重組人血管內皮抑素聯合化療治療晚期皮膚惡性黑色素瘤效果觀察

梁憲斌 張雅慧 張燕玲 王艷 張維真

(1.鄭州市第三人民醫院 腫瘤內科 河南 鄭州 450000； 2.鄭州中心醫院豫欣老年病醫院 河南 鄭州 450000)

重組人血管內皮抑素聯合化療治療晚期皮膚惡性黑色素瘤效果觀察

梁憲斌1張雅慧2張燕玲1王艷1張維真1

(1.鄭州市第三人民醫院 腫瘤內科 河南 鄭州 450000； 2.鄭州中心醫院豫欣老年病醫院 河南 鄭州 450000)

目的觀察重組人血管內皮抑素(恩度)聯合順鉑治療晚期皮膚惡性黑色素瘤的臨床效果。方法選取2013年8月至2016年4月鄭州市第三人民醫院收治的46例晚期皮膚惡性黑色素瘤患者，采用隨機數表法分為對照組和觀察組，各23例。對照組予以達卡巴嗪+順鉑治療，觀察組予以達卡巴嗪+順鉑+重組人血管內皮抑素治療。比較兩組治療前后腫瘤微血管密度(MVD)及血管內皮生長因子(VEGF)水平，統計對比兩組臨床治療效果。結果治療后觀察組VEGF、MVD表達水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療有效率為73.91%(17/23)，高于對照組43.78%(10/23)，差異有統計學意義(χ2=4.394，P<0.05)。結論重組人血管內皮抑素聯合化療治療晚期皮膚惡性黑色素瘤臨床效果顯著，能明顯降低VEGF、MVD表達水平。

達卡巴嗪；順鉑；重組人血管內皮抑素；惡性黑色素瘤

惡性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)是臨床較為少見的惡性腫瘤，因其生長速度快，惡性程度高，治療效果差，受到廣泛關注。MM主要在環境及遺傳等因素作用下，來源于皮膚或黏膜的色素細胞惡變而形成。臨床常表現為皮膚或黏膜表面不規則黑痣，伴有瘙癢、壓痛、潰瘍、出血等癥狀。近些年MM發病率每年呈3%～8%比例遞增，嚴重威脅人們身體健康[1]。晚期患者多選擇全身化療，但效果不甚理想[2]。重組人內皮抑素屬新型抗腫瘤血管生成藥物，可有效抑制腫瘤新生血管形成，發揮抑制腫瘤生長的作用，實驗室和既往的臨床試驗證實其對抑制黑色素瘤細胞增殖有一定效果。達卡巴嗪+順鉑是臨床治療最常用的方案，治療效果已得到多項臨床試驗證實。為進一步探討重組人血管內皮抑素聯合達卡巴嗪+順鉑方案治療晚期MM的臨床效果，本研究選取46例MM患者進行分組研究，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2013年8月至2016年4月鄭州市第三人民醫院收治的晚期皮膚黑色素瘤患者46例。入組標準：均符合《皮膚性病學》中MM診斷標準[3]；均經手術切除或部分切除活檢確認；CT或MRI證實至少有一個遠處可測量轉移灶；患者或家屬均知曉本研究，并簽署知情同意書。排除標準：對本研究藥物過敏者及其他原因無法完成治療者。采用隨機數表法分為觀察組和對照組。觀察組男11例，女12例；年齡31～62歲，平均(48.23±8.37)歲。對照組男12例，女11例；年齡30～63歲，平均(49.21±9.03)歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2治療方法

1.2.1對照組 接受達卡巴嗪+順鉑治療：達卡巴嗪(南京制藥廠，國藥準字H32026231)，靜脈滴注達卡巴嗪250 mg/m2+5%葡萄糖250 ml，1次/d，化療前5 d使用；順鉑(江蘇豪森藥業，國藥準字H20010743)，靜脈滴注75 mg/m2+5%葡萄糖250 ml，于第1、8天使用。兩種藥物28 d為1個周期，共應用4周期。

1.2.2觀察組 在對照組基礎上聯合重組人血管內皮抑素治療：(山東先聲麥得津生物制藥，國藥準字S20050088)15 mg，靜脈滴注，1次/d，持續用藥14 d，28 d為1周期，共4個周期。

1.3觀察指標于治療前后使用Weidner技術在高倍顯微鏡下統計腫瘤微血管密度(microvessel density，MVD)及血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達水平。統計比較兩組治療效果，參照WHO療效評價標準評估臨床治療效果，顯效：CT檢查顯示腫瘤基本消失；有效：CT顯示腫瘤較基線縮小≥50%；無效：CT顯示腫瘤較基線縮小<50%或增大或無變化；總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%[4]。

2 結果

2.1VEGF、MVD水平治療前兩組VEGF、MVD表達水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組VEGF、MVD表達水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組VEGF、MVD水平比較個/mm2)

2.2治療效果觀察組治療總有效率為73.91%，高于對照組43.78%，差異有統計學意義(χ2=4.394，P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療效果比較(n，%)

3 討論

MM是黑色素細胞病變引起的腫瘤，多發生在皮膚。它是一種惡性程度較高且發病率逐年增長的腫瘤，發病年增長率為3%～5%。MM容易發生遠處轉移且預后差，約有1/3的患者在初次就診時就已經發現有遠處轉移，而20%的早期患者會出現復發或轉移[5]。早期患者可行外科手術治療，中晚期患者以內科綜合治療為主。

臨床可用于晚期MM化療的藥物主要有達卡巴嗪、順鉑、卡鉑等。達卡巴嗪是近幾十年來治療轉移性MM的標準化療藥物[6]。順鉑是臨床常用廣譜抗腫瘤藥物，其中心由兩個氨分子及兩個氯原子與二價鉑構成，屬重金屬絡合物。順鉑主要作用于腫瘤DNA嘧啶堿基及嘌呤，能破壞腫瘤DNA轉錄及復制，具有強效廣譜抗腫瘤功效。重組人血管內皮抑素是我國自主研發的新型抗腫瘤血管形成藥物，靶向作用于腫瘤，抑制新生血管形成，通過阻斷腫瘤細胞營養供給，促使腫瘤細胞凋亡。韓忠誠等[7]研究指出，順鉑+重組人血管內皮抑素用于惡性胸膜腔積液治療的疾病控制率高達60%，客觀有效率為50%。本研究將傳統黑色素瘤化療方案與抗血管生成藥物重組人血管內皮抑制素(恩度)聯合應用于MM的治療，結果顯示觀察組治療有效率高于對照組，且治療后觀察組VEGF、MVD表達水平均低于對照組(P<0.05)，提示重組人血管內皮抑素聯合化療治療MM臨床效果顯著，能明顯降低VEGF和MVD表達水平。這主要得益于聯合用藥給予腫瘤實質和間質雙重打擊，化療藥物殺傷腫瘤實質，而抗血管生成藥物阻斷了腫瘤的新生血管形成，在阻止腫瘤復發及轉移過程中發揮著至關重要的作用。VEGF、MVD表達水平降低進一步說明了抗血管生成治療的效果良好，化療藥物和抗血管生成藥物的聯合治療已經在晚期肺腺癌和頭頸部腫瘤治療中獲得成功，國外針對MM進行的臨床試驗也證實抗血管生成治療在傳統化療的基礎上，明顯提高了治療有效率，與本研究相吻合。

綜上，重組人血管內皮抑素聯合達卡巴嗪+順鉑治療晚期皮膚MM臨床效果顯著，能明顯降低腫瘤組織中VEGF、MVD表達水平，值得臨床推廣應用。

[1] 趙增虎,王明賢,黎金洲,等.重組人血管內皮抑素聯合DP方案化療治療轉移性惡性黑色素瘤臨床研究[J].山西醫藥雜志,2016,45(13):1551-1553.

[2] 趙皆,王偉,尚立群,等.重組人血管內皮抑素注射液恩度抑制裸鼠非小細胞肺癌淋巴轉移[J].第二軍醫大學學報,2014,35(6):621-625.

[3] 張學軍.皮膚性病學[M].第8版.北京:人民衛生出版社,2013:236-239.

[4] 馬家芳,孔燕,崔傳亮,等.MITF基因擴增預測重組人血管內皮抑素聯合達卡巴嗪一線治療晚期黑色素瘤療效的臨床研究[J].臨床腫瘤學雜志,2013,18(6):494-497.

[5] Eggermont A M,Schadendorf D.Melanoma and immunotherapy[J].Hematol Oncol Clin North Am,2009,23(3): 547-564.

[6] Balch C M,Buzaid A C,Soong S J,et al.Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanom[J].J Clin Oncol,2001,19(16):3635-3648.

[7] 韓忠誠,王芳,柳江.重組人血管內皮抑素聯合順鉑治療惡性胸膜腔積液的療效[J].中國臨床藥理學雜志,2013,29(8):587-589.

R 739.5doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2017.15.020

2017-01-16)