一線化療聯合三氧化二砷對肢體轉移性骨肉瘤的療效分析

謝璐 郭衛 楊毅 姬濤 李曉 許婕

·臨床研究與應用·

一線化療聯合三氧化二砷對肢體轉移性骨肉瘤的療效分析

謝璐 郭衛 楊毅 姬濤 李曉 許婕

目的：通過回顧北京大學人民醫院骨與軟組織腫瘤中心十年以上的肢體骨肉瘤肺轉移的病例，對其預后、治療過程進行總結，以期發現三氧化二砷（arsenic trioxide，ATO）聯合一線化療藥物對早期肺轉移病例的療效。方法：回顧性分析北京大學人民醫院骨腫瘤科自1998年3月至2014年12月收治的肢體骨肉瘤肺轉移的連續病例，挑選出治療過程中出現早期肺轉移及初治肺轉移曾經使用過ATO長期輸液聯合一線化療藥物（阿霉素、順鉑、大劑量氨甲喋呤和異環磷酰胺）進行治療的病例。共計119例符合本研究條件，65例為初治肺轉移，54例為治療過程中發現肺轉移。結果：該組的病例經治療，2年及5年總生存率分別為52.6%和30.9%。雖然僅20例接受了肺部切除手術（16.8%），但本中心選擇治療后的病例5年總生存情況和國際上其他區域的的生存情況類似（意大利Rizzoli的5年生存率為37%）。通過比較各項臨床病理學因素，發現骨轉移、雙側肺轉移、出現≥3個肺轉移結節以及不完全切除肺內病灶，提示患者預后不佳。結論：ATO合并一線化療可能是一種有效且患者可耐受的新的治療選擇。肺切除手術應該嚴格挑選合適的病例，以獲得最大的臨床受益。

骨肉瘤 肺轉移 三氧化二砷 一線化療

目前骨肉瘤治療亟待解決的問題仍然是治療過程中出現肺轉移或復發的病例，其5年總生存率為18%～33%［1-4］。約90%的腫瘤復發由肺轉移導致，單發肺結節的切除可顯示生存獲益，且對部分病例是治愈的手段［2］。但是，這項操作對反復肺內轉移者仍待進一步驗證。三氧化二砷（arsenic trioxide，ATO， As2O3）對早幼粒細胞白血病顯示有潛在的臨床受益［5-7］。一些研究表明小劑量的ATO被認為是一種免疫調節劑且使用相對安全［8］，對骨髓抑制的影響較小，適合聯合用藥［9］?；诩韧閯┫嚓P臨床前研究［10-11］，本研究自10余年前開始使用傳統一線化療聯合ATO（作為一種輔助用藥）作用于轉移性骨肉瘤。本研究旨在總結相關人群用藥后的臨床預后以及可能的不良反應。

1 材料與方法

1.1 材料

自1998年3月至2014年12月，回顧性分析北京大學人民醫院骨與軟組織腫瘤中心初治的、組織學證實為肢體高級別骨肉瘤775例的臨床資料。其中124例含有肺內結節，臨床高度懷疑轉移，5例失訪，最后入組119例。入組病例中，65例為初治含有肺內結節，54例為在治療過程中或治療結束后出現肺有結節。同時，124例患者中，70例患者含雙肺多發肺內結節，49例患者僅為單側肺內結節。而在后者僅為單側肺轉移的人群中，僅4例在整個治療過程及隨訪過程中肺內結節的數量少于3個。骨肉瘤的診斷是通過切開或粗針活檢獲得標本并在組織學鏡下確認。此外，所有患者均在臨床常規通過胸部薄層CT來評估肺的轉移灶。但是，也考慮到和其他腫瘤一樣，由于有的病例沒有手術病理確認是骨肉瘤肺轉移，這些患者中可能有部分為假陽性（實際上肺內多發結節有可能是良性結節）。肺部薄層CT無論結節的大小和數量均可在影像學資料上顯示，故在讀片過程中排除了1 cm以下結節的病例。

入組的119例病例均具有以下特點：1）組織學確診為高級別骨肉瘤，其中包括骨母細胞型、軟骨母細胞型、纖維母細胞型、混合型以及毛細血管擴張型、小細胞型和其他未分類型；2）沒有既往治療史；東部腫瘤協作組一般狀態評分（Eastern cooperative oncolo?gy group，ECOG）≤2分；3）正常的腎臟、肝臟和造血功能。肺內結節是否能手術完整切除取決于胸外科醫生、骨腫瘤科手術醫生及骨腫瘤化療科醫生的討論和協商?？傮w來說，能手術完整切除的肺內結節情況如下：1）原發病灶可以手術切除；2）所有薄層CT可見的結節必須是胸外科醫生認為解剖學上可以完整切除；3）沒有胸膜或新包膜積液；4）預期肺葉切除后保留的肺功能不影響日常工作或生活；5）沒有肺外轉移的病灶。本研究通過了北京大學人民醫院倫理委員會的批準。所有的病例均在知情同意的基礎上使用藥物，患者或其授權親屬簽署了知情同意書。

1.2 方法

本研究所有入組的患者均接受了標準的一線化療和手術治療（保肢或截肢手術）。雖然局部的手術治療技術以及肺轉移灶的胸外科肺葉切除技術在近幾十年來發生巨大的變化，但是其手術的宗旨仍然是為了獲得手術擴大切除所有病灶以達到安全邊界。目前的標準治療手段包括術前化療（新輔助化療），手術切除局部病灶（條件允許同時也切除肺內轉移灶）和術后化療（輔助化療）。其他的治療手段包括血管栓塞、動脈置管化療藥物局部灌注、伽瑪刀切除肺內轉移性病灶等。本研究在化療的過程中關注相關肺內結節的變化情況，僅在這些結節于治療過程中穩定4個月以上時才推薦患者進行肺內病灶的局部治療，例如切肺手術（開胸手術或胸腔鏡手術）、放療手術（伽瑪刀或者射波刀）等。一線化療藥物包含以下幾種：多柔吡星（阿霉素）、順鉑、大劑量氨甲喋呤（HDMTX）和異環磷酰胺（阿霉素60mg/m2，順鉑100～120mg/m2，大劑量氨甲喋呤8～12 g/m2，異環磷酰胺10～12 g/m2）。與此同時，所有臨床考慮含有肺內轉移結節的患者均接受了長期6～10mg/d的ATO輸液（通常成人每日的砷劑用量為10mg，而＜10歲的兒童、體重＜30 kg的患者每日劑量為5mg）每28天為一個周期，休養14天后進行下一個周期的輸液。在臨床觀察的過程中，如果疾病明顯進展或者患者在完成一線化療6個月內再次腫瘤復發，建議患者停止砷劑輸液和一線化療方案，直接推薦二線化療或者入組其他藥物臨床試驗。

1.3 有效性評估

在治療開始之前，患者需進行胸部薄層CT、骨掃描或PET/CT以及局部CT和/或核磁檢查?；€評估包括全血細胞分析、血清生化、物診和相關的心肺功能檢查。在化療過程中，所有相關的檢查會每8周重復一遍，除非出現明顯毒副作用或者懷疑出現疾病進展。本研究的重點為總生存率（overall survival，OS），無事件生存率（event-free survival，EFS）、無進展生存率（progression-free survival，PFS）（疾病進展、局部復發和/或轉移和由于疾病死亡都認為是負性事件）也同時作為評估項目。但是，在仔細收集相關臨床數據的同時，疾病進展在過去的幾十年間也發生了變化，這基于病灶的檢測技術精確性以及某些病灶緩慢進展，歷經了更長一段時間（如：通過對比病灶的大小，發現每2個月的對比變化不大，但6個月前后的影像學對比病灶明顯增大）。更重要的是，基于影像學病灶大小的評估也不能真實地反映成骨病灶對化療的反應。因此對肺內轉移病灶的評估采用的是RECIST 1.1的評價方法［12-13］。OS對于初治肺轉移的患者是自開始接受治療到死亡或最后一次隨訪結束。而疾病PFS是自開始接受治療到第一次發生負性事件或者最后一次隨訪結束。對治療過程中肺轉移的患者，OS是自第一次發現腫瘤轉移開始到死亡或最后一次隨訪結束，而PFS則是自第一次發現腫瘤轉移開始到第一次發生負性事件或最后一次隨訪結束。OS、PFS、反應時間（duration of response）都是根據Kaplan-Meier方法并使用95%的置信區間。另一個值得注意的指標為疾病-進展時間（disease-free interval），該指標是針對治療過程中肺轉移的患者，是指自診斷性活檢開始到第一次發現肺轉移的時間。

1.4 統計學分析

采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析。所有的參數都使用單因素分析，χ2分析用來比較不相關的樣本。生存分析使用Kaplan-Meier方法［14］。Log-rank檢測用來比較生存曲線［15］。因為樣本量不大，單因素Cox分析生存學指標比較不同的臨床病理學參數。只有當變量在單因素分析中出現了顯著的預后影響后，才納入多因素Cox分析。所有P值均為雙側性，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 入組人群的生存情況

直至最后一次隨訪，4例患者生存大于5年。在這些患者中，1例含有肺內孤立病灶直徑＞1 cm，其不愿意接受任何肺部手術治療來切除這個結節。其他的3例患者均含有雙肺多發結節，其中2例患者未進行任何肺部局灶手術，化療后定期隨訪這些結節，多年來無明顯變化（圖1）；而另1例患者歷經了一線和二線化療以及光子刀放療手術切除最大的肺內結節，此例患者在隨訪的第6年死于骨肉瘤多發轉移灶進展。平均隨訪時間為36.5（3～150）個月（IOR 18.9～106.3個月）。

2年和5年的OS分別為52.6%和30.9%（圖2）。初治肺轉移患者的2年和5年的總生存率分別為56.8%和34.9%。而對治療過程中出現肺轉移的患者，2年和5年的OS分別為46.8%和27.3%（P=0.351，圖2）。而初治肺轉移患者的2年和5年PFS分別為34.8%和30.9%。對治療過程中肺轉移的患者，2年和5年的PFS無顯著性差異（P=0.164），分別為28.3%和18.0%。

2.2 影響預后的因素

在比較了所有可能影響預后的臨床病理學參數后，發現合并骨轉移（P=0.021）、雙側肺轉移（P= 0.001）、不完全肺內病灶切除（P=0.001）可明顯惡化疾病和影響生存預后。同時，性別（P=0.532）、年齡（P=0.302）、組織學亞型（P=0.939）、原發腫瘤的部位（P=0.087）、腫瘤壞死率（P=0.107）、是否合并病理骨折（P=0.307）、是否有局部復發（P=0.335）、是否有ALP和LDH水平的升高（P=0.323，P=0.101）、是否進行了肺內病灶的局部治療（包括肺部手術和放療手術）（P=0.213）可能對長期的生存無顯著相關性（表1）。共有54例患者（45.4%）出現治療過程中的肺轉移。自開始治療到出現第一次肺轉移無病間期（dis?ease-free interval，DFI）為9.35（2～63.6）個月。根據對生存函數的單因素分析，注意到DFI明顯影響預后（P=0.001）。根據本研究結果的四分位數，把DFI以2年為界分為兩組。通過比較兩組的生存情況，發現在2年內腫瘤復發的病例預后更差（P=0.001）。本研究對以上所有參數進行Cox多因素分析，發現單側或雙側肺轉移（P=0.017），是否肉眼完全切除肺內病灶（P=0.029）明顯影響OS。然而，當這些因素用來評估合并有骨轉移的患者時，對生存可能無明顯影響（P= 0.682）。

圖1 患者的Kaplan-Meier生存曲線Figure 1 Patients'Kaplan-Meier survivalcurves

圖2 生存時間＞10年的24歲骨肉瘤患者的肺部CT表現Figure 2 The chest CT of a 24-year old patient who survived longer than ten years follow ing this chemo-protocol(multiple calcifications in relation tometastatic lesions)

表1 本研究中患者的臨床病理學參數Table 1 Characteristicsof the patients reviewed in thisstudy

2.3 藥物不良反應

患者總共經歷了930個周期的化療。均1/3的患者由于骨髓恢復延遲、異常的實驗室檢查結果（主要肝酶的升高）、手術并發癥、MTX的延遲代謝或其他問題經歷了化療的延遲（≥1周）。合并使用ATO的一線化療方案對患者是可以耐受的，約30%的患者也經歷了3～4級的化療不良事件。這種聯合使用的最明顯的不良反應為骨髓抑制的加劇-幾乎所有用藥的患者主訴需要更長的休養間期。而在這些患者中，1/4的患者出現了Ⅳ度的骨髓抑制。出現頻率比較高的負性事件包括惡心和嘔吐、腹瀉、疲勞、心律失常和神經病變。而上述的不良反應均可通過對癥治療得到緩解。1例患者在用藥過程中出現了持續的腹痛和皮膚、指甲的色素沉著，經過血液學檢測，發現體內的砷劑濃度＞10μmol/L（正常＜2μmol/L）。此例患者由于慢性砷中毒被迫中止治療，2個月后該患者的血清砷濃度水平恢復正常。

3 討論

骨肉瘤（osteosarcoma）的年發病率僅為0.2%，是少見的惡性腫瘤［16］。在診斷骨肉瘤時，約10%～20%的患者出現了肉眼可見的轉移灶，主要為肺、骨和極少見的腦轉移［17］。但是，80%～90%的病例被認為有微小轉移灶，目前常規的診斷手段難以發現［18］。30%～40%的局灶骨肉瘤患者在治療過程中會出現局部復發或轉移［19］。約90%的腫瘤為肺轉移，一般出現在診斷最初的2～3年［20］，被認為是預后不佳的征兆。對有肺轉移的患者來說總體的5年總生存率報道為19.1%～37%［21-22］。

積極的多學科聯合會診有助于延長患者生存期，尤其是對化療敏感的患者生存質量有所提高［20，23］。目前，常用的骨肉瘤化療方案基于以下四種藥物：多柔吡星（阿霉素）、順鉑、大劑量氨甲喋呤聯合四氫葉酸解救和異環磷酰胺［1］。但是，對同時或先后出現肺轉移的病例，全世界的治療策略尚未標準化但治療方法上存在一些共識。對孤立或可轉移灶的切除即是一種治療方案的選擇，并與生存的獲益相關，可能潛在治愈一部分個體。雖然不是結論性的，但是既往的回顧性病例結果支持謹慎地選擇手術切除肺內轉移的患者。最主要的選擇標準為挑選那些能完全切除病灶的患者。從既往大規?；仡櫺匝芯吭囼灒?，19，24-27］和本研究結果來看，骨肉瘤患者均可肉眼及鏡下完成切除病灶。但是，對不可完全切除病灶的患者，肺內轉移灶切除手術并沒有改善預后反而帶來了更大的痛苦。

從研究的數據中，可以看到本中心肺部切除手術比例較低（16.8%），雙側肺轉移、結節數＞3例的患者量遠大于近年來其他報道的大宗回顧性報告［25-26］。由于這兩點均與預后負相關，也意味著本研究中患者群的預后相較于文獻中同類研究結果更差。本研究中的肺轉移灶切除率較低，預后情況會更差，但是本研究中的5年總生存率相比于既往研究并未明顯地減少（初治肺轉移為34.9%，治療過程中肺轉移27.3%）。這可能間接反映了本研究內科治療手段的有效性，也許ATO合并一線化療可發揮增強藥物對腫瘤的抑制作用。

對ATO，很多人認為是一種傳統中醫中的毒藥。本研究通過10余年研究該制劑作用于骨肉瘤細胞系，發現其可以通過抑制MAPK信號通路阻抑骨肉瘤細胞系的侵襲［10］。這些臨床前及其他腫瘤的臨床試驗結果，促使在一線化療的基礎上聯合ATO來治療轉移性骨肉瘤。在骨肉瘤的內科治療中，二線化療的反應率為10%～20%［2］，使骨肉瘤的二線化療幾乎改變不了進展期骨肉瘤的生存受益。在20世紀末期，在沒有其他更為有效的治療手段的情況下，本中心經過和北京大學人民醫院血液科和腫瘤內科醫生的討論和共識，一線化療的疾病控制率相比于二線化療藥物更為可靠，增加砷劑作為一種輔助的治療制劑也成為臨床治療過程中的一種選擇。

雖然本研究為一個回顧性的病例分析，部分患者在臨床過程中失訪。但發現即便對肺內結節＞1 cm的進展期病灶，在一線化療的基礎上添加ATO，可使進展的病灶保持疾病穩定（stable disease，SD），且SD的時間往往＞3個月，鈣化的成分在影像學上明顯增多。這對于肺轉移的骨肉瘤病灶來說，也許是病理學完全緩解（complete response，CR）的影像學表現。但是，由于本組肺切除患者偏少，缺乏病理學評估的指標，這些鈣化的病灶在臨床上一直作為SD的評估，而沒有被納入病理學CR的范圍。因而在評估這些病例的時候，以OS來評價更為合適，因為PFS對于短期的評估可能更加敏感，但OS對長期隨訪的患者來說，才是真正有意義的指標。在本研究中，4例患者肺內結節生存＞5年。其中，僅有1例為單發結節（未切除），但4例最大肺內結節直徑均＞1 cm。這些均是臨床意義上的肺轉移患者，由于骨肉瘤相比于其他腫瘤可能出現長期鈣化或骨化的肺內結節，進展緩慢。在一些非隨機的研究中［28-30］，這樣的長期鈣化可能是由于腫瘤生長異質性而不是由于藥物的有效性。但是本研究認為在高級別的骨肉瘤治療過程中，臨床醫生觀察到的腫瘤轉移結節“自發”停止生長的情況是一個小概率事件，對于大多數患者群來說，這種情況發生的可能性很小。無論如何，對這部分人群采用總生存評估ATO合并使用一線化療的療效是有意義的，肺內轉移病灶的瘤體縮小或者病灶鈣化、體積不變＞3個月的結果至少在某種意義上說明了內科治療的合理性。需要進一步通過前瞻性的藥物臨床試驗來驗證該藥物的可靠性。

4 結論

ATO合并傳統一線化療藥物可能對骨肉瘤肺轉移患者來說是一種有效且可耐受的治療選擇。切肺手術應嚴格把握適應證，篩選能從手術中受益的患者群。通過本研究，建議進一步設計多中心前瞻的隨機對照藥物臨床試驗來驗證ATO的免疫調節作用及其對高級別肺轉移骨肉瘤患者的臨床價值。

[1]Luetke A,Meyers PA,Lew is I,et al.Osteosarcoma treatmentwhere do we stand?A state of the art review[J].Cancer Treat Rev, 2014,40(4):523-532.

[2]Jaffe N,Puri A,Gelderblom H,et al.Osteosarcoma:evolution of treatment paradigms[J].Sarcoma,2013,2013:203531.

[3]Meyers PA,Chou AJ.Muramyl tripeptide-phosphatidyl ethanolam ine encapsulated in liposomes(L-MTP-PE)in the treatment of osteosarcoma[J].Adv Exp Med Biol,2014,804:307-321.

[4]Whelan JS,Bielack SS,Marina N,etal.EURAMOS-1,an internationalrandom ised study forosteosarcoma:results from pre-random isation treatment[J].Ann Oncol,2015,26(2):407-414.

[5]SuiM,Zhang Z,Zhou J,et al.Inhibition factors of arsenic trioxide therapeutic effects in patientsw ith acute promyelocytic leukem ia [J].Chin Med J(Engl),2014,127(19):3503-3506.

[6]Efficace F,MandelliF,AvvisatiG,etal.Random ized phase IIItrialof retinoic acid and arsenic trioxide versus retinoic acid and chemotherapy in patientsw ith acute promyelocytic leukem ia:health-related quality-of-life outcomes[J].JClin Oncol,2014,32(30):3406-3412.

[7]Wang H,Cao F,Li J,et al.Arsenic trioxide and mannitol for the treatment of acute promyelocytic leukem ia relapse in the central nervoussystem[J].Blood,2014,124(12):1998-2000.

[8]Thomas-Schoemann A,Batteux F,Mongaret C,et al.Arsenic trioxide exerts antitumor activity through regulatory T cell depletion mediated by oxidative stress in amurinemodelof colon cancer[J]. JImmunol,2012,189(11):5171-5177.

[9]Griffin RJ,Williams BW,Park HJ,etal.Preferentialaction ofarsenic trioxide in solid-tumorm icroenvironment enhances radiation therapy[J].Int JRadiatOncolBiolPhys,2005,61(5):1516-1522.

[10]Tingting R,WeiG,Changliang P,etal.Arsenic trioxide inhibitsosteosarcoma cellinvasivenessviaMAPKsignaling pathway[J].Cancer BiolTher,2010,10(3):251-257.

[11]Yang GF,Li XH,Zhao Z,et al.Arsenic trioxide up-regulates Fas expression in human osteosarcoma cells[J].Chin Med J(Engl),2010, 123(13):1768-1773.

[12]Duffaud F,Therasse P.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors[J].BullCancer,2000,87(12):881-886.

[13]Therasse P,Arbuck SG,Eisenhauer EA,et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.European Organization for Research and TreatmentofCancer,NationalCancer Institute of the United States,NationalCancer Institute of Canada[J].J NatlCancer Inst,2000,92(3):205-216.

[14]Schindler B,BrielM,Gunther J,et al.Painting by number--Survival curves and Kaplan-Meier method[J].Med Monatsschr Pharm,2015,38(5):186-191.

[15]AlbertiC,Timsit JF,Chevret S.Survivalanalysis-the log rank test[J]. RevMalRespir,2005,22(5Pt1):829-832.

[16]Bielack S,Carrle D,Casali PG,et al.Osteosarcoma:ESMO clinical recommendations for diagnosis,treatment and follow-up[J].Ann Oncol,2009,20 Suppl4:137-139.

[17]Kager L,Zoubek A,Potschger U,etal.Primarymetastaticosteosarcoma: presentation and outcome of patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols[J].JClin Oncol,2003, 21(10):2011-2018.

[18]Geller DS,Gorlick R.Osteosarcoma:a review of diagnosis,management,and treatment strategies[J].Clin Adv HematolOncol,2010,8 (10):705-718.

[19]Kempf-Bielack B,Bielack SS,Jurgens H,et al.Osteosarcoma relapse after combined modality therapy:an analysis of unselected patients in the Cooperative Osteosarcoma Study Group(COSS)[J].J Clin Oncol,2005,23(3):559-568.

[20]BacciG,Rocca M,Salone M,et al.High grade osteosarcoma of the extrem itiesw ith lungmetastases at presentation:treatment w ith neoadjuvant chemotherapy and simultaneous resection of primary andmetastatic lesions[J].JSurg Oncol,2008,98(6):415-420.

[21]Carrle D,Bielack S.Osteosarcoma lung metastases detection and principles ofmultimodal therapy[J].Cancer Treat Res,2009,152: 165-184.

[22]HoefnagelCA,Bruning PF,Cohen P,etal.Detection of lungmetastases from osteosarcoma by scintigraphy using 99m Tc-methylene diphosphonate[J].Diagn Imaging,1981,50(5):277-284.

[23]Briccoli A,Rocca M,Salone M,et al.High grade osteosarcoma of the extrem itiesmetastatic to the lung:long-term results in 323 patients treated combining surgery and chemotherapy,1985-2005[J]. Surg Oncol,2010,19(4):193-199.

[24]Steliga M,Vaporciyan A.Surgical treatment of pulmonarymetastases from osteosarcoma in pediatric and adolescent patients[J].Cancer Treat Res,2009,152:185-201.

[25]BacciG,FerrariS,LonghiA,et al.Therapy and survivalafter recurrence of Ew ing's tumors:the Rizzoli experience in 195 patients treated with adjuvant and neoadjuvant chemotherapy from 1979 to 1997[J].Ann Oncol,2003,14(11):1654-1659.

[26]BacciG,ForniC,FerrariS,et al.Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extrem ity:intensification of preoperative treatment doesnot increase the rate ofgood histologic response to the primary tumor or improve the finaloutcome[J].JPediatr Hematol Oncol,2003,25(11):845-853.

[27]Anninga JK,Gelderblom H,Fiocco M,et al.Chemotherapeutic adjuvant treatment forosteosarcoma:where dowe stand[J]?Eur JCancer,2011,47(16):2431-2445.

[28]Harting MT,Blakely ML,Jaffe N,et al.Long-term survival after aggressive resection of pulmonary metastases among children and adolescentswith osteosarcoma[J].JPediatr Surg,2006,41(1):194-199.

[29]Chen YB,Hahn LJ,Yao YT.Long-term survivalofmandibular osteosarcoma[J].Br JPlast Surg,1999,52(3):243-244.

[30]Shibamoto Y,HoriiN,TakahashiM.Long-term control ofmultiple lungmetastases from osteosarcoma obtained by conventional radiotherapy:a case report[J].OncolRep,1999,6(5):1085-1087.

（2017-02-12收稿）

（2017-05-06修回）

（編輯：楊紅欣校對：鄭莉）

Effects of arsenic trioxide combined with first-line chemotherapy on osteosarcoma of patients with pulmonary extremity metastasis

Lu XIE,Wei GUO,Yi Yang,Tao JI,Xiao LI,Jie XU
MusculoskeletalTumorCenter,Peking University People'sHospital,Beijing100044,China

WeiGUO;E-mail:bonetumor@163.com

Objective:After establishing standardmulti-modal therapy,prognosis of refractory andmetastatic high-grade osteosarcoma remains dismaland unchanged over the last decades.Early clinical intervention to new ly detectedmetastatic lesions is crucialand effective for better prognosis.Arsenic trioxide(ATO)isone of the oldest remediesused in traditionalorientalmedicine and is recently rediscovered as an immunomodulator due to its activity against other solid tumors.This study aims to evaluate the efficiency of ATO combined w ith first-line chemotherapy in treating pulmonarymetastatic osteosarcoma patientsw ith long-term follow-up in our institution.Methods:Osteosarcoma patientsw ith pulmonarymetastasiswere intravenously adm inistered with ATO(5-10mg)daily combined w ith first-line chemotherapy for their treatment.A totalof 119 patientswere finally enrolled;65 presented metastasis,and 54 relapsed w ith lungmetastasis.Results:Two-year and five-year overallsurvival(OS)rates for these patients reached 52.6%and 30.9%, respectively.Only 20 casesunderwent thoracotom ies(16.8%).Our five-yearOSwasnearly sim ilar to thatofother institutions(37%in Rizzoli,Italy).We observed that combined w ith bonemetastasis,bilateralmetastasis,and＞3 pulmonary nodules,incomplete resection of pulmonary lesionsdeteriorated the disease and significantly influenced survivalas comparedw ith allother parameters.Conclusion: Combined w ith conventionalchemotherapy,ATOmay be effective and well-tolerated asnew therapeutic option for patientsw ith nonresectable pulmonary metastatic osteosarcoma.Lungmetastasectomy should be strictly selected only for populations who benefit from this treatment.

osteosarcoma,pulmonarymetastasis,arsenic trioxide,first-line chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.10.153

北京大學人民醫院骨與軟組織腫瘤中心（北京市100044）

郭衛bonetum or@163.com

謝璐專業方向為骨與軟組織腫瘤的化療及靶向藥物治療，以及骨轉移瘤的內科治療。

E-mail：sweetdoctor@163.com