慢性乙型肝炎患者合并妊娠期肝內膽汁淤積癥危險因素分析

韓會娟,王濤

慢性乙型肝炎患者合并妊娠期肝內膽汁淤積癥危險因素分析

韓會娟,王濤

目的分析慢性乙型肝炎患者并發妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）的危險因素。方法選取于2014年1月～2016年4月期間在我院行孕期檢查的慢性乙型肝炎孕婦258例，其中36例孕婦并發ICP。將36例ICP患者和222例未發生ICP患者進行相關因素的單因素分析，再經多因素Logistic回歸分析得出慢性乙型肝炎孕婦并發ICP的獨立危險因素。結果在258例慢性乙型肝炎孕婦中，并發ICP36例（14.0%）；ICP組孕婦有ICP家族史、高血壓、尿蛋白陽性和高雌激素的比例分別為13.9%、22.2%、36.1%和58.3%，顯著高于非ICP組（1.8%、8.6%、5.9%和7.7%，P＜0.05）；ICP組孕婦血清谷丙轉氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、血尿素氮（BUN）、總膽紅素（TBIL）和總膽汁酸（TBA）水平分別為（119.2±10.2 U/L、139.1±15.4 U/L、5.5±0.5 mmol/L、48.9±6.5 μmol/L和15.5±2.0μmol/L），均顯著高于非ICP組【（78.3±8.3 U/L、98.5±14.2 U/L、4.6±0.4 mmol/L、32.0±5.1 μmol/L和9.1±1.5 μmol/L），P＜0.05】；ICP組孕婦血清纖維蛋白原（FIB）水平為（2.1±0.6）g/L，顯著低于非ICP組【（2.9±0.5）g/L，P＜0.05】；ICP組孕婦年齡、初次妊娠比例、體質指數（BMI）和糖尿病比例分別為（28.6±4.1歲、61.1%、25.9±1.2 kg/m2和13.9%），與非ICP組（27.8±4.2歲、59.0%、25.5±1.1 kg/m2和11.3%）相比，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；多因素分析結果顯示，ICP家族史、高血壓、尿蛋白陽性和高雌激素為慢性乙型肝炎孕婦發生ICP的獨立危險因素（均P＜0.05）。結論有ICP家族史、高血壓、尿蛋白陽性和雌激素高水平均會增加慢性乙型肝炎孕婦發生ICP的風險。

慢性乙型肝炎；妊娠期肝內膽汁淤積癥；危險因素

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者妊娠是婦產科常見問題[1，2]。慢性HBV感染孕婦孕期正常生理功能有較大的變化，除血容量變化明顯外，還可有肝功能指標的明顯改變，表現為丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總膽汁酸（total bile acid，TBA）等水平較孕前明顯升高[3]。妊娠肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是產科常見的孕期肝膽系統疾病，一般多表現為瘙癢、黃疸、肝功能異常等，可增加產婦及胎兒并發癥，同時是不良妊娠結局的重要原因之一[4]。既往有研究發現HBV感染者孕期肝功能異常發生率高于未合并HBV感染孕婦[5]，另有研究顯示HBV感染者ICP發病率也高于無HBV感染孕婦[6，7]。本研究回顧性分析了近年我科收治的HBV感染者發生ICP孕婦的臨床資料，通過單因素及多因素分析以明確其并發ICP的危險因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象2014年1月～2016年4月在我院行孕期檢查的患有慢性乙型肝炎的孕婦258例，其中36例孕婦并發ICP。慢性乙型肝炎診斷符合慢性乙型肝炎防治指南的標準[8]。ICP診斷標準參照《中華婦產科學》[9]。排除標準：妊娠前已患有高血壓和糖尿病、宮外孕、性病等婦科疾病者?；颊吆炇鹬橥鈺?，本研究獲得我院醫學倫理委員會審批核準。

1.2 調查與資料獲得測量和記錄孕周、初次或多次妊娠、體質指數（body mass index，BMI）、有無ICP家族史（指母親、外婆、祖母、姑姑、姨母、表姐妹、堂姐妹是否有ICP）。高血壓參照《中國高血壓防治指南》[10]診斷，糖尿病參照《中國2型糖尿病防治指南》[11]和《中國1型糖尿病診治指南》[12]診斷。24小時尿蛋白排出量超過150 mg為尿蛋白陽性。高雌激素為雌二醇（estradiol，E2）和孕酮均高于正常值（妊娠期E2大于130 nmol/L，孕酮大于100 nmol/L）。

1.3 實驗室檢測使用奧林巴斯株式會社生產的AU400全自動生化分析儀檢測血生化指標；采用ELISA法檢測雌激素水平（上海鈺博生物科技有限公司提供的試劑和深圳市邁瑞生物醫療電子股份有限公司生產的MR-96A酶標儀）；采用比濁法檢測尿蛋白（紹興美迪康生物技術有限公司）。

1.4 統計學方法應用SPSS 22.0軟件分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，采用Logistic回歸分析影響ICP發生的因素，P＜0.05表示組間差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦分娩和新生兒情況比較36例ICP組發生早產21例(58.33%)，高于222例無ICP組的69例（31.08%，P＜0.05）；ICP組發生產后出血7例（19.44%），高于無ICP組的9例（4.05%，P＜0.05）；ICP組發生胎兒窘迫4例（11.11%），而無ICP組19例（8.56%），兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 ICP與非ICP孕婦有關資料的單因素比較ICP孕婦有ICP家族史、合并高血壓、尿蛋白陽性和高雌激素水平的比例均高于非ICP組（均P＜0.05），ICP組孕婦血清ALT、ALP、TBIL和TBA水平均顯著高于非ICP組（均P＜0.05），ICP組孕婦血清FIB水平低于非ICP組（P＜0.05）；兩組孕婦年齡、初次妊娠、糖尿病和BMI差異均無統計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 ICP與非ICP孕婦有關資料的單因素（%，±s）比較

表1 ICP與非ICP孕婦有關資料的單因素（%，±s）比較

t/x2P年齡（歲）初次妊娠ICP（n=36）非ICP（n=222）28.6±4.127.8±4.2 22（61.1）131（59.0）BMI（kg/m2）0.954 0.057 0.291 0.913 25.9±1.225.5±1.1 ICP家族史ALT（U/L）ALP（U/L）FIB（g/L）1.7590.138 5（13.9）4（1.8）119.2±10.278.3±8.3 139.1±15.498.5±14.2 2.1±0.62.9±0.5 BUN（mmol/L）TBIL（μmol/L）13.443 26.260 15.729 9.161 0.019 0.000 0.008 0.031 5.5±0.54.6±0.4 48.9±6.532.0±5.1 15.5±2.09.1±1.5 8（22.2）19（8.6）13（36.1）13（5.9）21（58.3）17（7.7）TBA（μmol/L）高血壓尿蛋白陽性高雌激素11.693 17.485 0.023 0.000 22.397 6.172 31.291 63.338 0.000 0.039 0.000 0.000糖尿病0.3810.591 5（13.9）25（11.3）

2.3 慢性乙型肝炎孕婦發生ICP的多因素Logistic回歸分析對表1中具有統計學意義的因素進行多因素Logistic回歸分析。首先將其中二分類因素進行賦值，將無ICP家族史、無高血壓、尿蛋白陰性和雌激素正常者分別賦值1，對應者賦值0，其余均為連續變量。Logistic多因素分析顯示，有ICP家族史、高血壓、尿蛋白陽性和高雌激素水平為慢性乙型肝炎孕婦發生ICP的獨立危險因素（均P＜0.05，表2）。

表2 慢性乙型肝炎孕婦發生ICP的多因素Logistic回歸分析

3 討論

ICP是多發于妊娠中、晚期的妊娠相關疾病，其臨床癥狀以黃疸、皮膚瘙癢等為主，病理生理主要表現為膽鹽排泄障礙[13]。有研究認為ICP的發生可能主要與雌激素水平升高有關，指出孕期升高的雌激素水平可通過分子生物學機制調節肝細胞酶譜表達改變，導致膽鹽代謝緩慢[14]。更多研究則認為ICP的發病可能是遺傳、激素紊亂、神經調節等多種因素共同作用的結果，最終引發肝功能異常而出現黃疸、瘙癢等表現[15-16]。慢性乙型肝炎是導致ICP發病的重要危險因素，孕期某些生理變化對肝臟造成一定的負擔，HBV感染增加肝功能異常的發生率，但也有研究認為HBV感染對孕婦肝功能指標影響甚微[17]。ICP導致的膽鹽代謝障礙致使超過肝臟代謝量的膽鹽淤積于肝內膽管，可堵塞正常膽汁排泄通道，局部膽鹽淤積致使孕婦肝功能異常。當合并慢性乙型肝炎時，肝功能異?？筛绯霈F，且異常程度可進一步加重[18]。國外的一項報道指出，HBV感染合并ICP時可增加孕婦早產幾率，且胎兒生長受限或窘迫的發生率也明顯提高[19]。另有研究指出ICP可導致產婦產后出血幾率增加，使產婦產后抑郁的發生率提高，不利于孕婦的產后恢復[20]。

關于慢性乙型肝炎患者妊娠期發生ICP的相關危險因素報道較少，多認為激素紊亂、遺傳、免疫紊亂等是導致ICP發病的重要危險因素[21]。本研究結果顯示血清ALT、ALP、TBIL和TBA水平、高雌激素水平、高血壓病史、尿蛋白陽性等因素與慢性乙型肝炎孕婦ICP的發生關系密切，提示影響肝功能異常、激素紊亂、基礎疾病等情況均與ICP的發生關系密切。血清ALT、ALP水平是判斷肝功能的敏感指標[22]，而TBIL和TBA水平則是提示膽鹽代謝的敏感指標[23]，血清ALT、ALP水平較正常升高明顯則提示患者肝功能損傷重。本研究結果提示發生ICP的慢性乙型肝炎孕婦血清ALT、ALP、TBIL、TBA等指標均高于未發生ICP的慢性乙型肝炎孕婦，提示血清ALT、ALP、TBIL和TBA水平升高是慢性乙型肝炎孕婦發生ICP的重要危險因素。雌激素在ICP的發病中占有重要作用。既往多項研究均提示雌激素是ICP發生的獨立危險因素[24，25]。本研究結果顯示慢性乙型肝炎孕婦雌激素水平顯著高于未發生ICP者，提示高雌激素水平同樣是慢性乙型肝炎孕婦發生ICP的獨立危險因素。李偉等[26]研究顯示高血壓和腎功能損害是導致ICP發生的重要危險因素，但非獨立危險因素。本研究結果發現尿蛋白陽性是慢性乙型肝炎孕婦發生ICP的獨立危險因素，此結果與李偉等的研究結果有所不同，分析其原因可能與本研究納入的患者合并有慢性乙型肝炎有關。ICP的危險因素眾多，本研究僅納入常見因素進行了相關分析，更多相關危險因素有待進一步研究。

綜上所述，HBV感染孕婦發生ICP的危險因素眾多，但尿蛋白陽性、ICP家族史、高雌激素和合并高血壓為慢性乙型肝炎孕婦ICP發生的獨立危險因素，臨床可根據以上相關危險因素進行ICP的針對性預防。

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（收稿：2016-12-12）

（本文編輯：陳從新）

Risk factors of intrahepatic cholestasis of pregnancy in patients with hepatitis B

Han Huijuan，Wang Tao. Department of Gynecology，Xuchang Central Hospital，Xuchang 461000，Henan Province

ObjectiveTo analyze the risk factors of intrahepatic cholestasis of pregnancy（ICP）in patients with hepatitis B.Methods258 pregnant women with hepatitis B between January 2014 and April 2016 were included in this study，and 36 cases out of them were complicated with ICP.36 patients with ICP and 222 patients without ICP were analyzed by univariate analysis，and then multivariate Logistic regression analysis was applied to get the independent risk factors of ICP.ResultsThe percentage of ICP was 14.0%in this series；the family history of ICP，hypertension，urine protein positive and high estrogen levels in ICP group were 13.9%，22.2%，36.1%and 58.3%，much higher than in non-ICP group（1.8%，8.6%，5.9%and 7.7%，respectively，all P＜0.05）；serum alanine aminotransferase（ALT），alkaline phosphatase（ALP），blood urea nitrogen（BUN），total bilirubin（TBIL）and total bile acid（TBA）levels in ICP group were（119.2±10.2 U/L，139.1±15.4 U/L，5.5±0.5 mmol/L，48.9±6.5 μmol/L and 15.5±2.0μmol/L，much higher than in non-ICP group（78.3±8.3 U/L，98.5±14.2 U/L，4.6±0.4 mmol/L，32.0±5.1 μmol/L and 9.1±1.5 μmol/L，all P＜0.05）；blood fibrinogen level in ICP group was（2.1±0.6）g/L，much lower than in non-ICP group[（2.9±0.5）g/L，P＜0.05]；age，proportion of first pregnancy，body mass index（BMI）and proportion of diabetes in ICP group were 28.6±4.1 year-old，61.1%，25.9±1.2 kg/m2and 13.9%，and in non-ICP group were 27.8±4.2 year-old，59.0%，25.5±1.1 kg/m2and 11.3%，all without statistically significant differences（P>0.05）；multivariate analysis showed that ICP family history，hypertension，urine protein positive and high estrogen levels were the independent risk factors of ICP in pregnant women with hepatitis B.Conclusion TheICPfamilyhistory，hypertension，urineprotein positive and high estrogen levels will increase the risk of ICP occurrence in pregnant women with hepatitis B.

Hepatitis B；Intrahepatic cholestasis of pregnancy；Risk factors

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.007

461000河南省許昌市中心醫院婦科（韓會娟）；消化內科（王濤）

韓會娟，女，43歲，副主任醫師。主要從事婦產科相關疾病的臨床研究。E-mail:aked5763@163.com