純合子型家族性高膽固醇血癥臨床診療進展

陳盼盼 陸葉 王綠婭

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·綜述·

純合子型家族性高膽固醇血癥臨床診療進展

陳盼盼 陸葉 王綠婭

家族性高膽固醇血癥； 診斷標準； 冠心病

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，FH)是一種常染色體遺傳疾病，臨床分為純合子型與雜合子型，其中純合子型FH(HoFH)是一種嚴重的罕見病[1]。HoFH患者同時攜帶兩個突變基因導致低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高，根據突變類型可分為真純合、復合雜合及雙雜合。據報道，HoFH患病率為1/(16～100)×104，患者血清LDL-C>13 mmol/L，在不采取任何治療手段的情況下，患者通常于30歲之前死于冠心病[2]。HoFH主要致病基因包括低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)、載脂蛋白B(apolipoprotein B，apoB)、前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kexin-9，PCSK9)和低密度脂蛋白受體銜接蛋白1(low density lipoprotein receptor adaptor protein 1，LDLRAP1)，其中LDLR基因突變最為常見，該基因發生突變直接導致LDLR功能受損或缺失；apoB為LDLR的主要配體，apoB基因發生突變將導致LDLR不能與血清中低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)正常結合；PCSK9功能獲得型突變可導致LDLR的過度降解以及肝細胞內膽固醇的加速合成；LDLRAP1是LDLR銜接蛋白，該基因的純合突變會導致肝攝取及運載LDL發生障礙，最終導致HoFH樣表型，但遺傳方式屬于常染色體隱性遺傳[1]。以上四種基因突變均可導致HoFH患者血漿LDL清除力降低或喪失，LDL-C水平顯著升高。HoFH患者通常從出生起就伴隨著心血管疾病的進展。

1 HoFH的臨床特征

HoFH患者的冠心病發生率為正常人群100倍，且HoFH患者多數在兒童期和青春期即可發病[3]。其主要臨床表現為血漿LDL-C水平極度增高(為正常人的6～8倍)[4]、角膜弓、皮膚肌腱黃色瘤、早發冠心病以及主動脈瓣疾病[5]。主動脈瓣疾病主要由于主動脈根部受累，導致瓣膜和主動脈瓣上狹窄，甚至累及冠狀動脈開口[6]。由于HoFH患者從出生起就暴露在極高水平的LDL-C中，因此動脈粥樣硬化疾病的發生發展從出生就開始。Kusters等[7]在196例6～17歲的FH兒童中，用B超監測他們的頸動脈內中膜厚度(carotid intima-media thickness，cIMT)發現，FH兒童平均cIMT顯著高于64例未受影響的兄弟姐妹[(0.398±0.052)mm比(0.377±0.045)mm，P<0.01]，并且發現FH兒童cIMT厚度的差異可能早在8歲就顯現出來。Pereira等[8]202例FH患者踝臂指數(ankle brachial index，ABI)以診斷外周動脈疾病發現，FH患者的外周動脈疾病檢出率顯著高于健康對照組(17.3%比2.3%，P<0.05)。國內有學者曾對20例HoFH患者進行經胸超聲心動圖和雙源計算機斷層掃描，觀察冠狀動脈血流儲備、主動脈及冠狀動脈病變，發現HoFH患者的冠狀動脈血流儲備顯著低于健康對照組(3.36比1.92，P< 0.01)，且20例HoFH患者均有主動脈斑塊，其中9例患者斑塊累及冠狀動脈開口，5例患者冠狀動脈鈣化形成[9-10]。從上可見，HoFH患者的心血管病變迅速，且常累及主動脈瓣和主動脈根部，引起相應部位出現鈣化及狹窄。影像學檢查可作為HoFH患者心血管系統病變評估的手段。

2 國內外HoFH的診斷標準

近年來，HoFH受到了國際社會的高度重視，相繼出臺了多個HoFH管理指南。2014年歐洲動脈粥樣硬化協會(European Atherosclerosis Society，EAS)HoFH管理指南提出，HoFH的診斷應基于基因診斷標準或符合臨床診斷標準，其中基因診斷標準：LDLR、apoB、PCSK9和LDLRAP1基因可檢測到明確的兩個基因突變位點；臨床診斷標準：治療前LDL-C>13 mmol/L或治療后LDL-C>8 mmol/L，并且10歲之前出現皮膚肌腱黃色瘤或者父母LDL-C水平與雜合子型FH(HeFH)一致[1]。2016年英國指南也推薦使用基因診斷或臨床診斷標準，其中基因診斷標準與EAS HoFH管理指南標準基本一致，臨床診斷標準中將兒童和成人分開：兒童LDL-C>11 mmol/L，并且10歲之前出現皮膚肌腱黃色瘤；成人LDL-C>13 mmol/L并且有明顯的皮膚肌腱黃色瘤；或者LDL-C水平達到臨床診斷標準同時父母均確診為HeFH。該指南還提出，由于HoFH患者遺傳和臨床表現的異質性特征，即使較低的LDL-C水平也不能完全排除HoFH的可能[11]。

我國早在1994年陳在嘉主編的《臨床冠心病學》[12]中就提及HoFH診斷標準：成人治療前血清總膽固醇(total cholesterol，TC)>7.8 mmol/L，16歲以下兒童TC>6.7 mmol/L或LDL-C>4.4 mmol/L，患者或親屬有肌腱黃色瘤者診斷為HeFH，其中治療前TC>16 mmol/L伴有肌腱黃色瘤者診斷為HoFH。

以上介紹的國內外多個診斷標準均為HoFH的臨床診斷提供了參考依據。由此可見，基因診斷并不是確診HoFH的唯一依據，甚至在缺乏基因突變檢測的情況下，根據臨床診斷標準確診HoFH同樣可行。尤其在經濟落后的發展中國家，臨床診斷標準可能會更普及，一旦符合臨床診斷標準，應立即啟動降脂治療以延長患者生命。

3 HoFH的治療概況

EAS和國際FH基金會建議成年FH患者LDL-C水平<2.5 mmol/L，合并冠心病或糖尿病患者者LDL-C<1.8 mmol/L，兒童LDL-C<3.5 mmol/L[1, 13]。美國國家脂質協會提出FH患者LDL-C水平降至2.5 mmol/L以下或者較治療前降幅≥50%[14-15]?，F有的治療方式主要包括生活方式改變、藥物治療和肝移植。生活方式的改變是降脂治療的基石，包括減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入，食用富含纖維素的食物，戒煙和限鹽，適當而有規律的體力活動，減重等。常規降脂藥物包括他汀、依折麥布、膽酸螯合劑、普羅布考、煙酸等，對于年齡>16歲的HoFH患者，即便尚未發展為冠心病，阿司匹林也應作為常規用藥[1]。HoFH是一種嚴重遺傳性疾病，即便多種藥物聯合應用配合生活方式干預的情況下仍很難使LDL-C達標[16]。EAS HoFH管理指南建議HoFH患者以高強度可耐受劑量他汀為起始治療，逐步聯合依折麥布、非諾貝特等其他類型降脂藥物，進而聯合PCSK9抑制藥等，或者進行血漿脂蛋白置換術，部分患者可選擇行肝移植手術(圖1)[1]。

注： LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；HoFH，純合型家族性高膽固醇血癥；CAD，冠狀動脈疾??；TCL，治療性生活方式改變；LA，血漿脂蛋白置換術；PCSK9，前蛋白轉化酶枯草溶菌素9圖1 歐洲動脈粥樣硬化協會提出的HoFH治療流程[1]

3.1 常規降脂藥物

他汀類藥物是降脂治療的首選。大量臨床試驗及薈萃分析均顯示，他汀類藥物的使用顯著降低了冠心病事件的發生率[17-19]， HoFH患者服用他汀可使LDL-C下降10%～25%[1]。 因此，HoFH患者應首先接受高強度他汀治療，一般需聯合依折麥布、普羅布考或煙酸等，然而藥物的不良反應在一定程度上限制了其在HoFH患者中的療效。一項大型調查對4688例確診為FH的患者在1992年至2010年心血管死亡率進行了回顧性分析，發現即便服用常規降脂藥物，FH患者的心血管疾病死亡率仍顯著高于普通人群(標準化死亡比 2.29，95%CI1.65～3.19)[20]。

3.2 血漿脂蛋白置換術

血漿脂蛋白置換術是一種類似于腎透析的治療方式，可以選擇性清除血漿中富含膽固醇的脂蛋白。單次治療就可使LDL-C降低55%～70%，聯合高強度他汀和依折麥布則可使HoFH患者LDL-C水平進一步降低[21]。對于 HoFH患者，每周至少透析一次效果最佳。EAS HoFH指南推薦進行血漿脂蛋白置換術的理想年齡是5歲，且不能晚于8歲[1]。Koziolek等[22]對38例接受血漿脂蛋白置換術治療長達20年的HeFH和HoFH患者進行回顧分析發現，血漿脂蛋白置換術長期治療安全有效，并能顯著減少冠狀動脈事件的發生。但血漿脂蛋白置換術容易誘發導管相關性血栓，一定程度上限制其在HoFH患者中的應用。

3.3 肝移植

由于超過90%的LDLR位于肝，因此肝移植可能是個較好的治療方法。在美國已有1/3的HoFH患者接受肝移植手術[23]。需指出的是，肝移植對已存在的心血管病變無法逆轉，因此建議手術應在心血管疾病進展之前進行。另外，肝移植供體一般來自父母或者旁系親屬，當父母其中一方充當供體時，接受肝移植的患者術后仍要輔助降脂藥物治療，因為HoFH患者的父母幾乎無一例外均為HeFH。此外，肝移植出現的排異反應也需慎重考慮，某些排異反應嚴重的HoFH患者心血管疾病仍在進展[23]。Greco等[24]報道了1例7歲接受肝移植的HoFH患者，即便在術后血脂正常且無排異反應的情況下，20個月后，經胸超聲心動圖顯示，主動脈瓣狹窄病變仍在加重。因此，接受肝移植的患者需要嚴密監測主動脈瓣疾病的進展。

3.4 新藥治療

近年來，隨著膽固醇代謝機制的深入研究，新型靶標治療藥物不斷涌現，最具代表性的新藥主要有米泊美生(mipomersen)、洛美他派(lomitapide)以及兩種PCSK9單克隆抗體抑制藥(alirocumab 和 evolocumab)。米泊美生是一種寡核苷酸抑制藥，2013年經美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準用于HoFH。Raal等[25]在一項Ⅲ期臨床研究中發現，米泊美生可使HoFH患者LDL-C水平在常規用藥基礎上進一步降低24%，常見不良反應為局部注射樣反應等，其中4例患者在研究階段出現肝酶升高>3倍正常上限的情況。洛美他派于2012年經美國FDA批準用于治療HoFH。Cuchel等[26]在一項Ⅲ期臨床研究中發現，每日服用40 mg洛美他派能使HoFH患者的LDL-C降低50%，并有35%HoFH患者LDL-C降至2.5 mmol/L以下。然而，93%患者在服藥期間出現消化道不良反應，其中4例患者肝酶升高>5倍正常上限，20例患者出現不同程度肝脂肪堆積?；诿撞疵郎吐迕浪奢^高的不良反應發生率，建議HoFH患者尤其是較大劑量應用時應嚴密監測肝功能。

PCSK9抑制藥是通過抑制PCSK9與LDLR結合，阻斷LDLR的降解，從而發揮降LDL-C作用。evolocumab于2015年7月、8月分別被歐盟、美國批準，作為飲食控制的一種輔助療法，用于治療原發性(雜合子型家族性和非家族性)或混合性血脂異常成年患者；或聯合其他降脂療法，用于成人或年齡12歲及以上的HoFH患者。截至目前，evolocumab是唯一被批準用于治療HoFH的PCSK9抑制藥。evolocumab的Ⅲ期臨床試驗(TESLA-B研究)[27]對49例HoFH患者進行了隨機、雙盲安慰劑對照試驗，試驗按照2∶1原則隨機分組，evolocumab組33例(evolocumab 420 mg，每4周1次)，安慰劑對照組16例。結果顯示，evolocumab可使HoFH的LDL-C水平在常規用藥基礎上進一步降低30.9%，且安全性較好。evolocumab心血管終點研究FOURIER研究[28]也于2017年2月宣布已達到研究主要終點，證實evolocumab在強效降低LDL-C的同時能減少不良心血管終點事件的發生。但目前evolocumab僅在歐美等國家和地區上市，國內備受期待。另一種PCSK9抑制藥——alirocumab，也已開展多項臨床試驗，但目前尚缺乏針對HoFH患者的療效和安全性資料。

4 國內FH研究概況

國內有學者基于改良的荷蘭標準進行中國人群FH診斷及篩查，結果顯示，確診/可疑 FH的發病率約0.28%(1.4/500)[29]。但目前國內尚缺乏HoFH患病率的調查數據。中國是個多民族國家，人口基數大，按照1/(6～100)×104計算HoFH發病率，全國大約有1280～4000例HoFH患者，然而已報道的中國HoFH患者僅百例左右，因此中國HoFH的診斷及管理任重而道遠。Li等[30]對1843例急性心肌梗死患者以荷蘭標準進行FH篩查，結果顯示，確診或疑似FH患者達到3.9%，其中在早發冠心病患者中該比例達到7.1%，但該調查沒有明確指出HoFH所占的比例。Jiang等[31]對64例疑似HoFH先證者進行基因檢測，患者LDL-C水平7.1～23.5(13.86±3.50)mmol/L，結果顯示，15例為真純合，34例為復合雜合，9例為雜合，剩余6例未檢測到致病基因。此次檢測共發現了66個LDLR突變位點，26個為新突變，其中最常見的突變位點是Trp462X(c1448G→A)，占比17%(11/64)，未檢測到apoB和PCSK9突變。但該團隊曾報道過1例apoB及PCSK9突變HoFH患者[32-33]。

5 展望

HoFH是嚴重的遺傳代謝性疾病，患兒從一出生就伴隨著極高的心血管疾病風險，兒童期便可發生難以逆轉的心血管病變。因此，任何年齡階段的HoFH患者一經診斷就應立即啟動降脂治療[22, 34]。然而，即便大劑量應用降脂藥物，HoFH患者的LDL-C也很難達標。兒童期肝移植、定期血漿脂蛋白置換術是可以嘗試的治療方式。米泊美生和洛美他派可大幅度降低HoFH，但費用高昂且不良反應發生率較高。相比之下，PCSK9抑制藥由于其治療效果及較高的效價比，無疑是現階段更好的選擇。另外，基因治療研究也已取得突破性進展[35]，但我國FH患者的規范化臨床管理尚在起步階段，因而需呼吁全國臨床醫護工作者加強對此病的認識。中國HoFH的規范化診療制度的完善，離不開廣大醫師的共同努力。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2017.06.012

100029 北京，首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科 北京市心肺血管疾病研究所動脈硬化研究室(陳盼盼、王綠婭)；江蘇南京，中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學院(陸葉)

王綠婭，Email：wangluya@126.com

R589.2

2017-02-14)