2300例類風濕關節炎患者紅細胞計數及其相關參數的數據挖掘研究

孫艷秋 劉健 忻凌 萬磊 方妍妍 文建庭 董文哲

【摘 要】目的：基于數據挖掘方法探究類風濕關節患者的紅細胞計數（RBC）及其相關參數與炎癥、免疫、代謝指標的相關性、關聯性及危險因素。方法：整理類風濕關節炎住院患者的病例資料，研究其實驗室指標，運用SPSS 22.0、SPSS Clementine 11.1 Aprior等統計學軟件對指標進行相關性分析、關聯性分析、二元Logistics回歸分析。結果：①共納入RA患者2300例，共有貧血患者1448例，其中輕度貧血1042例，中度貧血397例，重度貧血9例，極重度未發現。②相關性分析顯示：RBC及其相關參數大多與白細胞計數（WBC）、補體C3、補體C4、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）呈正相關（P < 0.05 或P < 0.01），與年齡、病程、紅細胞沉降率（ESR）、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、類風濕因子（RF）等呈負相關（P < 0.05或P < 0.01）。③經關聯性分析：RBC降低與WBC、IgM、C3、C4、TC、TG升高有明顯關聯性，血紅蛋白（Hb）降低與WBC、IgM、C3、C4、TC、TG升高有明顯關聯性，紅細胞壓積（HCT）降低與WBC、C3、C4、TC、TG升高有明顯關聯性。④二元Logistic回歸分析得出，C4、TG、TC升高是RBC下降的危險因素（OR > 1），WBC、C4、TG、TC升高是Hb下降的危險因素（OR > 1），WBC、TG、TC升高是HCT下降的危險因素（OR > 1）。結論：類風濕關節炎患者的RBC及其相關參數的下降，與炎癥、免疫、代謝指標的升高具有相關性且部分指標呈有效的強關聯性，WBC、C4、TC、TG升高可作為RBC及其相關參數值降低的危險因素，參與了類風濕關節炎的發病及活動，具體機制有待進一步研究。

【關鍵詞】 關節炎，類風濕；貧血；紅細胞計數及其相關參數；相關性分析；關聯規則；數據挖掘

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種累及全身多系統的慢性自身免疫性疾病，關節形成滑膜炎和血管翳為主要病理表現，可侵蝕破壞關節軟骨、骨質，造成關節畸形或功能喪失。RA常伴有關節外表現，如發熱、貧血、皮下結節、血管炎等。其中，貧血是RA最常見的關節外表現之一[1]。研究表明，RA患者確診后1年內，合并貧血的概率高達5%，貧血的發生率、嚴重程度影響著RA病情活動性及治療；另外，貧血也作為重要評估因素判斷RA病情預后[2]。本文通過整理RA患者的病歷資料，探究紅細胞計數（RBC）及其相關參數與炎癥、免疫、代謝指標的相關性、關聯性及危險因素，研究結果可指導臨床重視對貧血的預防及治療，并為判斷RA預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6月至2018年1月在安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕科就診的住院RA患者，共納入2300例。主要選取以下指標：RBC及其相關參數，包括RBC、血紅蛋白（Hb）、紅細胞壓積（HCT）、平均紅細胞體積（MCV）；炎癥指標包括白細胞計數（WBC）、紅細胞沉降率（ESR）、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）；免疫指標包括免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、補體C3、補體C4、類風濕因子（RF）、抗環瓜氨酸肽（CCP）抗體；代謝指標包括三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）。

1.2 診斷標準 RA診斷按照2009年美國風濕病學會（ACR）和歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）共同提出的分類標準[3]。貧血診斷標準：男性Hb < 120 g·L-1；女性Hb < 110 g·L-1。輕度貧血為90 g·L-1 < Hb≤120 g·L-1（男）、90 g·L-1 < Hb≤110 g·L-1（女）；中度貧血為60 g·L-1 < Hb≤90 g·L-1；重度貧血為30 g·L-1≤Hb≤60 g·L-1；極重度貧血為Hb < 30 g·L-1。

1.3 數據挖掘 RBC及其相關參數（RBC、Hb、HCT、MCV）降低取值定為T，正常和升高設定為F。其他實驗室指標：炎癥指標（WBC、ESR、hs-CRP），免疫指標（IgA、IgG、IgM，C3、C4、RF），代謝指標（TG、TC）正常及降低取值為F，升高取值為T。包括補充缺失數據，剔除錯誤數據。關聯規則分析：采用SPSS Clementine 11.1中的Aprior模塊分析指標間的關聯規則，設定最小支持度為40%，最小置信度為80%。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。指標間相關性采用Spearman分析和二元Logistic回歸分析方法，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以表示，非正態分布資料采用Wilcoxon秩和檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者一般情況 共納入資料完整的RA患者2300例，其中男353例，女1947例，比例為1∶5.52。2300例RA患者中伴貧血1448例（62.96%）；年齡15～88歲，平均（53.89±12.99）歲；平均住院時間（18.98±10.39）d；平均住院次數（1.85±1.91）次。RA伴貧血患者一般情況：輕度貧血1042例（71.97%），中度貧血397例（27.42%），重度貧血9例（0.62%），極重度未發現。見表1。

2.2 RA患者RBC及其相關參數情況 2300例

RA患者RBC及其相關參數與正常參考值比較，RBC降低、正常、升高分別有997例（43.35%）、1292例（56.17%）、11例（0.47%）；Hb降低、正常、升高分別有1448例（62.96%）、812例（35.30%）、0例（0.00%）；HCT降低、正常、升高分別有1329例（57.78%）、967例（42.04%）、4例（0.17%）；MCV降低、正常、升高分別有289例（12.57%）、1961例（85.26%）、50例（2.17%）。

2.3 RBC及其相關參數與其他實驗室指標相關性分析 RBC與WBC、C3、C4、TG、TC呈正相關（P < 0.01），與年齡、病程、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、RF呈負相關（P < 0.05或P < 0.01），與抗CCP抗體無相關性（P > 0.05）；Hb與WBC、C3、C4、TG、TC呈正相關（P < 0.05或P < 0.01），與病程、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、RF呈負相關（P < 0.01），與年齡、抗CCP抗體無相關性（P > 0.05）；HCT與WBC、C3、C4、TG、TC呈正相關（P < 0.01），與病程、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、RF呈負相關（P < 0.01），與年齡、抗CCP抗體無相關性（P > 0.05）；MCV與年齡、TG、TC呈正相關（P < 0.01），與病程、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IGM、C3呈負相關（P < 0.01），與WBC、C4、抗CCP抗體、RF無相關性（P > 0.05）。見表2。

2.4 RBC及其相關參數與其他實驗室指標的關聯規則分析 設定前項為RBC及其相關參數（RBC、Hb、HCT、MCV），后項為其他實驗室指標（ESR、WBC、hs-CRP、IgA、IgM、IgG、C3、C4、抗CCP抗體、RF、TG、TC），設定最小支持度為40%，最小置信度為80%。經Aprior 模塊分析，RBC降低與WBC、IgM、C3、C4、TC、TG升高呈強關聯；Hb降低與WBC、IgM、C3、C4、TC、TG升高呈強關聯；HCT降低與WBC、C3、C4、TC、TG升高有明顯關聯性；以上關聯規則支持度均 > 40%，置信度均 > 80%，提升度均 > 1；MCV關聯規則分析均小于最小支持度與置信度，未出現關聯結果。見表3。

2.5 RBC及其相關參數與其他實驗室指標的二元Logistics回歸分析 其他實驗室指標設為自變量X，包括WBC、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM，C3、C4、RF、TG、TC，參數值降低和正常設為0，升高設為1。RBC及其相關參數設為因變量Y，RBC、Hb、HCT、MCV參數值降低設為0，正常和升高設為1，所有因素同時引入二元Logistic回歸模型。分析結果提示：RBC與C4、TG、TC呈正相關（P < 0.01），與ESR、hs-CRP呈負相關（P < 0.01），與其他指標不相關（P > 0.05）；其中C4、TG、TC是RBC的危險因素（OR > 1）；Hb與WBC、C4、TG、TC呈正相關（P < 0.05或P < 0.01），與ESR、hs-CRP、IgA、IgG呈負相關（P < 0.05或P < 0.01），與其他指標不相關（P > 0.05）；其中WBC、C4、TG、TC是Hb的危險因素（OR > 1）；HCT與WBC、TG、TC呈正相關（P < 0.01），與ESR、CRP、IgA、IgG呈負相關（P < 0.05或P < 0.01），與其他指標不相關（P > 0.05）；其中WBC、TG、TC是HCT的危險因素（OR > 1）；MCV與CRP、IgG、IgM呈負相關，與其他指標不相關（P > 0.05）。綜上可知，RBC及其相關參數的危險指標集中于WBC、C4、TG、TC。見表4。

3 討 論

RA是一種發病機制尚不明確的自身免疫性疾病，其機制可能與細胞免疫特別是調節性T細胞的數量或功能異常有關，調節性T細胞起源于胸腺，可表達CD4和CD25，能夠發揮抑制性免疫調節作用，持續性表達IL-2Rα鏈（CD25），具有免疫抑制性和免疫無能性兩大特征，其中最重要的一群細胞是CD4+CD25+調節性T細胞，研究中多用CD4+CD25+Treg表示，其既可減少因單依據高表達CD25而丟失的Treg細胞，又可除去CD25陽性的效應性T細胞。劉健等[4]認為，RA活動期伴貧血患者外周血中CD4+CD25+CD127loTreg表達水平低，并且與疾病活動度及貧血相關指標密切相關，提示該細胞參與了RA發病和疾病活動，可作為RA伴貧血的原因之一。貧血作為關節外最常見表現之一，是RA活動的常見表現，多為輕、中度貧血，貧血的常見類型有慢性病貧血（ACD）、缺鐵性貧血（IDA），其中，ACD最為常見，占60%以上[5]。RA病情活動時，白細胞介素（IL）-6、IL-1、干擾素1（INF-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子均較病情穩定時明顯增高，導致鐵代謝異常、骨髓造血抑制。國內外對RA伴貧血患者行體外骨髓細胞培養的研究表明，細胞因子如IL-6、TNF-α、INF-γ在RA并發貧血的發病中通過抑制紅系祖細胞增殖，抑制促紅細胞生成素（EPO）的產生及干擾鐵代謝等發揮作用[6]。本研究顯示，2300例RA患者中，1448例（62.96%）伴有貧血，其中輕度貧血1042例（71.97%），中度貧血397例（24.42%），重度貧血9例（0.62%），未發現極重度貧血。孫曉云等[7]研究表明，在239例RA患者中，有123例（51.46%）伴有貧血，輕度貧血94例（39.33%），中度貧血29例（12.13%），無重度和極重度貧血發生；結合其他相關文獻報道，本研究與國內外關于RA伴貧血發病率報道的30%～70%一致[8]。鄧麗等[9]發現，合并貧血的RA患者Hb水平越低，超聲下骨侵蝕越嚴重。MOLLER等[10]研究發現，貧血可預測RA患者的關節放射學損害，并且這一預測作用獨立于疾病活動度，提示貧血可作為預測RA患者骨破壞的指標。

關聯規則是數據庫中2個或2個以上取值之間存在的規律，反映了數據集各元素之間的有趣聯系[11]，其中最小支持度和置信度由操作者設定，如果項集X的支持度大于設定的最小支持度，X則稱為頻繁項集；若生成的關聯規則中所有支持度和置信度都大于最小設定值，則被稱為強關聯規則[12]。關聯規則挖掘的目的就是找出強關聯規則。而提升度反映了關聯規則兩數據集的相關性，提升度 > 1且越高表明正相關性越高，為有效的強關聯規則；提升度 < 1且越低表明負相關性越高，為無效的強關聯；提升度 = 1，表明兩者相互獨立，沒有相關性。關聯規則本文相關性分析示，RBC、Hb的降低均與WBC、IgM、C3、C4、TC、TG升高有明顯關聯性；HCT降低與WBC、C3、C4、TC、TG升高有明顯關聯性；以上支持度均 > 40%，置信度均 > 80%，提升度 > 1；MCV關聯規則分析均小于最小支持度與置信度，未出現關聯結果。表明免疫、炎癥、代謝異常的升高與RA患者RBC及其相關參數的降低有強關聯。

二元Logistic回歸分析常用于數據挖掘、經濟預測等領域，回歸分析可探討引發疾病的危險因素，并根據危險因素預測疾病發生的概率等。一般而言，有兩大用途：①尋找危險因素，對于疾病的預防與治療具有重要的指導意義；②預測某種疾病或情況出現的概率，可用于風險評估或建立風險評分。本文分析結果提示：RBC及其相關參數多與脂代謝異常升高呈正相關，與免疫、炎癥指標的升高呈負相關。其中C4、TG、TC指標值升高是RBC降低的危險因素（OR > 1），WBC、C4、TG、TC指標值升高是Hb降低的危險因素（OR > 1），WBC、TG、TC指標值的升高是HCT降低的危險因素（OR > 1）。調查顯示，RA患者的平均壽命較正常人群縮短，而心血管疾病為首要死亡原因，約為50%，故RA被認為是一個獨立的預測心血管病的危險因素[13-14]。RA患者體內存在明顯的血脂異常，表現為低TC、低高密度脂蛋白膽固醇和高TG[15]，說明RA患者血脂的變化和心血管疾病患者血脂的改變是一致的[16-17]?？傊?，危險因素涉及炎癥、免疫、代謝指標，可認為炎癥、免疫、代謝指標的異常升高均不同程度地參與了貧血的發生與發展。

綜上所述，RA患者炎癥、免疫、代謝指標的異常升高與RBC及其相關參數的降低具有相關性，且部分呈有效的強關聯性。炎癥、免疫、代謝指標異常升高作為危險因素，參與貧血發展并提示疾病活動程度。本研究危險因素的發現具有積極意義，不僅作為RA合并貧血的監測因素用于指導臨床重視對貧血的預防及治療，而且對于判斷疾病發展、轉歸也有重要參考意義。

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收稿日期：2018-07-18；修回日期：2018-08-19