pN1a甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結清掃數與臨床轉歸的關系

趙 騰，高 文，梁 軍，李 欣，林巖松

1.中國醫學科學院，北京協和醫學院，北京協和醫院核醫學科，北京 100730；

2.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100038；

3.青島大學附屬醫院腫瘤科，山東 青島 266003；

4.北京大學腫瘤醫院腫瘤內科，北京 100142

pN1a甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結清掃數與臨床轉歸的關系

趙 騰1,2，高 文3，梁 軍4，李 欣1，林巖松1

1.中國醫學科學院，北京協和醫學院，北京協和醫院核醫學科，北京 100730；

2.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100038；

3.青島大學附屬醫院腫瘤科，山東 青島 266003；

4.北京大學腫瘤醫院腫瘤內科，北京 100142

背景與目的：甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)常發生頸部淋巴結轉移，多見于頸部中央區。該研究旨在探討轉移淋巴結數小于等于5枚的pN1aPTC患者頸部中央區淋巴結清掃數與131I“清甲”治療后臨床轉歸的關系。方法：回顧性分析2012年2月—2014年12月北京協和醫院收治的167例經術后病理證實存在1～5枚淋巴結轉移的pN1aPTC患者的臨床資料，均行全甲狀腺切除或近全甲狀腺切除聯合中央區淋巴結清掃術。經過131I“清甲”治療后中位隨訪26個月，將患者的臨床轉歸根據美國甲狀腺協會(American Thyroid Association，ATA)2015年發布的《成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》分為：滿意(excellent response，ER)、不確切(indeterminate response，IDR)、血清學反應欠佳(biochemical incomplete response，BIR)和影像學反應欠佳(structural incomplete response，SIR)。計算不同淋巴結清掃數對應的累計ER率(以ERn表示，n為淋巴結清掃數，ERn為清掃數小于等于n枚淋巴結后達到ER的患者數占清掃數小于等于n枚淋巴結的總人數的百分比)，分析中央區淋巴結清掃數與ERn的關系。結果：隨著中央區淋巴結清掃數增多，ERn總體呈上升趨勢，ER1、ER5、ER10和ER30分別為25.0%、66.7%、74.7%和79.1%，且n由1至10時ERn升高明顯。n大于等于10的患者的滿意率高于n小于10的患者，差異有統計學意義(85.7% vs 73.3%，P=0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示，中央區淋巴結清掃數大于等于10枚(OR=2.720，95%CI：1.052～7.033，P=0.039)、131I治療前刺激性甲狀腺球蛋白(stimulated thyroglobulin，sTg)水平(OR=0.955，95%CI：0.926～0.984，P=0.003)是影響ER的獨立預后因素。結論：隨著中央區淋巴結清掃數的增多，pN1aPTC患者131I“清甲”治療后更易達到ER；對于淋巴結轉移數小于等于5枚的pN1aPTC患者，中央區淋巴結清掃數大于等于10枚有助于其131I“清甲”治療后達到ER。

甲狀腺乳頭狀癌；頸淋巴結清掃術；臨床轉歸；淋巴結轉移

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，盡管其生長緩慢且較少發生遠處轉移，但20%～60%的患者確診時即伴有頸部淋巴結轉移［1-3］，且多見于頸部中央區。有研究顯示，伴有淋巴結轉移的PTC患者復發率高于不伴有淋巴結轉移者［4］。隨著體檢及篩查意識的普及，許多PTC患者雖伴有淋巴結轉移，但術后病理證實轉移數較少(小于等于5枚)且僅局限于中央區(pN1a)。對于此類患者，中央區淋巴結清掃可使其有相對明確的獲益。目前，關于淋巴結的研究主要側重于位置、大小、數量和結外侵犯與疾病復發和無病生存期的關系［5-10］，本課題組近期研究發現，淋巴結轉移率(轉移淋巴結數/清掃淋巴結總數)大于52.3%的患者131I“清甲”治療后更易出現較差的臨床轉歸［11］，該指標納入了淋巴結清掃范圍即“清掃數”這一變量，并通過分析轉移淋巴結數小于等于5枚的pN1aPTC患者中央區淋巴結清掃數與131I“清甲”治療后臨床轉歸的關系，探討此類患者的合適淋巴結清掃數。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年2月—2014年12月于北京協和醫院行手術及131I“清甲”治療的167例pN1aPTC患者的臨床資料。納入標準：① 手術方式為全甲狀腺切除或近全甲狀腺切除+中央區淋巴結清掃術，術后行131I治療及促甲狀腺激素(thyrotropin，TSH)抑制治療；② 術后病理證實為PTC，且僅存在1～5枚中央區轉移淋巴結；③ 手術及131I“清甲”治療時無頸側區淋巴結轉移或遠處轉移的證據。在167例伴有1～5個淋巴結轉移的pN1aPTC患者中，男性42例，女性125例，平均年齡(40.9±10.5)歲，其中63.5%為甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)，即病灶直徑小于等于1 cm。

1.2 131I“清甲”治療

131I治療準備和方案制定均參照美國甲狀腺協會(American Thyroid Association，ATA)2015年發布的《成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》(簡稱《2015版指南》)［12］，131I治療前常規檢測術后未服或停服甲狀腺激素致TSH升高(大于30 mU/L)狀態下的血清刺激性甲狀腺球蛋白(stimulated thyroglobulin，sTg)及相應甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)水平。131I治療劑量為1.1～5.5 GBq (30～150 mCi)。治療后規律隨訪。

1.3 臨床轉歸分析方法

根據ATA《2015版指南》，將131I“清甲”治療后患者的臨床轉歸依據血清學證據(Tg、TgAb)和影像學證據(頸部超聲、131I全身顯像、胸部CT、必要時加做全身骨顯像及PET/CT等檢查)分為：滿意(excellent response，ER)、不確切(indeterminate response，IDR)、血清學反應欠佳(biochemical incomplete response，BIR)和影像學反應欠佳(structural incomplete response，SIR) 4類［12］。分別針對不同頸部中央區淋巴結清掃數計算累計ER率以ERn表示，其中n為淋巴結清掃數，公式為：ERn=清掃≤n枚淋巴結后達到ER的患者人數/清掃≤n枚淋巴結的患者總數。觀察n與ERn的關系。根據淋巴結清掃數以5、10和15為界進行分組，比較小于5組與大于等于5組、小于10組與大于等于10組、小于15組與大于等于15組3種分組形式中ER率的差異。進一步分析ER與年齡、性別、T分期、中央區淋巴結轉移數、中央區淋巴結清掃數、131I治療前sTg及131I治療劑量之間的關系。

1.4 統計學處理

應用SPSS 22.0軟件進行數據分析。不同組間ER率比較采用χ2檢驗，采用Logistic回歸模型進行ER影響因素的多因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

167例轉移淋巴結數小于等于5枚的pN1aPTC患者均手術順利，未發生永久性甲狀旁腺損傷或喉返神經損傷。131I“清甲”治療后中位隨訪26個月(14～40個月)，臨床轉歸達到ER、IDR、 BIR和SIR者分別占79.0%、13.8%、3.6%和3.6%。

2.1 中央區淋巴結清掃數與臨床轉歸的關系

隨著中央區淋巴結清掃數的不斷增多，ERn總體呈上升趨勢，ER1、ER5、ER10和ER30分別為25.0%(1/4)、66.7%(32/48)、74.7%(74/99)和79.1%(129/163)，其中以n由1提高至10時上升趨勢更顯著(圖1)。

分別以5、10、15為界按中央區淋巴結清掃數將患者各分為2組，即小于5組與大于等于5組、小于10組與大于等于10組、小于15組與大于等于15組，其中大于等于5組ER率高于小于5組，差異有統計學意義(83.6% vs 60.6%，χ2=8.44，P=0.004)；大于等于10組ER率高于小于10組，差異有統計學意義(85.7% vs 73.3%，χ2=3.84，P=0.05)；而大于等于15組ER率僅略高于小于15組，差異無統計學意義(82.9% vs 78.0%，χ2=0.39，P=0.533)。

圖 1 pN1aPTC中央區淋巴結清掃數與累計ER率的關系Fig. 1 The relationship between the number of dissected central lymph nodes and the accumulative ER rate in pN1aPTC

2.2 臨床轉歸滿意率影響因素分析

單因素分析結果顯示，T分期pT1、pT3或pT4、淋巴結清掃數大于等于10枚、131I治療前sTg水平小于5 ng/mL及接受低劑量131I治療者ER率更高(表1)。多因素分析結果顯示，僅中央區淋巴結清掃數大于等于10枚和131I治療前sTg水平是ER的獨立預后因素(表2)。

表 1 PTC臨床轉歸滿意的相關臨床病理特征單因素分析結果Tab. 1 Univariate analysis for the clinicopathologic characteristics associated with excellent response in patients with PTC

表 2 PTC臨床轉歸滿意的相關臨床病理特征多因素分析結果Tab. 2 Multivariate analysis for the clinicopathologic characteristics associated with excellent response in patients with PTC

3 討 論

PTC常伴有頸部淋巴結轉移，由于中央區淋巴結易受累及，ATA發布的《2015版指南》建議對伴有臨床發現的中央區淋巴結轉移者，臨床頸部淋巴結轉移陰性(cN0)的T3-4期患者，以及伴有臨床發現的頸側區淋巴結轉移者，均應考慮行中央區淋巴結清掃［12］，但目前尚無指南對合適的淋巴結清掃數作出明確推薦。在其他腫瘤治療中已有充分的證據提示淋巴結清掃數與患者的臨床轉歸密切相關，目前美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發布的指南推薦將淋巴結清掃數小于12枚作為Ⅱ期結腸癌的高危因素；淋巴結清掃數大于等于15枚可使Ⅱ、Ⅲa和Ⅲb期胃癌患者存活率明顯提高［13］。目前，臨床多認為pN1aPTC患者死亡風險較低，ATA《2015版指南》甚至將淋巴結轉移數小于等于5枚的pN1患者(最大徑小于0.2 cm)劃分為低危復發風險組［12］。但這一評估標準未充分考慮淋巴結清掃范圍的影響。

本研究納入淋巴結轉移數小于等于5枚的pN1aPTC患者，發現其中63.5%為PTMC，提示PTMC的局部侵襲性亦不容忽視。隨訪觀察發現，即便是對于中央區淋巴結轉移數小于等于5枚的pN1aPTC患者，經過規范的手術、131I“清甲”治療后中位26個月的時間，臨床轉歸達到ER者僅占79.0%，且隨淋巴結清掃數由1至10，ERn可由25.0%提高至74.7%，這提示ATA《2015版指南》僅以淋巴結轉移數小于等于5枚作為低危復發風險分層的依據尚顯不足，而更應在考慮轉移數的同時兼顧清掃范圍即“清掃數”等因素。隨著中央區淋巴結清掃數從1到10不斷增加，患者更易達到ER，這說明充分的中央區淋巴結清掃在一定程度上有助于改善患者的臨床轉歸。為了進一步探索淋巴結清掃數的合適界值范圍，進一步比較淋巴結清掃數小于5組與大于等于5組、小于10組與大于等于10組、小于15組與大于等于15組3種情況ER率的差異，發現大于等于5組ER率顯著高于小于5組，說明僅評估1～5個中央區淋巴結可能相對不足；以10為界時，大于等于10組ER率高于小于10組(P=0.05)，但兩組間差異縮小，而以15為界時，兩組間差異無統計學意義，提示中央區淋巴結清掃數大于等于10枚在判斷ER方面可能是一個較好的臨界點，清掃數大于等于10枚時因手術清掃相對更充分，更有利于對伴有少量淋巴結轉移的pN1a患者進行評估；反之，中央區淋巴結清掃數小于10時，可能因部分患者術后仍存在微小淋巴結轉移灶，導致其后續經過131I“清甲”治療后臨床轉歸仍不滿意。

針對pN1aPTC臨床轉歸的影響因素分析結果顯示，中央區淋巴結清掃數大于等于10個及131I治療前sTg水平均為ER的獨立預后因素。因此，對于淋巴結轉移數小于等于5枚的pN1aPTC患者，清掃大于等于10枚中央區淋巴結有助于對頸部淋巴結的充分評估并改善患者預后；131I治療前sTg低水平亦有助于預測較好的臨床轉歸，這與文獻報道的結果基本一致［14-15］。而對于這些患者，是否達到ER與具體的淋巴結轉移數(小于等于5枚時)無相關性，提示對于中央區淋巴結轉移數小于等于5枚的pN1aPTC患者，相較于淋巴結轉移數更應關注其清掃范圍對臨床轉歸的影響。此外，在單因素分析中，T分期pT1、pT3或pT4，接受低劑量131I治療者ER率更高，筆者認為這與pT2病例數較少、接受高劑量131I治療者本身具備更多的與不良預后相關的臨床病理特征有關。多因素分析結果顯示，應用低劑量131I“清甲”治療即可能達到與高劑量治療后相似的臨床轉歸，這與以往研究的結果一致［16-18］。

綜上所述，隨著中央區淋巴結清掃數的增加，pN1aPTC患者經131I“清甲”治療后更易達到滿意的臨床轉歸；對于淋巴結轉移數小于等于5枚的pN1aPTC患者，常規清掃大于等于10枚中央區淋巴結有助于其131I“清甲”治療后達到更好的臨床轉歸。

［參 考 文 獻］

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The relationship between the number of dissected central lymph nodes and clinical outcome in pN papillary thyroid carcinoma

1a
ZHAO Teng1,2, GAO Wen3, LIANG Jun4, LI Xin1, LIN Yansong1(1. Department of Nuclear Medicine, PUMC Hospital, CAMS and PUMC, Beijing 100730, China; 2. Department of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery, Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100038, China; 3. Department of Oncology, the Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266000, Shandong Province, China; 4. Department of Oncology, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing 100142, China)

LIN Yansong E-mail: linys@pumch.cn

Background and purpose: Neck lymph node metastasis, most of which presents in central neck compartment, is common in patients with papillary thyroid carcinoma (PTC). The objective of this study was to investigate the relationship between the number of dissected central neck lymph nodes and clinical outcome after radioactive iodine (RAI) ablation in pN1aPTC with no more than 5 lymph nodes involvement. Methods: A total of 167 PTC patients who had1-5 proven metastatic lymph nodes according to postoperative pathological diagnosis were retrospectively analyzed, all of whom underwent total or near total thyroidectomy and central lymph node dissection. After a median follow-up period of 26 months, the clinical outcome of each patient was evaluated as excellent response (ER), indeterminate response (IDR), biochemical incomplete response (BIR), or structural incomplete response (SIR) according to the new American Thyroid Association guidelines. The accumulative ER rate (ERn) was calculated in patients with different numbers of dissected lymph nodes (ERnwas defined as the proportion of patients who achieved ER with the dissected lymph node number of ≤n). The relationship between the number of dissected central neck lymph nodes and ERnwere investigated.Results:As the increase in the number of dissected central neck lymph nodes，there was also an overall increase in ERn, especially when n rose from 1 to 10. The values of ER1, ER5, ER10and ER30were 25.0%, 66.7%, 74.7% and 79.1%, respectively. Besides, the proportion of patients who achieved ER was higher in those with 10 or more dissected lymph nodes than in those with less than 10 (85.7% vs 73.3%, P=0.05). In the multivariate logistic regression analysis, both the dissected central lymph node number of ≥10 (OR=2.720, 95%CI: 1.052-7.033, P=0.039) and the level of preablation stimulated thyroglobulin (OR=0.955, 95%CI: 0.926-0.984, P=0.003) were shown to contribute independently to ER.Conclusion:As the increasing number of dissected central neck lymph nodes, the percentage of pN1aPTC patients that achieved ER after RAI ablation generally rises. In pN1aPTC patients with no more than 5 lymph nodes involvement, a central compartment dissection with 10 or more lymph nodes might help them achieve ER after RAI ablation.

Papillary thyroid carcinoma; Neck lymph node dissection; Clinical outcome; Lymph node metastasis

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.04.003

R736.1

A

1007-3639(2017)04-0256-06

2016-09-02

2016-12-30）

國家自然科學基金(81571714)；衛生部行業科研專項項目(201202012)。

林巖松 E-mail: linys@pumch.cn