統檢查和查體。MS-LCH患者較SS-LCH患者多。任何年齡均可出現肺部受累，成人肺受累較兒童多見，有學者提出LCH患者肺受累與吸煙有關[11]，它可能是成年人患者肺受累的高危因素。肺部受累常見癥狀為發熱、干咳、活動后氣促、呼吸困難等。影像學主要表現為雙肺彌漫性病變、肺間質纖維化、多發結節、多發囊性改變、多發蜂窩網格影、肺氣腫、氣胸、胸膜炎等。

皮膚是LCH常累及的器官之一，有時皮膚病變甚至是就診時的首要癥狀。本研究累及皮膚者40例，占32.79%，病變以軀干、頭面部、頸部為主，外耳道、臀部、肛周、外陰、腹股溝、口腔黏膜亦有受累。皮損形態表現多種多樣，表現為紅斑、丘疹、脫屑或棕色斑片、全身彌漫性潮紅、皮下腫物、局限性凹陷、局部腫脹、糜爛、潰瘍、皮膚干燥、顏色加深及疣狀增生、紫癜等。LCH累及皮膚的病變部位、皮損表現差異性很大，容易誤診，應注意和其他皮膚病鑒別。組織病理檢查、免疫組織化學是最常用的確診方法。組織病理特點主要是朗格漢斯組織細胞浸潤，伴多少不等的嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、泡沫細胞等。病變晚期常伴有不同程度的纖維化。本研究的免疫組織化學指標為S- 100、CD1a、CD68和Langerin。近年研究顯示Langerin(CD207)表達陽性可以代表Birbeck顆粒，所以Langerin具有與Birbeck顆粒相同的確診意義[4]。

本研究122例患者共有44例出現骨損害，占病例總數的36.07%。SS-LCH和MS-LCH出現骨受累的比例分別為9.52%和41.58%，二者差異有統計學意義(P=0.005)，提示MS-LCH出現骨受累的比例更高。受累解剖部位中，椎骨13例、顱面骨12例，分別占骨損害病例數的29.55%和27.27%，四肢骨、肋骨、骨盆、下頜骨等部位骨骼均有不同程度的受累，其中以顱骨為主的中軸骨多見，與文獻報道[9]一致。影像學異常主要表現為局部占位或缺損，骨質吸收、破壞。44例發生骨損害的病例中，單病灶骨損害19例、多病灶骨損害25例，提示應注意LCH對骨骼系統也有嚴重危害，有發生多病灶骨損害的可能。

本研究缺乏疾病嚴重程度的統一評分，因此，治療方面無固定的治療方案。本研究21例SS-LCH患者中單純手術治療者9例(42.86%)、手術聯合化療者3例(14.29%)、化療2例(9.52%)、潑尼松治療2例(9.52%)，101例MS-LCH中，聯合化療49例(48.51%)。最常用的化療藥物為阿糖胞苷和依托泊苷，部分患者單用或聯合使用糖皮質激素、環磷酰胺、甲氨蝶呤、馬法蘭或長春新堿等。提示SS-LCH的治療主要是局部治療，MS-LCH以聯合化療為主，與文獻報道[10]一致。

LCH預后與發病年齡、受累臟器的數量及臟器受損情況等相關[12]。有報道LCH病死率約為10%[13]，本研究由于缺乏長期隨訪資料，失訪病例較多，總體病死率尚不確定。

[1]Lichtenstein L. Histiocytosis X；integration of eosinophilic granuloma of bone，Letterer-Siwe disease and Schüller-Christian disease as related manifestation of a single nosologic entity[J]. AMA Arch Pathol，1953，56(1)：84- 102.

[2]Hashimoto K，Pritzker MS. Electron microscopic study of reticulohistiocytoma. An unusual case of congenital，self-healing reticulohistiocytosis[J]. Arch Dermatol，1973，107(2)：263- 270.

[3]Chu T，D’Angio GJ，Favara BE，et al. Histiocytosis syndromes in children[J]. Lancet，1987，2(8549)：41- 42.

[4]吳升華. 郎格罕細胞組織細胞增生癥評估與治療指南介紹[J]. 中華兒科雜志，2012，50(2)：155- 158.

[5]LeBoit PE，Burg G，Weedon D，et al. 皮膚腫瘤病理學和遺傳學[M].廖松林，主譯.北京：人民衛生出版社，2006：249- 254.

[6]Monsereenusorn C，Rodriguez-Galindo C. Clinical characteristics and treatment of langerhans cell histiocytosis[J]. Hematol Oncol Clin North Am，2015，29(5)：853- 873.

[7]Salotti JA，Nanduri V，Pearce MS，et al. Incidence and clinical features of Langerhans cell histiocytosis in the UK and Ireland[J]. Arch Dis Child，2009，94(5)：376- 380.

[8]Nicholson HS，Egeler RM，Nesbit ME. The epidemiology of Langerhans cell histiocytosis[J]. Hematol Oncol Clin North Am，1998，12(2)：379- 384.

[9]Margo CE，Goldman DR. Langerhans cell histiocytosis[J]. Surv Ophthalmol，2008，53(4)：332- 358.

[10]高舉，袁粒星. 郎格漢斯細胞組織細胞增生癥的診斷和治療[J]. 實用兒科臨床雜志，2006，21(15)：1037- 1040.

[11]Aricò M. Langerhans cell histiocytosis in adults：more questions than answers[J]. Eur J Cancer，2004，40(10)：1467- 1473.

[12]Satter EK，High WA. Langerhans cell histiocytosis：a review of the current recommendations of the Histiocyte Society[J]. Pediatr Dermatol，2008，25(3)：291- 295.

[13]Donadieu J. A single-centre study can improve our knowledge of a rare disease! As exemplified by studies in Langerhans’ cell histiocytosis[J]. Acta Paediatr，2005，94(8)：1010- 1011.

Clinical Analysis of 122 Cases of Langerhans Cell Histiocytosis

WANG Tao1，SU Beibei1，2，HAN Dawei1，TONG Anli3，LI Jian4，LIU Yuehua1，JIN Hongzhong1，FANG Kai1

1Department of Dermatology，3Department of Endocrinology，4Department of Hematology， PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China2Department of Dermatology，Xinxiang Central Hospital，Xinxiang，Henan 453000，China

Corresponding author：LIU Yuehua Tel：010- 69151502，E-mail：yuehualiu@263.net

Objective To investigate the features of Langerhans cell histiocytosis (LCH). Method Skin lesions，systemic involvement，imaging characteristics，laboratory tests，immunophenotying，treatment response，and survival of 122 LCH patients treated at our center from February 1983 to August 2013 were retrospectively analyzed. Results LCH was associated with diverse skin lesions. Lung was the most involved organ，followed by bone，skin，lymph nodes，liver，spleen，oral cavity，and thyroid. Multisystem LCH was more common than single-system LCH. Single-system LCH was mostly treated by surgery，whereas multisystem LCH by combined chemotherapy. Conclusions LCH has diverse clinical manifestations，with lungs being the most often involved organ. Surgery or chemotherapy is the mainstream treatment.

Langerhans cell histiocytosis；clinical analysis；retrospective；treatment

劉躍華 電話：010- 69151502，電子郵件：yuehualiu@263.net

R733.1

A

1000- 503X(2017)02- 0206- 05

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.02.007

2016- 08- 13)