外周血絕對單核細胞計數、血小板與絕對淋巴細胞計數比值在原發鼻腔NK/T細胞淋巴瘤中的預后分析

陳亞芳，臧 立，張小影，趙 盼，袁 英，岳智杰，楊洪亮，趙海豐，于 泳，王亞非，趙智剛，張翼鷟，王曉芳

天津醫科大學腫瘤醫院血液科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津 300060

外周血絕對單核細胞計數、血小板與絕對淋巴細胞計數比值在原發鼻腔NK/T細胞淋巴瘤中的預后分析

陳亞芳，臧 立，張小影，趙 盼，袁 英，岳智杰，楊洪亮，趙海豐，于 泳，王亞非，趙智剛，張翼鷟，王曉芳

天津醫科大學腫瘤醫院血液科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津 300060

背景與目的：NK/T細胞淋巴瘤(natural killer/T-cell lymphoma，NKTCL)為惡性淋巴瘤中較少見的一種類型，其在臨床表現及整體療效上差別較大，目前尚無確切的危險分層指導預后。該研究旨在探索治療前外周血絕對單核細胞計數(absolute monocyte count，AMC)、血小板與絕對淋巴細胞計數比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)在原發鼻腔NKTCL預后中的意義，為患者提供更確切的危險分層，從而選擇恰當的治療方案改善預后。方法：收集天津醫科大學腫瘤醫院2008年1月—2013年12月初診的132例原發鼻腔NKTCL患者的臨床資料?；仡櫺苑治鲋委熐巴庵苎狝MC、PLR與患者5年總生存率(overall survival，OS)及無進展生存率(progression-free survival，PFS)之間的關系?；颊哳A后的影響因素采用單因素分析和Cox比例風險模型多因素分析。結果：治療前外周血AMC、PLR在原發鼻腔NKTCL患者的預后分層中均具有重要作用。AMC小于0.5×109個/L組患者的預后明顯優于AMC大于等于0.5×109個/L組，PLR小于150組患者的預后優于PLR大于等于150組(P＜0.05)。根據分期、ECOG評分標準、AMC、PLR這4個獨立危險因素，我們試圖建立了一個新的預后模式，將所有患者分為3個不同危險組，結果發現3個組的5年OS及PFS差異有統計學意義(P＜0.05)。結論：外周血AMC、PLR與原發鼻腔NKTCL患者的預后明顯相關。由分期、ECOG評分標準、AMC、PLR這4個獨立危險因素組成的新的預后模式可能較國際預后指數(International Prognostic Index，IPI)及韓國預后指數(Korean Prognostic Index，KPI)更確切方便、更經濟實用。

原發鼻腔NK/T細胞淋巴瘤；絕對單核細胞計數；血小板與絕對淋巴細胞計數比值；總生存率；無進展生存率

NK/T細胞淋巴瘤(natural killer/T-cell lymphoma，NKTCL)為惡性淋巴瘤中較少見的一種類型，占非霍奇金淋巴瘤總數的2%～10%，男性多于女性。其發病率具有明顯的地區和種族差異，高發于亞洲和南美洲，北美及歐洲國家相對少見［1］。目前其在臨床表現及整體療效上差別較大，5年生存率為35%～86%。在我國NKTCL占所有惡性淋巴瘤的5%～16%［2-3］。

應用國際預后指數(International Prognostic Index，IPI)將近80%的患者歸為低危組，但其中一部分患者即使應用標準治療方案預后仍然較差。韓國預后指數(Korean Prognostic Index，KPI)是繼IPI之后韓國學者在大樣本研究后制定的又一預后模式，較IPI具有相對確切的預后分層價值，其4個獨立預后因素為B癥狀、分期大于等于Ⅲ期、LDH大于1倍正常值上限及局部淋巴結累及。但KPI未能對Ⅰ、Ⅱ期患者的預后進行明確區別。因此，還需要探索新的預后模式進行更確切的分層指導預后。

曾有研究分別證實外周血絕對單核細胞計數(absolute monocyte count，AMC)、血小板與絕對淋巴細胞計數比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)在NKTCL預后中的價值［4-5］。本研究旨在綜合分析這兩個因素在原發鼻腔NKTCL患者預后中的價值，從而建立一種適用于該病患者的新的預后模式，提供更確切的危險分層，以便選擇恰當的治療方案改善患者的預后。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2008年1月—2013年12月天津醫科大學腫瘤醫院初診的132例原發鼻腔NKTCL患者的臨床資料。所有患者符合以下條件：① 組織學證實原發鼻腔NKTCL的診斷，符合2008年WHO淋巴瘤分類標準；② 尚未接受相關治療；③ 無惡性腫瘤病史；④ 臨床資料齊全。

1.2 治療方法及預后分析

132例患者中，有93例患者相繼接受局部放療與化療，8例患者只進行了單純局部放療，24例患者只接受了單純化療，7例患者未進行任何干預治療。局部放療的劑量為50～ 55 Gy(2 Gy/次，5次/周)，ⅠE期頸部不做預防性照射，ⅡE期除了原發部位的照射，淋巴結累及的一側頸部也給予根治量的照射，無淋巴結累及的一側頸部不行預防性照射?；煵捎脴藴史桨福孩?CHOP(環磷酰胺、多柔比星或表柔比星、長春新堿、潑尼松)+門冬酰胺酶；② SMILE(甲氨蝶呤、異環磷酰胺、門冬酰胺酶、依托泊苷、地塞米松)；③ GEMOX-(吉西他濱、奧沙利鉑)+門冬酰胺酶。采用5年總生存率(overall survival，OS)及無進展生存率(progression-free survival，PFS)進行預后分析。

1.3 統計學處理

OS指從疾病確診當天算起截止死亡當天(無論任何原因造成的死亡)為止。PFS指從疾病確診當天算起至疾病進展、復發或任何原因死亡當天為止。采用SPSS 17.0統計軟件對數據進行處理。截斷值通過ROC曲線獲得。生存資料采用Kaplan-Merier進行分析。多因素分析及風險比率分析采用Cox回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者的臨床特征

132例患者的臨床特征匯總于表1。男性較女性多發，男、女性比例為2.14∶1；中位年齡41歲(9～79歲)；87例患者(65.9%)伴有B癥狀；106例患者(80.3%)Ann Arbor分期為Ⅰ～Ⅱ期，其余為Ⅲ～Ⅳ期。根據IPI評分大多數患者(75.8%)屬低?；虻?中危組；根據KPI評分，其中84例(63.6%)患者屬低風險組(0～1個危險因素)，48例(36.4%)患者屬高風險組(2～3個危險因素)。本研究AMC的截斷值為0.5× 109個/L(AUC=0.651，95%CI：0.554～0.748，P=0.003)，PLR的截斷值為150 (AUC=0.791，95%CI：0.712～0.870，P=0.000)，均與文獻報道接近［6］。

2.2 AMC、PLR分別與其他預后因素之間的關系

PLR小于150與PLR大于等于150的患者相比，與其他預后因素之間的關系見表2。PLR小于150的患者更傾向于低IPI，低KPI及PLT小于230×109個/L，且差異均有統計學意義(P<0.05)。但在性別(P=0.074)、年齡(P=0.088)、B癥狀(P=0.88)、ECOG評分標準(P=0.098)和Ann Arbor分期(P=0.178)等方面，兩者之間差異無統計學意義(P>0.05)。同樣的，我們分析比較得出AML與其他預后因素之間差異無統計學意義(具體數據未公布)。

2.3 AMC及PLR與預后的關系

研究結果發現，AMC小于0.5×109個/L患者的預后明顯優于AMC大于等于0.5×109個/L的患者(圖1)；PLR小于150的患者其預后明顯優于PLR大于等于150的患者(圖2)。

AMC小于0.5×109個/L及PLR小于150(低危)的患者36例，其5年OS為88.2%，PFS為76.5%；AMC大于等于0.5×109個/L或PLR大于等于150(中危)的患者54例，其5年OS為51.9%，PFS為50%；AMC大于等于0.5×109個/ L及PLR大于等于150(高危)的患者42例，其5年OS為13%，PFS為10.9%，差異有明顯的統計學意義(P=0.000，圖3)。

2.4 多因素分析預后相關因素

單因素分析結果發現，患者的性別、年齡、Ann Arbor分期、ECOG評分標準、AMC、LDH、PLR與OS之間差異均有統計學意義(P<0.05)。而多因素分析中Ann Arbor分期、ECOG評分標準、AMC、PLR均可以指導該部分患者的預后(P<0.05，表3)。

根據Ann Arbor分期、ECOG評分標準、AMC和PLR這4個獨立危險因素，我們建立了新的預后模式。分組見表4：分組Ⅰ為0～1個危險因素；分組Ⅱ為2個危險因素；分組Ⅲ為3～4個危險因素。其中3個組的5年OS分別為87.9%、12.8%和0(P=0.000)；PFS分別為78.8%、12.8%和0(P=0.000)。其對該部分患者預后的分層明顯優于IPI及KPI(圖4、5)。

表1 患者的臨床資料Tab. 1 Clinical characteristics of patients

表2 PLR小于150與大于等于150的比較Tab. 2 Clinical comparison between PLR < 150 and ≥ 150

圖1 不同AMC患者的5年OS及PFSFig. 1 The 5-year OS and PFS of all patients strati fied by the AMC at diagnosis

圖2 不同PLR患者的5年OS及PFSFig. 2 The 5-year OS and PFS of all patients strati fied by the PLR at diagnosis

圖3 在不同危險分層下患者的5年OS及PFSFig. 3 The 5-year OS and PFS of all patients strati fied by AMC and PLR at diagnosis

表3 單因素及多因素分析與136例原發鼻腔NKTCL患者OS相關的危險因素Tab. 3 Univariate analysis and multivariate Cox-regression analysis of variables related to OS in 136 patients with primary nasal natural killer/T-cell lymphoma

表4 不同分組的預后分析Tab. 4 The 5-year OS and PFS of different groups

圖4 在不同分組下患者的5年OS及PFSFig. 4 The 5-year OS and PFS of all patients strati fied by di ff erent groups

圖5 IPI及KPI患者的5年OS及PFSFig. 5 The 5-year OS and PFS of all patients strati fied by IPI and KPI

3 討 論

目前，臨床上原發鼻腔NKTCL患者的危險分層主要依靠IPI及KPI，但是利用這兩個評分系統卻有相當一部分被劃分為低、中危組的患者即使應用標準治療方案預后仍然較差。本研究回顧性地分析了132例天津醫科大學腫瘤醫院初診為原發鼻腔NKTCL患者的臨床特點及預后，旨在探索AMC、PLR在該病患者預后中的意義。

在某些實體瘤及B細胞淋巴瘤中曾有報道單核細胞在其預后中的作用［7-9］，但具體機制較復雜。曾有實驗發現惡性T細胞與單核細胞共培養的條件下較單獨培養具有更強的繁殖及侵襲能力［10］，因而證實單核細胞及其后期分化的細胞在抑制患者的抗腫瘤免疫力和促進腫瘤發生、發展方面發揮著重要作用。

淋巴細胞能夠抑制腫瘤細胞的生長繁殖與新陳代謝，在腫瘤患者機體的免疫監視中具有重要作用［11］。淋巴細胞減少癥被認為是宿主免疫缺陷的重要標志［12］，其與惰性及侵襲性惡性淋巴瘤的不良預后均密切相關［13-14］。

近期血小板增多癥在腫瘤中的研究日益增多。有研究表明，血小板增多癥與多種實體瘤之間關系密切［15-16］。我們分析得出血小板相對較高的患者預后差。另外，我們還發現PLR在患者的預后中，無論單因素分析還是多因素分析均有明顯統計學意義。

另外，本研究試圖建立一個包括Ann Arbor分期、ECOG評分標準、AMC和PLR 4個獨立危險因素的新的預后分層模式，從而將患者劃分為低危、中危、高危三個不同的危險組。在此部分患者中該預后模式較IPI及KPI均有更明顯的分層意義，且3組無論5年OS抑或PFS差異均有統計學意義。

然而，在我們的研究中仍存在一些不足之處。如樣本量相對較少，地域相對較局限，不足以確切說明AMC及PLR在原發鼻腔NKTCL患者預后中的作用，且不能對早期及進展期患者的預后分別進行統計學分析。因此接下來所要做的就是繼續增大樣本量以確保數據的可靠性，試圖建立多中心研究以確保樣本的全面性，并且對早期及進展期患者分別進行統計學分析以明確是否有差異，為該病建立一個更加方便、經濟、可靠的預后模式，以便進行確切的危險分層，從而選擇恰當的治療方案延長患者的生存期。

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Prognostic significance of peripheral absolute monocyte count, platelet-lymphocyte ratio in patients with primary nasal natural killer/T-cell lymphoma

CHEN Yafang, ZANG Li, ZHANG Xiaoying,ZHAO Pan, YUAN Ying, YUE Zhijie, YANG Hongliang, ZHAO Haifeng, YU Yong,WANG Yafei, ZHAO Zhigang, ZHANG Yizhuo, WANG Xiaofang
(Department of Hematology, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital; National Clinical Research Center for Cancer; Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin; Tianjin’s Clinical Research Center for Cancer, Tianjin 300060, China)

WANG Xiaofang E-mail: xiaofangwang2005@163.com

Background and purpose: Natural killer/T-cell lymphoma (NKTCL) is a scarce subtype of malignant lymphoma, and it has heterogeneous clinical manifestation and treatment effect. Currently, no precise risk stratification is used to guide prognosis. This study aimed to evaluate the prognostic impact of pre-treatment peripheralblood absolute monocyte count (AMC) and platelet-lymphocyte ratio (PLR) in patients with primary nasal NKTCL, and provide more precise information for better risk stratification to select appropriate treatment and improve survival. Methods: Clinical data of 132 patients newly diagnosed with primary nasal NKTCL was collected in the Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital from Jan. 2008 to Dec. 2013. The relationship between AMC and PLR in pre-treatment peripheral blood and 5-year overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) of patients was analyzed retrospectively. Independent prognostic factors of patients were determined by univariate analysis and Cox regression analysis. Results: Pre-treatment peripheral blood AMC and PLR play important roles in the prognosis stratification of patients with primary nasal NKTCL. The prognosis in patients of AMC<0.5×109/L were higher than those of AMC≥0.5×109/L, The prognosis in patients of PLR<150 were higher than those of PLR≥150 (P<0.05). Based on the four independent risk factors of staging, ECOG scoring, AMC and PLR, we tried to establish a new prognostic model, dividing all patients into three different risk groups and found that the 5-year OS and PFS of three groups had significant statistical differences. Conclusion: Peripheral blood AMC and PLR were significantly correlated with the prognosis of patients with primary nasal NKTCL. The new prognostic patterns based on the four independent risk factors, such as staging, ECOG scoring, AMC and PLR may be more convenient and more economical than IPI (International Prognostic Index, IPI) and KPI (Korean Prognostic Index, KPI).

Primary nasal natural killer/T-cell lymphoma; Absolute monocyte count; Platelet-lymphocyte ratio; Overall survival; Progression-free survival

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.05.009

R733.4

A

1007-3639(2017)05-0376-07

2016-11-05

2017-01-10）

國家自然科學基金(81272562)。

王曉芳 E-mail：xiaofangwang2005@163.com