兩種恩替卡韋制劑治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者療效對比研究

李保欣，張歲，段衛，楊大偉，郭力紅，王海舫，賈蓓，佟立新

兩種恩替卡韋制劑治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者療效對比研究

李保欣，張歲，段衛，楊大偉，郭力紅，王海舫，賈蓓，佟立新

目的對比研究兩種恩替卡韋制劑治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者的療效差異。方法2011年7月～2016年4月我院診治的慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者105例，其中54例接受恩替卡韋分散片（潤眾）抗病毒治療的患者為觀察組，51例服用恩替卡韋片（博路定）抗病毒治療的患者為對照組，對比分析兩組患者治療前和治療12周后血清HBV DNA、肝功能變化的差異，以及12周病死率。結果兩組患者治療后HBV DNA載量均顯著下降，其中，觀察組第12周HBV DNA載量＜500 copies/ml的比例為72.22%（39/54），對照組為72.55%（37/51），組間差異無統計學意義（x2=0.03，P=0.86）；與治療前比，觀察組患者治療12周后血清總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶水平下降至（66.59±10.78）μmol/L、（68.32±11.57）U/L和（46.77±18.82）U/L，血清白蛋白上升至（37.18±4.29）g/L，PT縮短至（15.34±1.28）s，對照組上述指標變為（65.32±9.18）μmol/L、（67.07±9.62）U/L、（44.17±14.18）U/L、（37.51±4.30）g/L和（15.68±1.27）s，組間差異無統計學意義（P＞0.05）；在第12周末，兩組患者病死率分別為31.48%（17/54）和31.37%（16/51），差異無統計學意義（x2=0.04，P=0.84）。治療期間兩組患者均未發生嚴重不良反應。結論恩替卡韋分散片與恩替卡韋在治療慢加急性肝衰竭患者的療效無顯著性差異。

慢加急性肝衰竭；乙型肝炎；恩替卡韋；療效

慢加急性乙型肝炎肝衰竭是在慢性乙型肝炎基礎上出現的急性肝功能失代償，表現為2～4周內肝功能急劇惡化，出現以凝血機制障礙、黃疸、腹水等為主要表現的一組臨床癥候群，部分患者會出現肝性腦病[1-4]。慢加急性乙型肝炎肝衰竭的發病機制為HBV感染所致，病死率高，抗病毒治療非常重要[5，6]，能在短期內顯著改善患者的肝功能，進一步延長患者的生存期，并為后期的肝移植手術提供有利的條件[7，8]。恩替卡韋作為乙型肝炎患者抗病毒治療的首選藥物，具有起效快、療效好、耐藥發生率低的優點[9，10]。有文獻報道稱，恩替卡韋分散片在相同療效的基礎上，所需的花費低于恩替卡韋片[11]。為了探究恩替卡韋對慢加急性肝衰竭患者的臨床療效，本研究回顧性分析了服用恩替卡韋治療的慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者的臨床資料，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源2011年7月～2016年4月我科診治的慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者，均符合2012年發布的《肝衰竭診治指南》中的慢加急性乙型肝炎肝衰竭診斷標準[8]。所選患者符合以下入選標準：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清TBIL大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；③出血傾向，PTA≤40%；④出現腹水；⑤伴有或不伴有肝性腦??；⑥既往有慢性乙型肝炎病史或肝組織學有慢性肝損害存在。排除以下情況：①合并有甲型、丙型、戊型肝炎病毒感染；②合并有巨細胞病毒、EB病毒感染；③合并有酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、妊娠急性脂肪肝等原因所導致的肝衰竭；④入院前6個月內有服用核苷（酸）類似物抗病毒藥物或免疫調節藥物。將患者分成兩組，兩組患者性別、年齡、體質指數等資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法所有患者均接受甘草酸制劑等常規保肝治療。給予對照組患者口服恩替卡韋片（博路定，上海施貴寶制藥有限公司）0.5 mg，1次/d；給予觀察組患者恩替卡韋分散片（潤眾，正大天晴藥業有限公司）0.5 mg口服，1次/d。觀察12 w。

1.3 臨床檢測使用美國貝克曼庫爾特有限公司生產的AU680全自動生化分析儀檢測血生化指標；使用德國西門子公司生產的ADVIA Centaur CP全自動化學發光免疫分析儀檢測血清HBV標志物；使用日本SYSMEX株式會社生產的SysmexCA500全自動血凝儀檢測凝血功能指標；采用聚合酶鏈反應法檢測血清HBV DNA。

1.4 統計學分析應用SPSS 17.0軟件行統計學分析，計數資料以百分數（%）表示，采用卡方檢驗，計量資料以（±s）表示，行t檢驗，當P＜0.05時，認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清HBV DNA載量變化情況在治療12 w時，兩組患者血清HBV DNA載量差異均無統計學意義（P＞0.05，表1）。

2.2 兩組肝功能指標變化的比較在治療12 w末，兩組患者肝功能指標差異無統計學意義（P＞0.05，表2）。

2.2 兩組并發癥發生情況兩組患者住院期間發生了多種并發癥，其中，自發性腹膜炎和乳酸性酸中毒相對多見，具體結果見表3。

2.3 轉歸情況在治療12 w末，觀察組死亡17例（31.5%），其中因肝性腦病死亡8例、腎功能衰竭3例、上消化道出血6例；對照組死亡16例（31.4%），死因為肝性腦病、腎功能衰竭、上消化道出血分別為5例4例和7例，兩組差異無統計學意義（x2=0.04，P=0.84）。

表1 兩組血清HBV DNA載量（lg cps/ml,±s）變化

表1 兩組血清HBV DNA載量（lg cps/ml,±s）變化

例數治療前治療12 w觀察組377.56±0.852.53±0.73對照組357.25±1.172.46±0.74

表2 兩組肝功能指標（±s）變化的比較

表2 兩組肝功能指標（±s）變化的比較

例數觀察組治療前54治療12 w37對照組治療前51治療12 w35 ALT（U/L）Alb（g/L）77.17±20.3258.26±5.89 46.77±18.8237.18±4.29 79.32±18.5861.03±5.00 44.17±14.1837.51±4.30 TBIL（μmol/L）PT（s）40.78±5.42 16.23±0.37 30.07±2.51 15.34±1.28 39.27±6.0732.01±1.98 16.01±0.6515.68±1.27

表3 兩組并發癥發生情況（%）比較

2.6 兩組患者不良反應比較治療期間，兩組患者均未發生嚴重不良反應，觀察組僅有1例出現輕度頭痛，予對癥治療后癥狀緩解；對照組僅有2例出現失眠，予對癥治療后癥狀緩解，未影響研究繼續進行。

3 討論

在我國，肝衰竭的首要病因是乙型肝炎病毒感染，也是導致我國肝臟疾病患者死亡的首要原因。在臨床上，肝衰竭主要類型為慢加急性乙型肝炎肝衰竭[12]。慢加急性乙型肝炎肝衰竭的病理生理過程復雜多變，但乙型肝炎病毒感染是該病發生發展的啟動因素。目前，國內外學者普遍認為慢加急性肝衰竭的發病與機體免疫細胞對HBV的免疫反應過度有關，HBV通過炎癥反應對人體肝臟組織細胞造成損傷，并通過免疫損傷對再生的肝臟細胞進行持續性破壞，而后續的內毒素與機體產生的部分細胞因子對肝臟組織產生嚴重破壞，這是慢加急性乙型肝炎肝衰竭遷延不愈并逐漸加重的重要原因[13]。目前，抗病毒治療是國際上公認的治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭的重要和有效手段，它能通過抑制HBV遺傳物質的復制，從而減少人體血清和肝臟組織內的HBV載量，減輕肝臟組織的炎癥反應，降低肝細胞壞死速度，并使得新生的肝細胞免受病毒侵襲和破壞。目前，對HBV相關性肝炎HBV DNA檢驗陽性患者及時給予核苷類似物抗病毒治療已獲得廣大醫師普遍認可。

臨床上使用的抗病毒效果最強、耐藥性發生率最低的抗乙型肝炎病毒藥物便是恩替卡韋，恩替卡韋是一種環戊酰鳥苷類似物，它能通過以下3個環節來抑制HBV的復制：①抑制HBV聚合酶的啟動；②抑制前基因組RNA逆轉錄為負鏈DNA；③抑制HBV DNA正鏈的復制[14]。戴小靈[15]通過運用恩替卡韋片聯合甲基強的松治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者發現，該種治療方案能緩解慢加急性肝衰竭的病情發展，減輕肝臟炎癥、保護肝功能、明顯提高療效，并降低患者的總體病死率，是短期內安全有效的治療手段。梁桂才等[16]運用拉米夫定和恩替卡韋治療兩組慢加急性乙型肝炎肝衰竭，發現恩替卡韋在降低患者體內HBV DNA載量、降低血清總膽紅素、終末期肝病模型、HBV DNA轉陰率、24周后生存率方面均優于拉米夫定，故認為恩替卡韋在對HBV的抑制方面要優于拉米夫定。Papatheodoridis GV[17]通過對比55例接受早期強效核苷類似物（恩替卡韋、替比夫定等）治療的慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者和48例未接受核苷類似物治療的患者的臨床資料，發現在治療結束后，前者的血清轉氨酶和膽紅素水平顯著下降、MELD評分顯著降低，因此認為強效快速的核苷類似物抗病毒治療能顯著延緩慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者的病情發展。由于慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者常需要終身服用抗病毒藥物來控制病情，所以，療效相近而價格便宜的抗病毒藥物可以為廣大患者減輕經濟負擔。既往有文獻顯示，與進口恩替卡韋相比，國產恩替卡韋效果相似，而其遠低于進口恩替卡韋片的價格，更符合大多數患者的需要[18，19]。

既往有文獻顯示，相比于進口恩替卡韋，慢性乙型肝炎患者在連續服用國產恩替卡韋48周后，患者的肝功能恢復情況和HBV DNA轉陰比例相似，差異無統計學意義[20]。Arends P[21]研究結果表明，恩替卡韋分散片聯合促肝細胞生長素治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭，能顯著降低患者血清HBV DNA載量。而恩替卡韋分散片治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭的療效和安全性，目前尚無學者做過相關研究。本次研究結果顯示，慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者在服用恩替卡韋分散片12周后，血清和肝組織HBV DNA載量顯著降低，與服用進口恩替卡韋片（博路定）治療的慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者相比，其在抑制HBV復制方面效果類似，差異無統計學意義。而兩組患者12周后的肝功能、凝血功能恢復情況和病死率均無顯著差異，這也證明了恩替卡韋分散片和博路定具有相似的療效和安全性。在本次研究中，所有患者均未出現嚴重不良反應。賴璽杰等[22]的研究結果顯示，恩替卡韋治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭有一定的毒副作用，他們通過追蹤96例長期服用恩替卡韋治療（6個月以上）的患者的臨床資料發現，恩替卡韋的藥物副作用主要表現于肝功能損害和肌肉炎癥等，因此，在使用核苷類似物治療時，要對患者的腎功能進行定期檢測。而本次研究中，兩組患者的血清肌酐水平在治療前后并未發生明顯變化，觀察組和對照組分別只有1例和2例出現了肝腎綜合征，并且經對癥治療恢復良好，不影響研究的繼續。這可能與本次研究周期較短（12周），病例數較少有關。綜上所述，替卡韋片和恩替卡韋分散片在治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭方面均有顯著的療效，療效方面并無差異，都是安全強效、起效迅速的抗乙型肝炎病毒藥物，但由于后者相對便宜的價格，更應在臨床上廣泛應用。

本研究涉及病例較少，僅對恩替卡韋分散片治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭的近期療效進行了研究。在下一步的研究中，我們將增加樣本數量、延長觀察時間，加設隨機雙盲對照試驗以探究其遠期安全性和療效。

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（收稿：2016-10-26）

（本文編輯：陳從新）

Comparison of efficacyof domesticand importedentecavironpatientswithhepatitisB-induced acute-on-chronic liver failure

Li Baoxin，Zhang Sui，Duan Wei，et al.Center of Liver Diseases，First Hospital，Hebei Medical University，Dingzhou 50031，Hebei Province，China

ObjectiveTo compare the efficacy of domestic and imported entecavir on patients with hepatitis B-induced acute-on-chronic liver failure.Methods105 patients with hepatitis B-induced acute-on-chronic liver failure between July 2011 and April 2016 in our hospital were included in this clinical trial，and 54 of them were treated with domestic entecavir as observation group，and another 51 patients were treated with imported entecavir as control group.Serum HBV DNA，liver function index，the mortality rate after 12 week treatment were compared between the two groups.ResultsAt the end of 12 weeks，serum HBV DNA levels in the two groups were significantly decreased and the negative rate in the observation group was 72.22%（39/54），no significant difference ascomparedto72.55%（37/51）inthecontrolgrou（x2=0.03，P=0.86）；totalserumbilirubin，alanine aminotransferase，aspartate aminotransferase levels decreased to（66.59±10.78）μmol/L，（68.32±11.57）U/L，（46.77± 18.82）U/L，the serum albumin levels increased to（37.18±4.29）g/L，and PT decreased to（15.34±1.28）s，all of which were not significantly different to those in the control group[（65.32±9.18）μmol/L，（67.07±9.62）U/L，（44.17± 14.18）U/L，（37.51±4.30）g/L，（15.68±1.27），P>0.05]；the mortality in the two groups were 31.48%（17/54）and 31.37%（16/51），and there was no significant difference between the two groups（x2=0.04，P=0.84）.No serious adverse event occurred in the two groups.ConclusionsThe domestic is equally effective as the imported entecavir in the treatment of patients with hepatitis B-induced acute-on-chronic liver failure.

Acute-on-chronic liver failure；Hepatitis B；Entecavir；Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.011

050051河北省定州市河北醫科大學第一醫院肝病中心

李保欣，女，39歲，醫學碩士，主治醫師。E-mail：lbingtao0512@163.com

張歲，E-mail：zhangsui111@126.com