淋巴結轉移對分化型甲狀腺癌手術及131I治療后血清甲狀腺球蛋白抗體轉陰的影響

張 騰，宋麗萍，趙 騰，高 文，林巖松

1中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院核醫學科，北京 1007302錦州醫科大學 附屬第一醫院核醫學科，遼寧錦州1210013青島大學 附屬醫院腫瘤科，山東青島 266003

淋巴結轉移對分化型甲狀腺癌手術及131I治療后血清甲狀腺球蛋白抗體轉陰的影響

張 騰1，2，宋麗萍2，趙 騰3，高 文3，林巖松1

1中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院核醫學科，北京 1007302錦州醫科大學 附屬第一醫院核醫學科，遼寧錦州1210013青島大學 附屬醫院腫瘤科，山東青島 266003

目的 探討淋巴結轉移對分化型甲狀腺癌患者經手術及131I治療后陽性甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)轉陰情況的影響。方法 回顧性分析98例131I治療前TgAb陽性(≥115 IU/ml)患者，所有患者均行全或近全甲狀腺切除+淋巴結清掃術。經過131I“清甲”治療后中位隨訪21個月，根據TgAb是否轉陰分為轉陰組(n=83)和未轉陰組(n=15)，采用單因素方差分析、χ2檢驗、Kruskal-Wallis秩和檢驗比較2組患者的年齡、淋巴結轉移數及轉移率、淋巴結分期、131I治療劑量等因素，通過多因素分析探討影響TgAb轉陰的預測因素，并應用受試者工作特征曲線評估影響TgAb轉陰因素的預測價值及最佳界值點。結果 未轉陰組N1a及N1b比例及淋巴結轉移率均顯著高于轉陰組(Mann-WhitneyU，Z=-3.498，P=0.000)，且未轉陰組中無N0患者(Fisher’s Exact Test，P=0.032)。受試者工作特征曲線顯示，淋巴結轉移率預測TgAb轉陰界值點為24%，對應的靈敏度為71.4%。多因素分析顯示，淋巴結分期可作為預測患者TgAb轉陰的獨立危險因素(OR=3.183，P=0.038)。結論 淋巴結侵犯及轉移率影響TgAb的轉陰，淋巴結分期是TgAb轉陰的獨立預測因素。以24%作為淋巴結轉移率的最佳界值點，對預測TgAb轉陰具有較高的靈敏度和特異性。

甲狀腺癌；甲狀腺球蛋白抗體；淋巴結分期；淋巴結轉移率；放射性131I消融治療

甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)作為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)長期隨訪的重要血清學標記物，對監測腫瘤復發和轉移具有較高的靈敏和特異性，但是由于目前檢測方法的局限，Tg的檢測常受到高滴度(>100 IU/ml)甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)的影響[1]，這主要取決于TgAb表面識別體的數量[2]，而且還與抗體親和力、特異性、血清用量和TgAb特性相關[3]，進而影響對患者臨床轉歸的判斷。因此，檢測TgAb隨時間變化將有助于監測腫瘤的復發提供重要信息，Hjiyiannakis等[4]報道TgAb隨時間而降低往往提示治療有效；相反，TgAb隨時間而增加可早期提示腫瘤復發。影響TgAb轉陰的影響因素的報道較少，本課題組的前期研究顯示，硒酵母片、手術前TgAb的水平以及手術后到131I治療的時間對TgAb的轉陰產生影響[5- 7]，其中，腫瘤的侵襲性可以影響患者臨床轉歸[8- 10]。而淋巴結作為DTC侵襲性的特征之一，鮮有其與TgAb轉陰之間關系的報道。本研究旨在探討淋巴結與TgAb轉陰之間的關系。

資料和方法

一般資料 回顧性分析2012至2015年于北京協和醫院行術后131I治療的98例TgAb陽性(≥115 U/ml)患者的臨床資料。納入標準：(1)術前及131I治療前TgAb陽性(≥115 U/ml)；(2)術后病理證實為甲狀腺乳頭狀癌；(3)手術及131I“清甲”治療時無遠處轉移的證據，其中男性15例、女性83例，平均年齡(39.3±10.5)歲；(4)手術方式為全或近全甲狀腺切除，術后行131I治療及促甲狀腺激素抑制治療，其中有67例是病理診斷合并橋本氏甲狀腺炎，男性7例、女性60例，平均年齡(38.7±11.4)歲。

131I“清甲”治療131I治療準備和方案制定均參照美國甲狀腺協會指南及2015年中國131I治療分化型甲狀腺癌指南[11]，131I治療前常規檢測術后未服或停服甲狀腺激素致促甲狀腺激素升高狀態(>30 mU/L)下的血清刺激性甲狀腺球蛋白及相應TgAb水平。131I治療劑量為1.1～5.5 GBq，治療后規律隨訪。

方法 Tg和TgAb的測定采用電化學發光免疫分析法(羅氏，E170)，檢測范圍分別為0.04～500 ng/ml和10～4000 IU/ml。TgAb正常范圍上顯示115 IU/ml，Tg、TgAb若超過正常范圍上限分別記為500 ng/ml和4000 U/ml。以TgAb<115 IU/ml為轉陰值，比較轉陰組、未轉陰組及全部患者中131I治療后TgAb半年的下降速率、淋巴結轉移率以及淋巴結分期間的關系。淋巴結轉移率計算公式：淋巴結轉移數/淋巴結清掃數；TgAb半年下降速率計算公式為：(TgAb碘治療前-TgAb治療后半年)/復查月數。

統計學處理 應用SPSS 22.0軟件進行數據分析。采用單因素方差分析、χ2檢驗、Mann-WhitneyU秩和檢驗比較2組患者的基本臨床特征、TgAb下降速率、淋巴結轉移率及淋巴結分期、治療后反應分組、淋巴結清掃數量、碘治療前TgAb水平、半年速率分組、一年速率分組、半年速率、一年速率等。應用受試者工作特征曲線評估淋巴結轉移率預測TgAb轉陰的價值及最佳界值點，并進一步通過多因素分析評估TgAb轉陰的獨立預測因素。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一般情況 98例TgAb陽性的DTC患者平均年齡(39.3±10.5)歲，其中男性15例，其平均年齡(37.8±11.9)歲；女性83例，其平均年齡(39.5±10.4)歲。轉陰組83例、未轉陰組15例。轉陰組與未轉陰組患者年齡(P=0.620)、性別比(P=0.696)差異無統計學意義(表1)。

TgAb轉陰情況與淋巴結分期的關系 經過21.0個月的中位隨訪時間，即N0的患者全部達到TgAb轉陰，而N1a、N1b的患者中未轉陰者顯著增多(Mann-WhitneyU=-2.564，P=0.010)(表1)。

TgAb轉陰情況與淋巴結轉移率的關系 轉陰組中位淋巴結轉移率顯著低于未轉陰組(Mann-WhitneyU=-3.498，P=0.000)。其中轉陰組轉移率中位數為14%；未轉陰組淋巴結轉移率中位數為33%，均明顯高于轉陰組(P=0.000)(表1)。受試者工作特征曲線顯示，區分TgAb轉陰與否的淋巴結轉移率的界值點為24%(靈敏度為71.4%、特異性為36.1%)(圖1)。

各淋巴結分期TgAb下降速率與TgAb轉陰的關系 轉陰組中，N1a、N1b的TgAb下降速率顯著高于未轉陰組(表1)，且N0的患者TgAb全部轉陰(Mann-WhitneyU=-3.498，P=0.000)(表1)。轉陰組和未轉陰組TgAb中位下降速率分別為27.31、4.43 IU/(ml·月)，其中轉陰組中N1a、N1b患者TgAb中位下降速率明顯高于未轉陰組(P=0.000)(表1)。

表 1 98例分化型甲狀腺癌的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of 98 differentiated thyroid carcinoma patients

TgAb：甲狀腺球蛋白抗體

TgAb：thyroglobulin antibody

圖 1 預測陽性TgAb轉陰淋巴結轉移率的受試者工作特征曲線

Fig 1 The receiver operating characteristic curve of lymph node metastases rate in predicting the disappearance of positive TgAb

TgAb是否轉陰與淋巴結轉移率、淋巴結分期及TgAb下降速率的關系 淋巴結分期(OR=3.183，P=0.038)可作為影響患者TgAb轉陰的獨立危險因素，而淋巴結轉移率(OR=5.271，P=0.234)、TgAb下降速率(OR=0.980，P=0.077)不能作為衡量TgAb是否轉移的獨立危險因素(表2)。

討 論

TgAb是針對Tg產生的抑制性自身抗體，主要來源于甲狀腺內淋巴細胞，有研究顯示，DTC有高達25%的患者會出現TgAb陽性[3]，由于高滴度TgAb可降低Tg作為DTC腫瘤標記物的敏感性，從而影響TgAb陽性患者的隨訪。此時，TgAb的變化將對治療具有一定的預示作用；Hjiyiannakis等[4]研究顯示，TgAb隨時間而降低往往提示治療有效；而TgAb隨時間而增加可早期提示腫瘤復發。美國甲狀腺協會指南亦提出，在高滴度TgAb時，TgAb可用于監測病情的變化[11]。因陽性TgAb的變化及其轉陰影響陽性TgAb患者的治療決策及隨診策略，所以，探索TgAb的轉陰影響因素對患者后期的隨訪至關重要。本課題組針對TgAb轉陰因素的前期系列研究顯示，DTC患者131I治療后TgAb的中位轉陰時間與131I治療前TgAb水平有關，患者在經131I治療后中位轉陰時間為10.0個月[5]；手術、13lI治療干預有助于TgAb的降低，131I治療距手術時間是TgAb下降的重要影響因素[6]，硒制劑亦能有效降低TgAb陽性DTC患者的TgAb水平[7]。另有研究顯示，中央區淋巴結轉移的數目大于3個時，與DTC患者的預后相關[12]，并且Vasileiadis等[13]也指出，陽性TgAb與轉移淋巴結呈正相關。

本研究顯示淋巴結分期影響著TgAb的轉陰，淋巴結受累較重的N1b患者TgAb轉陰率不足80%，而無淋巴結轉移患者經手術及131I治療后中位21個月的隨訪時間內其TgAb迅速轉陰。淋巴結受累較輕的N1a患者的轉陰率亦高于N1b組。經多因素分析顯示，淋巴結分期可作為影響患者TgAb轉陰的獨立危險因素(OR=3.183，P=0.038)，且淋巴結分期與TgAb轉陰呈負相關。TgAb轉陰組患者的中位淋巴結轉移率顯著低于未轉陰組(P=0.000)，提示淋巴結轉移率亦是影響TgAb轉陰的重要因素。通過受試者工作特征曲線分析得到淋巴結轉移率預測TgAb轉陰的最佳界值點為24%，其敏感性為71.4%，提示在131I治療決策及隨診時應密切關注淋巴結轉移率較高的TgAb陽性患者，增加131I治療劑量是否會改善這部分患者的預后尚待進一步研究。淋巴結受累主要通過影響TgAb下降速率影響其轉陰，淋巴結侵襲性較高的N1b患者TgAb下降速率明顯減慢。

由于本研究為單中心回顧性研究，仍存在樣本例數等方面的局限性。此外，因本研究納入的淋巴結轉移率這一指標與手術清掃淋巴結數目有關，不同手術術式也對本研究產生一定的影響。

表 2 兩組患者淋巴結轉移率、淋巴結分期及甲狀腺球蛋白抗體下降速率的Cox回歸分析結果Table 2 Cox regression analysis of lymph node metastasis rate，lymph node stage，and decline rate of TgAb in two groups

B：偏回歸系數；SE：標準誤；Wald：卡方值；df：自由度

B：partial regression coefficient；SE：standard error；Wald：Chi-square values；df：degree of freedom

綜上，淋巴結分期和淋巴結轉移率均是影響TgAb轉陰的重要因素，以淋巴結轉移率為24%這一界值點有助于早期識別TgAb持續陽性的患者，為這部分患者的131I治療決策提供輔助權重依據。

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Effect of Lymph Node Metastasis on Change of Positive Thyroglobulin Antibody in Differentiated Thyroid Carcinoma after Initial Treatment

ZHANG Teng1，2，SONG Liping2，ZHAO Teng3，GAO Wen3，LIN Yansong1

1Department of Nuclear Medicine，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China2Department of Imaging and Nuclear Medicine，the First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University，Jinzhou，Liaoning 121001，China3Department of Oncology，the Affiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao，Shandong 266003，China

LIN Yansong Tel：010- 69155610，E-mail：linys@pumch.cn

Objective To investigate the influence of lymph node metastasis on the change of positive thyroglobulin antibody(TgAb)in differentiated thyroid carcinoma after initial treatment.Methods We retrospectively analyzed the clinical data of 98 differentiated thyroid carcinoma patients with positive TgAb(≥115 IU/ml)before radioiodine(RAI)therapy.All of whom underwent total or near total thyroidectomy，neck lymph node dissection，and subsequent RAI therapy.Patients were divided into negative group(n=83)and non-negative group(n=15)according to the disappearance of positive TgAb or not after a mean follow-up of 21.0 months.Analysis of variance，χ2test，and Mann-Whitney rank-sum test were applied to compare the basic clinical features including number of metastatic lymph nodes，lymph node metastasis rate and node stage，and dose of RAI ablation.The receiver operating characteristic curves were employed to evaluate the predictive values of TgAb levels(negative or positive)and optimal cut-off points.Multivariate analyses were further performed to explore the independent indicators for persistent positive TgAb.Results Compared with the negative group，the proportions of N1a and N1b in the non-negative group were significantly higher，with no N0 in the non-negative group(Fisher’s Exact Test，P=0.032).The median metastatic lymph node rate was also significantly higher in the non-negative group(Mann-WhitneyU=-3.498，P=0.000).The cut-off value for metastatic lymph node rate to predicting disappearance of positive TgAb was 24%，and its sensitivity was 71.4%.The multivariate analysis showed that only lymph node stage(OR=3.183，P=0.038)was the independent indicator for persistent positive TgAb.Conclusions Lymph node stage was an independent indicator for the disappearance of positive TgAb.A metastatic lymph node rate of higher than 24% may be predictive for the disappearance of positive TgAb.

thyroid carcinoma；thyroglobulin antibody；lymph node stage；lymph node metastatic rate；radioiodine remnant ablation

539-543

國家自然科學基金(81571714)和衛生部行業科研專項項目(201202012)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(81571714)and the Minister of Health Industry Special Scientific Research Project(201202012)

林巖松 電話：010- 69155610，電子郵件：linys@pumch.cn

R736.1

A

1000- 503X(2017)04- 0539- 05

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.04.013

2016- 07- 06)

第一、二位作者對本文貢獻相同The first two authors contributed qually to this article