異甘草酸鎂聯合多烯磷酯酰膽堿治療對慢性乙型肝炎患者血清細胞因子的影響和療效觀察

樊沛，魚寧彬

異甘草酸鎂聯合多烯磷酯酰膽堿治療對慢性乙型肝炎患者血清細胞因子的影響和療效觀察

樊沛，魚寧彬

目的探討異甘草酸鎂聯合多烯磷酯酰膽堿注射液對慢性乙型肝炎患者的治療療效及其對血清細胞因子的影響。方法隨機選擇2015年1月～2016年6月陜西省銅川市人民醫院感染病科收治的慢性乙型肝炎患者80例，隨機分為對照組和治療組，每組40例。給予觀察組患者多烯磷脂酰膽堿注射液治療，治療組則在對照組的基礎上加用異甘草酸鎂注射液治療，療程均為4 w。采用酶聯免疫吸附法測定血清細胞因子水平。結果在治療4 w末，治療組血清腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-10水平分別為（4.2±1.6）ng/L、（197.5± 21.7）ng/L、（34.9±4.9）ng/L和（15.7±2.8）ng/L，較對照組的【（6.3±2.2）ng/L、（164.1±18.6）ng/L、（53.6±6.6）ng/L和（28.6±4.2）ng/L】均有明顯改善（P＜0.05）；治療組血清丙氨酸氨基轉移酶、總紅膽素和凝血酶原時間國際標準化比值分別為（39.8±7.6）U/L、（22.9±3.6）μmol/L和（1.2±0.1），顯著低于對照組的[（76.6±11.3）U/L、（30.5±3.9）μmol/L和（1.4±0.2），P＜0.05]。結論異甘草酸鎂聯合多烯磷脂酰膽堿治療慢性乙型肝炎患者有益于改善血清細胞因子水平和肝功能狀態。

慢性乙型肝炎；異甘草酸鎂；多烯磷脂酰膽堿；血清細胞因子

慢性乙型肝炎的治療主要有抗病毒、免疫調節、抗炎保肝、抗纖維化以及對癥治療等方面[1]，目前仍多采取抗病毒治療，通過抑制乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）的復制，而減少肝炎的活

動機會，最終達到緩解病情的目的[2]。然而，部分接受抗病毒治療的患者病情并未得到有效控制，或者發生肝損害加重而需要進一步住院治療[3]，這時綜合降酶和退黃措施就顯得非常重要。因此，有效控制肝損傷的發展，防止向肝衰竭進展，控制組織炎癥反應、減少肝細胞破壞以及延緩肝纖維化的發展也是經常遇到的問題。異甘草酸鎂具有較好的抗炎、保護肝細胞以及改善肝功能的作用。多烯磷脂酰膽堿在促進肝細胞再生、減少肝臟脂質過氧化等方面效果良好[4]。本研究探討了應用異甘草酸鎂聯合多烯磷酯酰膽堿注射液治療慢性乙型肝炎患者的療效及其對血清炎性因子的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2015年1月至2016年6月陜西省銅川市人民醫院感染病科收治的慢性乙型肝炎患者80例，男性63例，女性17例；年齡25～70歲，平均年齡（42.6±7.3）歲。診斷符合中華醫學會肝病學分會和感染病學分會于2010年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的標準[5]?；颊哂?個月或以上的血清HBsAg陽性史。排除標準：（1）合并有甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染者；（2）有酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、肝硬化以及藥物性肝損害患者；（3）2 w內有服用明顯影響血清酶活性藥物者；（4）6個月內使用過免疫調節劑或抗病毒藥物者。將患者隨機分為治療組和對照組，每組40例。兩組患者年齡、性別和病情等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法給予兩組患者拉米夫定（陜西興邦藥業有限公司，國藥準字H20133135）100 mg口服，1次/d。對照組在此基礎上給予多烯磷脂酰膽堿注射液（易泌生，成都天臺山制藥有限公司，國藥準字H20057684）465 mg加入5%葡萄糖溶液100 ml中靜脈滴注，1次/d；治療組患者在對照組的基礎上加用異甘草酸鎂注射液（天晴甘美，江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H20140092）150 mg加入5%葡萄糖溶液250 ml中靜脈滴注，1次/d。所有患者均治療4 w。

1.3 觀察指標采用酶聯免疫吸附法測定血清細胞因子水平（上海生工生物工程股份有限公司）；使用OLYMPUS AU5400全自動生化分析儀檢測血生化指標（日本OLYMPUS光學株式會社）；使用北京賽科希德SF-8000全自動凝血測試儀檢測凝血酶原時間（北京東方邁潤醫療器械有限公司）。

1.4 統計學分析應用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以（%）表示，采用x2檢驗，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清細胞因子水平的變化在治療4 w末，兩組患者血清TNF-α、IL-2、IL-4、IL-10水平較治療前均有明顯的變化（P＜0.05），而治療組患者該4種細胞因子變化較對照組更為顯著（P＜0.05，表1）。

表1 兩組血清細胞因子水平（±s）的變化

表1 兩組血清細胞因子水平（±s）的變化

與對照組比，①P＜0.05

例數TNF-α（ng/L）IL-2（ng/L）IL-4（ng/L）IL-10（ng/L）對照組治療前4024.9±7.2107.7±13.497.4±10.244.9±5.5治療組治療后治療前治療后40 6.3±2.2 26.3±7.3 4.2±1.6①164.1±18.6 111.2±15.8 197.5±21.7①53.6±6.6 95.7±9.3 34.9±4.9①28.6±4.2 48.1±6.1 15.7±2.8①

2.2 兩組治療前后肝功能指標的變化在治療4 w末，兩組患者血清ALT、TBIL以及INR較治療前有明顯改善（P＜0.05），且治療組患者較對照組改善更為顯著（P＜0.05，表2）。

表2 兩組肝功能指標（±s）的變化

表2 兩組肝功能指標（±s）的變化

與對照組比，①P＜0.05

例數ALT（U/L）ALB（g/L）TBIL（μmol/L）INR對照組治療前40347.3±50.236.1±3.263.2±9.21.9±0.3治療后76.6±11.337.7±4.330.5±3.91.4±0.2治療組治療前治療后40341.9±51.8 39.8±7.6①35.8±2.9 38.2±3.8 64.7±9.0 22.9±3.6①1.8±0.2 1.2±0.1①

2.3 兩組黃疸消退情況比較在治療4 w末，治療組患者黃疸消退率為90.0%（36/40），對照組則為62.5%（25/40，P=0.031）。

2.4 不良反應情況在4 w治療期間，對照組有3例出現心悸，2例出現頭暈，2例出現輕度血壓升高；治療組有1例出現心悸，1例出現頭暈。所有發生不良反應患者經對癥處理后均有所緩解，并未將治療藥物減量或停藥處理。所有患者均未發生腎功能異常。

3 討論

慢性乙型肝炎的發病機制較為復雜，是多因素交互作用的結果[6]。目前普遍認為主要集中于兩個方面，即HBV感染所引起的免疫病理反應和以TNF-α為核心的細胞因子引起的炎性反應對肝臟的損傷[7,8]。然而，對于部分乙型肝炎患者，HBV本身的致病性有限，而機體免疫反應在清除HBV的過程中所引起的免疫損害也可能是導致肝臟病變的原因[9]。黃疸的出現可能是由于肝臟廣泛性的炎癥反應引發的炎癥壞死或出現了肝內膽汁瘀滯[10]。慢性乙型肝炎患者的肝細胞損傷及炎癥反應是由于細胞免疫反應而引起的肝細胞發生病變，而肝細胞被損害的關鍵環節則是由炎癥反應所引起的炎性損傷[11]。慢性乙型肝炎纖維化是一個動態且緩慢的過程，其中涉及到細胞、細胞因子、細胞外基質之間的一系列復雜的反應過程，是以HBV在細胞免疫反應過程中引起的肝細胞損傷為開始環節，而逐步向肝硬化方向發展[12]。

為抑制慢性乙型肝炎的進一步發展，抑制HBV感染引起的一系列炎癥反應則成為了臨床治療的關鍵所在[13]。TNF-α是一種具有調節細胞功能的促進炎性細胞的因子，在炎癥級聯反應中起著啟動因子的作用，多由淋巴細胞以及單核巨噬細胞分泌，參與多種機體的炎癥反應[14,15]。IL-10是一種重要的抗炎和免疫抑制細胞因子，具有抑制Th1細胞分泌IL-2、集落刺激因子和TNF-α的作用，同時還具有抑制自然殺傷細胞活性，干擾自然殺傷細胞和巨噬細胞增生的重要作用[16,17]。

異甘草酸鎂是一種手性藥物，其純度可超過99%，在靜脈滴注過程中對肝臟的分布具有高特異性，分布極快，并且能快速轉化為更為強力的甘草次酸而作用于機體，從而增強其在抗炎、解毒、抗生物氧化、保護肝細胞膜以及改善肝功能等方面的作用[13]。肝臟作為異甘草酸鎂的特異性靶標器官，對其的選擇性遠高于β體甘草酸。此外，異甘草酸鎂向甘草次酸的轉化速率也遠大于β體甘草酸[18]。臨床研究表明[19，20]，異甘草酸鎂在治療慢性乙型肝炎過程中療效顯著，可有效改善患者的肝功能，抑制肝纖維化的發展。殷衛衛[21]研究表明，異甘草酸鎂在改善肝臟生化指標、延緩肝纖維化以及加快黃疸消退方面效果顯著。多烯磷脂酰膽堿是一類源于大豆的高度濃縮的磷脂，具有增加肝細胞膜流動性、抑制細胞色素CYPSE1以及P450等的含量和活性，清除自由基、增強超氧化物歧化酶等一系列酶的活性等作用[22]。此外，多烯磷脂酰膽堿還具有修復被破壞的肝細胞膜，抑制脂質過氧化和氧應激反應，抑制肝細胞凋亡，抑制肝星狀細胞的活化，防止肝纖維化等從多方面保護肝細胞免受損傷的作用[23，24]。

本研究探討分析了異甘草酸鎂聯合多烯磷酯酰膽堿注射液治療慢性乙型肝炎的療效及其對肝功能的影響。結果發現治療4 w后，治療組血清TNF-α、IL-4及IL-10顯著低于對照組，而IL-2顯著高于對照組，表明聯合用藥方案可有效抑制乙型肝炎患者體內的炎性因子的活性，進而有效抑制炎癥反應的發生。在治療4 w末，兩組患者血清ALT、TBIL以及INR較治療前有明顯改善（P＜0.05），且治療組患者較對照組改善更為顯著，而ALB未發生明顯變化。該結果提示，單用多烯磷脂酰膽堿注射液以及異甘草酸鎂聯合多烯磷脂酰膽堿注射液治療慢性乙型肝炎后，患者的肝功能指標較治療前均有明顯改善，但治療組患者的改善程度顯著高于對照組，說明異甘草酸鎂聯合多烯磷脂酰膽堿注射液治療對患者的細胞炎性反應抑制效果更為明顯，并且可明顯抑制肝纖維化進程，有效改善患者的肝功能。此外，在治療4 w末，治療組患者黃疸消退率為90.0%（36/40），對照組則為62.5%（25/40），表明相對于多烯磷脂酰膽堿注射液，聯合用藥方案可加快患者黃疸的消退。

抗病毒治療以及控制肝纖維化的護肝治療是慢性乙型肝炎的主要治療手段[25，26]，異甘草酸鎂聯合多烯磷酯酰膽堿注射液治療慢性乙型肝炎不僅能夠有效控制因病毒所引起的細胞炎性反應，而且可以有效改善肝功能，加快黃疸消退，在一定程度上逆轉了肝臟纖維化，且治療過程中不良反應發生相對較少。

【參考文獻】

[1]姚云潔，楊才興，巫繼.恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎患者療效觀察.實用肝臟病雜志，2015，18（4）：356-359.

[2]丁俊琪，姚建華，馬陳斌，等.慢性乙型肝炎患者血清HBeAg水平對阿德福韋酯抗病毒療效的影響.實用肝臟病雜志，2015，18（4）：409-410.

[3]揭育勝，林國莉，李新華，等.抗病毒治療對住院慢性乙型肝炎病毒感染者疾病譜構成比的影響.中國病毒病雜志，2014，4（3）：210-213.

[4]王美清，毛山山，程小珍，等.多烯磷脂酰膽堿與異甘草酸鎂預防化療后肝功能異常的療效比較.中國現代醫學雜志，2013，23（35）：103-106.

[5]中華醫學會肝病學分會和感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

[6]Gao S，Ji X，Li F，et al.Aberrant DNA methylation of Gprotein coupled bile acid receptor Gpbar1 predicts prognosis of acute on chronic hepatitis B liver failure.J Viral Hepat，2015，22（2）: 112-119.

[7]Mi NK，Kim SU，Kim BK，et al.Increased risk of hepatocellular carcinomainchronichepatitisBpatientswithtransient elastography defined subclinical cirrhosis.Hepatology，2015，61（6）:1851-1859.

[8]Gish RG，Given BD，Lai CL，et al.Chronic hepatitis B:Virology，natural history，current management and a glimpse at future opportunities.Antiviral Res，2015，121:47-58.

[9]Papatheodoridis GV，Manolakopoulos S，Touloumi G，et al.Hepatocellular carcinoma risk in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with or without cirrhosis treated with entecavir:HepNet. Greece cohort.J Viral Hepat，2015，22（2）:120-127.

[10]Rehermann B，Bertoletti A.Immunological aspects of antiviral therapy of chronic hepatitisBvirus andhepatitisC virus infections.Hepatology，2015，61（2）:712-721.

[11]Iredale JP.Cirrhosis:new research provides a basis for rational and targeted treatments.BMJ，2003，327（7407）:143-147.

[12]夏正，趙衛峰.中西醫結合治療對慢性乙型肝炎患者肝纖維化指標的影響.實用臨床醫藥雜志，2014，18（23）：42-44.

[13]邱梅，陳晶，周大橋，等.解毒涼血法保留灌腸對慢性乙型重型肝炎患者血清內毒素、腫瘤壞死因子-α、血氨的影響.中西醫結合肝病雜志，2009，19（5）：276-277.

[14]Wang ZL，Gao S，Li L，et al.Demethylation of tumor necrosis factor-αconvertingenzymepredictspoorprognosisinacute-on-chronichepatitisBliverfailure.Gastroentérologie Clinique Et Biologique，2016，40（4）:457-464.

[15]Bozkaya H，Bozdayi M R，Sarioglu M，et al.Circulating IL-2，IL-10 and TNF-alpha in chronic hepatitis B:their relations to HBeAgstatusandtheactivityofliverdisease. Hepatogastroenterology，2000，47（36）:1675-1679.

[16]李彩東，楊勇衛，田鵬飛等.慢性乙型肝炎病毒感染者血清MIF、IL-17和IL-10水平變化.實用肝臟病雜志，2015，18（1）：71-73.

[17]韋明，徐長春，程紅波，等.異甘草酸鎂聯合丹紅注射液治療病毒性肝炎伴高膽紅素血癥療效觀察.實用肝臟病雜志，2013，16（5）：456-457.

[18]吳潮清，熊禮佳，賀紅光，等.異甘草酸鎂治療難治性腎病綜合征患者環磷酰胺所致肝損傷的療效觀察.廣西醫學，2014，36（4）：432-435.

[19]NiederauC，StrohmeyerG，HeintgesT，etal.Polyunsaturated phosphatidyl-cholineandinterferonalphafortreatmentof chronichepatitisBandC:amulti-center，randomized，double-blind，placebo-controlled trial.Leich Study Group.Hepatogastroenterology，1998，45（21）:797-804.

[20]吳貽琛，李秋貞，劉鴻凌，等.異甘草酸鎂治療慢性乙型肝炎臨床療效觀察.實用肝臟病雜志，2010，13（1）：34-36.

[21]殷衛衛.復方甘草酸苷治療慢性乙型肝炎合并重度黃疸的療效觀察.中國藥房，2006，17（14）：1096-1097.

[22]Okiyama W，Tanaka N，Nakajima T，et al.Polyenephosphatidylcholine prevents alcoholic liver disease in PPARα-null mice through attenuation of increases in oxidative stress.J Hepatol，2009，50（6）:1236-1246.

[23]趙巍峰，谷高玲.復方甘草酸苷注射液聯合多烯磷脂酰膽堿注射液治療慢性乙型肝炎療效觀察.新鄉醫學院學報，2013，30（7）：556-558.

[24]張俊榮.多烯磷酯酰膽堿治療慢性乙型肝炎的臨床觀察.實用肝臟病雜志，2011，14（1）：52-53.

[25]黃紅麗，胡志文，聶玉強，等.復方牛胎肝提取物聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎療效分析.實用肝臟病雜志，2014，17（1）：41-44.

[26]Marcellin P，Arama V，Leblebicioglu H，et al.Chronic hepatitis Btreatmentinitiationandmodificationpatternsinfive Europeancountries:a2-yearlongitudinal，non-interventional study.Antivir Ther，2014，19（3）:235-243.

（收稿：2016-09-26）

（本文編輯：陳從新）

Effects of magnesium isoglycyrrhizinate combined with polyene phosphatidylcholine on serum cytokines in patients with chronic hepatitis B

Fan Pei，Yu Ningbin.Department of Infectious Disease，People’s Hospital，Tongchuan 727000，Shaanxi Province，China

ObjectiveTo investigate the effects of magnesium isoglycyrrhizinate combined with polyene phosphatidylcholine on serum cytokines in patients with chronic hepatitis B.MethodsEighty patients with chronic hepatitis B were admitted into our hospital between January 2015 and June 2016，and they were divided randomly into control and treatment group with forty cases in each group.Patients in control group were treated with polyene phosphatidylcholine，and those in treatment group were treated with magnesium isoglycyrrhizinate combined with polyene phosphatidylcholine.The regimen lasted for 4 weeks in both groups.The levels of serum cytokine were assayed by ELISA.ResultsAt the end 4 weeks of treatment，serum tumor necrosis factor-α，interleukin-2（IL-2），L-4 and IL-10 in combination patients were（4.2±1.6）ng/L，（197.5±21.7）ng/L，（34.9±4.9）ng/L and（15.7±2.8）ng/L，respectively，obviously improved as compared with those in the control group[（6.3±2.2）ng/L，（164.1±18.6）ng/L，（53.6±6.6）ng/L，（28.6±4.2）ng/L，respectively，P<0.05forall]；serumalanine aminotransferase，total bilirubin，and international normalized ratio of prothrombin time in combination group were significantly lower than those in control group[（39.8±7.6）U/L vs.（76.6±11.3）U/L，（22.9±3.6）μmol/L vs.（30.5±3.9）μmol/L，and（1.2±0.1）vs.（1.4±0.2），P<0.05 for all].ConclusionMagnesium isoglycyrrhizinate combined with polyene phosphatidylcholine can improve clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B，especially in decreasing serum levels of cytokines and liver function index.

Chronic hepatitis B；Magnesium isoglycyrrhizinate；Polyene phosphatidylcholine；Serum cytokines

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.006

727000陜西省銅川市人民醫院感染病科

樊沛，女，33歲，大學本科，主治醫師。主要從事感染性疾病診治研究。E-mail：fanpei_1982@medicinepaper.com.cn