瑞舒伐他汀對急性心肌梗死患者血清內皮細胞特異性分子-1水平的影響

邱崇榮，付幼林，鐘武，黃軍，楊忠明，羅駿

瑞舒伐他汀對急性心肌梗死患者血清內皮細胞特異性分子-1水平的影響

邱崇榮1，付幼林1，鐘武2，黃軍1，楊忠明1，羅駿1

目的 探討瑞舒伐他汀對急性心肌梗死（AMI）患者血清內皮細胞特異性分子-1（ESM-1）表達水平影響并分析其相關性。方法 入選贛州市人民醫院心內科于2015年7月～2016年12月間住院的AMI患者100例，隨機平均分為常規治療組和瑞舒伐他汀組，常規治療組給予常規治療，瑞舒伐他汀組在此基礎上應用瑞舒伐他汀口服治療，選取同期體檢中心40例健康患者為對照者。治療前后分別抽取患者外周靜脈血檢測血清ESM-1表達水平。同時檢測超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平，并對ESM-1進行相關性分析。結果 與健康對照組比較，常規治療組及瑞舒伐他汀組ESM-1水平、hs-CRP水平均升高，差異有統計學意義（P＜0.05），瑞舒伐他汀組ESM-1治療后明顯降低（P＜0.05）。AMI患者ESM-1與hs-CRP呈正相關（r=0.37，P＜0.05）。結論 在AMI患者中，ESM-1與炎癥指標關系密切，瑞舒伐他汀能降低血清ESM-1水平。

急性心肌梗死；瑞舒伐他??；內皮細胞特異性分子-1；內皮功能紊亂；生物標記物

急性心肌梗死具有高致死、致殘的特點，嚴重危害人類健康。內皮功能紊亂貫穿于其發病的整個過程，內皮功能紊亂具有可逆性，在其發生的任何環節進行干預，將可能阻止或延緩其發病過程[1-3]。因此，內皮功能紊亂的評估及逆轉紊亂的內皮功能是當前心血管疾病研究的熱點問題。內皮細胞特異性分子-1（ESM-1）為近年來發現的新型內皮功能紊亂生物標記物，研究發現急性心肌梗死患者ESM-1水平明顯升高[4,5]。然而，他汀類藥物對血清ESM-1表達水平的影響目前尚不清楚，瑞舒伐他汀對急性心肌梗死患者血清ESM-1表達水平亦鮮見文獻報道。本研究通過研究觀察瑞舒伐他汀對急性心肌梗死患者內皮細胞特異性分子-1表達水平的影響，同時觀察炎癥指標的變化并分析其相關性，為急性心肌梗死治療提供新的策略。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象 序貫入選贛州市人民醫院心內科2015年7月至2016年12月住院的AMI患者100例，其中男性60例，女性40例，年齡33～84歲，平均（62.62±11.59）歲。其發病至我院就診時間中位數為6.0 h，最短30 min，最長12 h。體檢中心納入健康成年對照組40例，其中男性20例，女性20例，年齡48～75歲，平均（61.42±6.42）歲，既往無任何病史。納入研究對象均已簽署知情同意書，本研究經贛州市人民醫院倫理委員會批準。

入選標準：急性心肌梗死根據ESC/ACCF/AHA/ WHF第三次全球急性心肌梗死定義[6]：肌鈣蛋白升高合并至少以下一項：①缺血癥狀：胸痛持續30 min或更長的時間；②心電圖提示兩個或兩個以上肢體導聯ST段抬高≥0.1 mV，或兩個或兩個以上胸導聯≥0.2 mV；新出現的左束支傳導阻滯；③心電圖已形成病理性Q波；④影像學新發現心肌活力喪失或新發現的室壁運動異常；⑤冠狀動脈造影或尸檢發現冠狀動脈內血栓形成。排除標準：①既往服用他汀類藥物治療；②重度貧血；③甲狀腺疾??；④嚴重瓣膜疾??；⑤嚴重腎功能不全（CKD 4期、CKD5期）需要腎透析治療；⑥自身免疫性疾病及感染性疾??；⑦惡性腫瘤。

1.2 研究方法

1.2.1 收集資料 收集所有研究對象的年齡、性別、身高、體重（計算體質指數）、吸煙史及既往史，入院收縮壓及舒張壓，入院次晨查總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖、肌酐（Cr）。

1.2.2 分組方法 急性心肌梗死患者予以阿司匹林、低分子肝素、β受體阻滯劑及腎素-血管緊張素-醛固酮受體拮抗劑等治療，根據接受不同他汀藥物隨機分為常規治療組和瑞舒伐他汀組，每組50例，常規治療組予以20 mg阿托伐他汀治療，瑞舒伐他汀組10 mg瑞舒伐他汀，4周后抽取兩組外周靜脈血液檢測ESM-1及hs-CRP水平。

1.2.3 檢測血清ESM-1表達水平 采血清晨7～8時，空腹12 h以上，平臥20 min，急性心肌梗死患者入院次晨抽血，無需抗凝，立即置于4℃冰箱中凝聚1 h，4℃ 3000 r/min 離心15 min，EP管提取血清分裝，置于-80℃冰箱保存備用。采用酶聯免疫法檢測血清ESM-1表達水平，試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司提供，檢測下限為0.2 ng/mL，靈敏度為0.02 ng/mL，批內變異系數7.2%，批間變異系數9.8%，檢測步驟嚴格按照試劑盒說明進行。

1.2.4 生化指標的檢測 血糖、血脂、肌酐等生化指標的測定使用我院全自動生化儀7600，生產地日本。超敏C反應蛋白（hs-CRP）MAGLUMI2000全自動化學發光免疫分析儀檢測，試劑為機器配套試劑。

1.3 統計學方法 應用SPSS 19.0軟件建立數據庫并進行統計分析，正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，非正態分布計量資料用中位數（四分位數）[M（Q1，Q3）]表示；正態分布資料兩組間比較用t檢驗，非正態分布的計量資料采用秩和檢驗；計數資料以百分數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；ESM-1水平與hs-CRP相關分析應用Spearman相關分析；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 比較各組之間ESM-1和hs-CRP的水平 急性心肌梗死患者瑞舒伐他汀治療組、常規治療組與對照組基線資料存在差異，差異無統計學意義，見表1。與對照組比較，瑞舒伐他汀治療組ESM-1水平較高（1.22±0.49）mg/L vs. （1.06±0.07）ng/mL，差異有統計學意義（P=0.02），hs-CRP水平較高14.60（0.33，198.00） mg/L vs. 0.48（0.16，2.32） mg/L，差異有統計學意義（P =0.00）；常規治療治療組ESM-1水平較高（1.21±0.44）ng/mL vs. （1.06±0.07） ng/mL，差異有統計學意義（P=0.03），hs-CRP水平較高11.35（0.76，155.00） mg/L vs. 0.48（0.16，2.32）mg/L，差異有統計學意義（P=0.00）。

與治療前比較，瑞舒伐他汀治療組治療后ESM-1水平降低（1.09±0.12） mg/L vs. （1.22± 0.49） ng/mL，差異有統計學意義（P=0.03）、hs-CRP水平降低0.70（0.15，2.30）mg/L vs. 14.60（0.33，198.00） mg/L，差異有統計學意義（P=0.00）；常規治療組治療后hs-CRP水平降低1.01（0.18，2.33） mg/L vs. 11.35（0.76，155.00） mg/L， 差異有統計學意義（P=0.00），見表2。

2.2 相關性分析 Spearman相關分析表明，急性心肌梗死患者ESM-1水平與hs-CRP（r=0.37，P=0.00）呈正相關。

3 討論

隨著社會的進步，人們生活方式改變及人口老齡化加速，心血管疾病已經成為全球主要死亡原因。2014年美國心臟協會（AHA）發布的一份科學報告顯示：美國每天至少有2150人死于心血管疾病，2010年心血管疾病總死亡率是0.235%，其中因冠心病死亡379 559例，約總死亡人數1/6。每年初發無癥狀心肌梗死患者約150 000例，每年因急性心肌梗死住院患者620 000例，約295 000例再發心肌梗死住院治療[7]。

表1 各組研究對象基線資料比較[±s，n(%)]

表1 各組研究對象基線資料比較[±s，n(%)]

注：BMI：體質指數；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

年齡（歲）62.62±11.5961.42±6.41 61.33±8.610.796男性27（54.00）33（66.00）20（50.00）0.268吸煙18（36.00）20（40.00）14（35.00）0.869 BMI（kg/m2）25.38±3.6924.95±4.2024.99±4.050.946 Cr（umol/L）67.60±14.6666.82±14.04 65.69±14.640.886空腹血糖（mmol/L）5.55±0.394.96±0.154.89±0.570.147 TC（mmol/L）4.31±0.714.76±1.084.73±1.260.554 TG（mmol/L）1.16±0.451.44±0.411.27±0.620.487 HDL-C（mmol/L）1.26±0.341.23±0.241.21±0.320.794 LDL-C（mmol/L）3.51±0.95 3.29±0.933.44±1.110.859

表2 各組研究對象ESM-1和hs-CRP水平比較[±s，M（Q1，Q3）]

表2 各組研究對象ESM-1和hs-CRP水平比較[±s，M（Q1，Q3）]

注：與健康對照組比較，aP＜0.05；與治療前比較，bP＜0.05

健康對照組1.06±0.070.48（0.16，2.32）常規治療組治療前1.21±0.44a11.35（0.76，155.00）a治療后1.12±0.281.01（0.18，2.33）b瑞舒伐他汀治療組治療前1.22±0.49a14.60（0.33，198.00）a治療后1.09±0.12b0.70（0.15，2.30）b

內皮功能紊亂是冠心病發病的始動環節并貫穿于冠心病發病整個過程。紊亂的內皮促使脂質及細胞的滲透、脂質蛋白的氧化、炎癥反應、平滑肌細胞的增殖，細胞外基質的沉積和溶解，血小板激活以及血栓形成，從而促使動脈粥樣硬化的形成。動脈粥樣斑塊突然破裂，則導致急性心肌梗死[8]。急性心肌梗死高致死、致殘，已成為全球嚴重經濟負擔，急性心肌梗死病理過程及發病機制包括：斑塊破裂、內皮功能紊亂、血栓形成，其中，內皮功能紊亂是急性心肌梗死發病的重要因素之一[9]。內皮細胞特異性分子-1（ESM-1），亦稱Endocan，由法國科學家Lassale等1996年首次發現并報道[10]。研究表明，ESM-1可能是內皮功能紊亂新型生物標記物，其生物活性廣泛，對調節細胞粘附、遷移、增殖起了重要作用[10,11]。

本研究顯示，急性心肌梗死患者血清ESM-1表達水平明顯高于對照組，提示ESM-1可能為急性心肌梗死患者內皮功能紊亂生物標記物，與相關文獻報道一致[4,12]。ESM-1主要由內皮細胞分泌，當內皮功能紊亂時，其分泌入外周血液，因此，內皮功能紊亂時ESM-1表達水平升高[13]。

他汀是治療急性心肌梗死患者重要藥物之一，他汀藥物具有多效性，其除降脂；還包括抗炎、改善內皮等作用[14,15]。本研究顯示，急性心肌梗死患者血清ESM-1水平治療后均降低，瑞舒伐他汀治療后ESM-1明顯降低，ESM-1水平的下降提示內皮功能得到改善[16]，表明瑞舒伐他汀具有改善內皮功能作用。

在我們的研究中還發現，急性心肌梗死患者hs-CRP水平亦隨ESM-1水平呈升高趨勢，炎癥與急性心肌梗死關系密切。相關性分析表明。ESM-1與炎癥指標hs-CRP呈正相關，ESM-1作為內皮功能紊亂指標之一，可能與炎癥介質通過一系列復雜機制參與急性心肌梗死的發病過程，其可能的機制為：①ESM-1分泌增加可能促進血管平滑肌細胞（VSMC）的遷移和增殖[17]，ESM-1在粥樣斑塊中高表達，當斑塊突然破裂，ESM-1釋放入血，其表達水平明顯升高[4]；②ESM-1由血管內皮細胞分泌，在血管內皮細胞的增殖分化中起了重要作用，血管內皮細胞在急性心肌梗死發病的過程中充當重要角色，因此，ESM-1可能參與急性心肌梗死發病的病理生理過程[3,4,18,19]；③ESM-1是血管內皮細胞分泌的一種硫酸素蛋白多糖，在血液凝固及血栓形成中發揮重要作用，可能與急性心肌梗死高血栓狀態密切相關[4,20]。

本研究中ESM-1與炎癥介質hs-CRP具有相關性，與國外文獻報道一致[21]。亦有文獻報道，ESM-1與hs-CRP無明顯相關性[4]。ESM-1與心血管疾病炎癥關系仍不明確，Lassale等[10]研究發現，炎癥介質與ESM-1存在相互影響，炎癥介質對促進ESM-1的表達有一定的作用，不同的炎癥介質對ESM-1可能存在不同的影響。腫瘤壞死因子α（TNF-α）及E-選擇素均可以上調ESM-1的表達，表現為時間依賴性，TNFα上調表達程度呈倍數增加，作用后2 h表達上升，18 h達高峰。而E-選擇素上調作用是迅速而短暫的，而高峰卻出現在加入TNF-α后第3 h。其他炎癥介質，如IL-1β對ESM-1表達的效應與TNF-α相似。然而當TNF-α、IFNγ同時作用時卻抑制TNF-α對ESM-1的表達。因此，ESM-1與炎癥介質關系有待于進一步研究。

內皮功能紊亂貫穿于動脈粥樣硬化形成的整個發病過程，在動脈粥樣硬化每一個階段都具有可逆性，因而內皮細胞功能靶點治療在心血管疾病的治療中是可行的、有效的策略，具有非常重大的意義。能否找到一種ESM-1類似物或抑制物，早期對內皮功能紊亂患者進行干預，從而，可以延緩或逆轉冠心病發病的進程，提高冠心病患者生存率，減少致殘率、降低住院費用，改善總體生活質量，降低全球心血管疾病負擔[22]。國內朱宗成等通過ESM-1預處理的骨髓間充質干細胞用于AMI大鼠的治療觀察研究發現，預處理后的骨髓間充質干細胞可明顯改善心臟功能、減少心肌梗死面積以及抑制心室重構[23]。因此ESM-1用于治療AMI具有廣闊的前景，對ESM-1與AMI關系的進一步研究可能對尋求治療AMI提供新的思路。

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本文編輯：陳亞磊，田國祥

Effect of rosuvastatin on serum endothelial cell specific molecule-1 level in patients with acute myocardialinfarction

QIU Chong-rong*, FU You-lin, ZHONG Wu, HUANG Jun, YANG Zhong-ming, LUO Jun.*Department of Cardiology, Ganzhou People's Hospital, Ganzhou 341000, China

LUO jun, Email: Luoabccom@sina.com

Objective To investigated the relationship between serum endothelial cell specific molecule-1 (ESM-1) level and Rosuvastatin in patients with acute myocardial infarction(AMI) and analysis its correlation. Methods 100 patients with AMI were randomly divided into conventional treatment group and Rosuvastatin group, 70 controls were selected as control group. We measured expression of serum ESM-1 levels in patients with AMI before and after treatment and conducted correction analysis. High-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) were also measured. Results Compared with control group, serum ESM-1 level and hs-CRP were significant higher in conventional treatment group and Rosuvastatin group (P<0.05). After treatment, serum ESM-1 level in Rosuvastatin group was significant lower (P<0.05). Serum ESM-1 level were positive correlated with hs-CRP (r=0.37,P<0.05). Conclusion Rosuvastatin could decrease serum ESM-1 level, ESM-1 may be a novel biomarker of endothelial dysfunction and may be associated with inflammation in patient with AMI.

Acute myocardial infarction; Rosuvastatin; Endothelial cell specific molecule-1; Endothelial dysfunction; Biomarker

R541.4

A

1674-4055(2017)06-0696-04

贛州市指導性科技計劃項目(GZ2016ZSF158)

1341000 贛州,江西省贛州市人民醫院心內科;2341000 贛州,贛州市人民醫院普外科

羅駿,E-mail:Luoabccom@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.06.15