改良胰腺神經內分泌腫瘤分期的臨床解讀

羅國培，金凱舟，程 合，劉 辰，倪泉興，虞先濬

復旦大學附屬腫瘤醫院胰腺肝膽外科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

改良胰腺神經內分泌腫瘤分期的臨床解讀

羅國培，金凱舟，程 合，劉 辰，倪泉興，虞先濬

復旦大學附屬腫瘤醫院胰腺肝膽外科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

虞先濬，主任醫師、教授、博士研究生導師，目前擔任復旦大學胰腺腫瘤研究所所長、復旦大學附屬腫瘤醫院胰腺外科主任、中國抗癌協會胰腺癌專業委員會候任主任委員。主要從事胰腺腫瘤外科綜合治療的臨床轉化研究。主要學術成績：① 創新“胰腸吻合”方法，顯著提高手術安全性；② 揭示胰腺癌淋巴轉移特性，規范手術清掃范圍；③ 建立甄別不同胰腺癌亞群的血清生物學標簽，闡述相關機制；④發現胰腺神經內分泌腫瘤增殖、淋巴轉移的特性，改變國際指南的分期。獲國家杰出青年科學基金、國家自然科學基金中德國際合作項目各1項，國家自然科學基金面上項目3項，省部級課題7項；入選科技部創新人才推進計劃。近5年以第一作者或通訊作者(含共同)在J Clin Oncol、Ann Surg、Cell Res、Clin Cancer Res和Oncogene等權威期刊發表SCI論文68篇，總影響因子超過280分，單篇論著最高影響因子20.98分。作為第一發明人獲得5項國家實用新型專利、上海市優秀發明選拔賽“金獎”。研究成果已納入多部胰腺腫瘤臨床指南和專家共識。

胰腺神經內分泌腫瘤是一種常見的胰腺惡性腫瘤，異質性極強，診治手段多樣，因此，統一、實用的分期系統將有助于臨床診治及研究。目前，胰腺神經內分泌腫瘤包括歐洲神經內分泌腫瘤協會(European Neuroendocrine Tumor Society System，ENETS)和美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)兩種分期，然而兩種分期系統對臨床指導價值有限，且兩種分期系統的并存造成了分期系統混亂的局面。復旦大學附屬腫瘤醫院胰腺肝膽外科通過結合ENETS中TNM的定義及AJCC中分期的定義，建立了改良的分期系統，該分期能更好地區分出不同預后的人群，更適合于指導臨床應用，有利于建立統一的臨床分期標準。研究結果發表在《臨床腫瘤學雜志》(Journal of Clinical Oncology，JCO)上。研究得到了國際同行的高度重視與認可，被評為“2017 Best of JCO：Gastrointestinal edition”。JCO編輯部進行了專篇述評。該研究就改良分期系統的臨床應用進行解讀。

胰腺神經內分泌腫瘤；分期；預后；歐洲神經內分泌腫瘤協會；美國癌癥聯合委員會

胰腺神經內分泌腫瘤(p a n c r e a t i c neuroendocrine tumors，pNETs)來源于胰島細胞，是一種常見的胰腺惡性腫瘤，發病率約為0.4/10萬人，占臨床診斷胰腺腫瘤的2%～5%，其中10%～20%伴有多發性神經內分泌腫瘤(multiple endocrine neoplasm，MEN)［1-2］。臨床上，根據有無臨床癥狀及其所分泌的激素水平分為功能性和無功能性胰腺神經內分泌腫瘤兩種類型。近年來，隨著檢出技術的進展，其發病率逐年升高。胰腺神經內分泌腫瘤異質性極強，診治手段多樣，臨床診治較為復雜［1-4］。因此，統一、實用的分期系統將有助于臨床診治、經驗總結及科學研究。

1 胰腺神經內分泌腫瘤分期現狀

目前，胰腺神經內分泌腫瘤存在兩種分期系統，包括歐洲神經內分泌腫瘤協會(European Neuroendocrine Tumor Society System，ENETS)和美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)兩種分期［5］。二者都在臨床上廣泛使用，歐洲學者多采用ENETS分期，而北美學者多采用AJCC分期。由于ENETS系統為針對胰腺神經內分泌腫瘤而提出的分期系統，相比AJCC分期系統更專業實用，因此中國學者多采用ENETS分期系統［5］。兩種分期的并存造成了胰腺神經內分泌腫瘤分期混亂的局面，包括臨床指導不統一，數據對比不一致，因而建立實用、統一的新的分期系統已迫在眉睫［5-6］。

在中國抗癌協會胰腺癌專業委員會神經內分泌腫瘤學組(Chinese Study Group for Neuroendocrine Tumors，CSNET)各成員單位以及國際著名的Johns Hopkins醫學中心和H. Lee Moffitt癌癥中心的精心協作下，復旦大學胰腺腫瘤研究所團隊建立了三千余例的胰腺神經內分泌腫瘤資料庫，系統分析了ENETS及AJCC分期系統的各自缺點，并提出了改良的ENETS分期系統(modified ENETS staging system，mENETS)，mENETS通過保留ENETS分期中T、N、M定義并采用AJCC分期中的分期定義建立(圖1，表1、2)［5］。

2 ENETS分期缺點

ENETS分期系統中Ⅰ期定義為小于2 cm的無淋巴轉移和遠處轉移的腫瘤，ⅡA期定義為2～4 cm的無淋巴轉移和遠處轉移的腫瘤。由于胰腺神經內分泌腫瘤惡性程度低，因此Ⅰ期與ⅡA期患者預后類似，這在前期多項研究中得以證實：以Ⅰ期作為參照，Scarpa等［7］報道ⅡA期風險比(hazard ratio，HR)為1.17(P=0.911)；Ekeblad等［8］報道ⅡA期HR為0.60(P=0.338)；復旦大學附屬腫瘤醫院報道的數據顯示，ⅡA期HR為0.99 (P=0.955)［5］。因此，ⅡA期應納入Ⅰ期進行預后判斷。另外，ENETS分期系統中ⅢA期定義為侵犯鄰近臟器而無淋巴轉移和遠處轉移的腫瘤，ⅢB期定義為有淋巴轉移但無遠處轉移的腫瘤。前期多項研究表明，ⅢA期患者預后要差于ⅢB期患者。以Ⅰ期作為參照，Scarpa等［7］報道ⅢA期HR為17.53，ⅢB期為8.97；Ekeblad等［8］報道ⅢA期HR為4.60，ⅢB期HR為2.60；Rindi等［9］報道ⅢA期HR為108.20，ⅢB期HR為40.50。復旦大學附屬腫瘤醫院的研究進一步證實了該結果：ⅢA期HR為2.87，ⅢB期HR為2.77［5］。由于胰腺外侵犯的患者預后要差于有淋巴轉移的患者，因此ENETS分期中ⅢA期與ⅢB期定義應對調。

圖1 改良分期系統流程圖[5]Fig 1 Diagram for the proposed modified staging system[5]

表1 胰腺神經內分泌腫瘤AJCC分期和ENETS分期的定義[5]Tab. 1 The definition of AJCC and ENETS staging system for pancreatic neuroendocrine tumors

表2 胰腺神經內分泌腫瘤AJCC、ENETS及mENETS分期對比Tab. 2 The comparison of AJCC, ENETS and mENETS staging system for pancreatic neuroendocrine tumors

3 AJCC分期缺點

AJCC沒有針對胰腺神經內分泌腫瘤而提出特有的分期系統，而是直接采納胰腺癌的AJCC分期系統。2007年，Bilimoria等［10］首次分析了AJCC胰腺癌分期在1 815例手術切除的胰腺神經內分泌腫瘤患者中的應用。眾所周知，胰腺神經內分泌腫瘤的生物學特性不同于胰腺癌，因此，直接采用胰腺癌的AJCC分期系統會導致臨床分期的不準確。比如，Ⅲ期胰腺癌為腫瘤侵犯腹腔干和(或)腸系膜上動脈而無遠處轉移，約占胰腺癌的30%。胰腺神經內分泌腫瘤惡性程度遠低于胰腺癌，侵襲性弱，較少侵犯腹腔干和(或)腸系膜上動脈。前期兩種大樣本研究分別報道Ⅲ期胰腺神經內分泌腫瘤占所有腫瘤的5.3%和4.0%［9，11］。我們通過多中心數據和SEER數據分析發現，AJCC分期中Ⅲ期胰腺神經內分泌腫瘤僅占所有腫瘤的2%［5］。這些結果表明，AJCC分期中T分期定義不適于胰腺神經內分泌腫瘤的臨床應用。

4 mENETS分期介紹及應用

自ENETS分期和AJCC分期提出以來，多項研究針對兩種分期的優缺點進行對比與改良，然而由于缺乏臨床可行性而未得到進一步認可［12-14］。我們針對目前胰腺神經內分泌腫瘤分期不統一、不實用的混亂現狀，巧妙地結合了現行分期系統的優點，提出了更簡潔、更有利于指導臨床的新分期系統，該分期系統結合了ENETS中TNM的定義及AJCC中分期的定義，從而結合了二者的優點而規避了二者的缺點，研究成果在國際著名腫瘤學期刊《臨床腫瘤學雜志》(Journal of Clinical Oncology，JCO)上發表［5］。ENETS分期系統中T分期是根據胰腺神經內分泌腫瘤的生物學特性而定義，因此優于AJCC分期中直接套用與胰腺神經內分泌腫瘤生物學特性不同的胰腺癌T分期的定義，而ENETS分期中由于存在對腫瘤大小以及淋巴轉移對預后影響的認識缺陷，因而改良分期中采用了AJCC分期的定義。研究表明，mENETS分期系統有更好的比例分布(Ⅰ期，32.1%；Ⅱ期，36.4%；Ⅲ期，8.9%；Ⅳ期，22.7%，表3)，且預后呈一定的梯度分布(以Ⅰ期為參照，Ⅱ期HR為1.92；Ⅲ期HR為3.26；Ⅳ期HR為5.36，表3)。因此，mENETS分期具有良好的臨床可行性，能更好地分別出不同預后的人群，更適合于指導臨床應用，利于建立統一的臨床分期標準。

表3 AJCC分期、ENETS分期以及mENETS中各個亞分期比例以及風險比[5]Tab. 3 The sub-staging percentage and HR of AJCC, ENETS and mENETS staging system

5 外界評價

本研究得到了國際同行的高度重視與認可，被評為“2017 Best of JCO：Gastrointestinal edition”。JCO編輯部特邀請了國際著名神經內分泌腫瘤James Yao教授對該研究進行了題為What’s in a Name? Steady Progress in Staging Pancreatic Neuroendocrine Tumors的專篇述評［15］。Yao教授指出：“虞先濬等通過大樣本驗證了ENETS和AJCC臨床分期系統的重要缺陷：ENETS分期系統中Ⅰ期和ⅡA期患者預后相似，ⅢA期患者預后竟然差于ⅢB期患者；而AJCC分期中Ⅲ期腫瘤僅占所有腫瘤的2%。為此，研究人員又分析了ENETS和AJCC臨床分期系統的優點，然后結合了ENETS中TNM的定義以及AJCC中腫瘤分期的定義，解決了兩種臨床分期系統的缺陷，建立了mENETS分期。結果證明，mENETS分期能更好地提供更有效的預后信息，為基于分期的治療提供依據，更有利于統一對胰腺神經內分泌腫瘤的認識。當然，新的分期系統仍存在一定缺陷，包括淋巴轉移分期不詳細、未納入Ki-67和分化程度指標以及新的預后分子DAXX和ATRX的使用等，因此仍需要進一步探索更為完善的分期系統以指導臨床?！?/p>

綜上所述，ENETS系統中分期定義和AJCC系統中T分期定義皆存在缺陷。我們通過結合ENETS中TNM的定義及AJCC中分期的定義，建立了mENETS分期。研究表明，mENETS分期更適合指導臨床、預后分析及科學研究。

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The clinical interpretation of modified staging system for pancreatic neuroendocrine tumors

LUO Guopei, JIN Kaizhou, CHENG He, LIU Chen, NI Quanxing, YU Xianjun
(Department of Pancreas and Hepatobiliary Surgery, Pancreas Cancer Institute, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

YU Xianjun E-mail: yuxianjun@fudanpci.org

Pancreatic neuroendocrine tumor; Staging; Prognosis; European Neuroendocrine Tumor Society System; American Joint Committee on Cancer

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.05.001

R739.63

A

1007-3639(2017)05-0321-05

2017-02-15

2017-03-20）

虞先濬 E-mail:yuxianjun@fudanpci.org

［Abstract］Pancreatic neuroendocrine tumor is a common pancreatic tumor with high heterogeneity and multiple management modalities. A standard and practical staging system for pancreatic neuroendocrine tumors will be beneficial to clinical management and research. At present, there are two staging systems (ENETS and AJCC). Both of them have shortcomings which limit their clinical application. In addition, the coexistence of two staging systems is confusing to clinicians. We proposed a modified ENETS staging system by keeping the ENETS TNM definition and adopting the AJCC staging definition. The modified staging system can successfully distinguish patients with different prognosis and is helpful in establishing clinical standard. This study has been published in Journal of Clinical Oncology (JCO) and was selected as “2017 Best of JCO: Gastrointestinal edition”. This paper was aimed to interpret the modified staging system in clinical practice.