2型糖尿病冠心病患者甲狀腺功能減退對血清肥胖抑制素水平的影響

賈麗博 趙紅玲 梁金排 陳肖東 肖翠君 夏時海 高芳

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是嚴重威脅人類健康的非傳染性疾病之一。我國的糖尿病患病人數目前居世界之最，其中2型糖尿病患者的比例占90%以上[1]。心血管疾病是糖尿病的主要并發癥，中華醫學會糖尿病學分會（CDS）的一份調查報告顯示，2型糖尿病患者并發心血管病的概率達17.1%，其已成為威脅糖尿病患者生命健康的主要因素[2]。國外研究[3,4]發現，2型糖尿病患者常常伴發甲狀腺功能異常，主要表現為甲狀腺功能減退。甲減是糖尿病冠心病發生的獨立危險因素[5]，通過加重血脂代謝紊亂及胰島素抵抗，降低血管內皮細胞抵抗力等，從而促進糖尿病患者冠心病的發生發展[6-8]。

肥胖抑制素（Obestatin）是于2005年發現的一種生物活性肽，可增加胰島素分泌，增強胰島B細胞活性，影響體內葡萄糖代謝[9]。國外相關研究發現，冠心病患者血清Obestatin水平明顯高于正常，提示Obestatin可能與冠心病的發生發展相關。其可能通過升高體內致炎因子水平，從而加重血管內皮細胞的損傷[10]。然而，關于Obestatin是否與糖尿病并發甲狀腺功能減退相關，當前鮮有研究和報道。本研究通過對血清Obestatin水平變化與甲減的關系的研究，以及甲減與冠心病發病間的關系，進一步闡明2型糖尿病冠心病患者與甲狀腺功能減退癥的關系，以便為臨床治療起到指導作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 在河北醫科大學第二醫院體檢中心選取于2013年1～2月檢查并符合身體健康標準的志愿者共22例為健康對照組（A組），男性9例，女性13例，年齡（53.91±7.28）歲。選取2011年12月至2013年2月于河北醫科大學第二醫院接受治療的2型糖尿病患者66例，其中單純2型糖尿病組（B組）22例，男性12例，女性10例，年齡（49.82±8.30）歲；2型糖尿病冠心病甲狀腺功能正常組（C組）22例，男性11例，女性11例，年齡（64.77±6.79）歲；2型糖尿病冠心病合并甲減組（D組）22例，男性9例，女性13例，年齡（65.86±9.62）歲。各組研究對象性別比、年齡、體質指數等一般資料比較未見統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 糖尿病納入標準：①所有患者符合WHO 1999年制定的糖尿病診斷標準；②排除2型糖尿病以外的其他類型糖尿??；③無急性并發癥，如酮癥酸中毒及糖尿病酮癥等，無糖尿病周圍神經病變（糖尿病視網膜病變者除外）；④無急慢性感染、惡性腫瘤及血液系統等疾病。冠心病納入標準：有心電圖特定導聯ST-T改變和（或）冠狀動脈造影檢查異常，可伴或不伴有典型的臨床癥狀。甲減納入標準：甲減均以《中國甲狀腺疾病診治指南為診斷標準，檢查甲狀腺激素，TSH＞4.31 mIU/L FT4＜8.75 pmol/L，伴或不伴FT3＜3.2 pmol/L，患者近期未服用過影響甲狀腺功能的藥物。所有患者及其家屬同意參加該項研究并簽署知情同意書。

1.3 研究方法

1.3.1 生化指標檢測 所有研究對象均于清晨空腹采集靜脈血10 ml，分別測定低密度脂蛋白（LDL）、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）總膽固醇（TCL）、促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、高密度脂蛋白（HDL）及甘油三酯（TG）水平。

1.3.2 血清學指標檢測 將研究對象靜脈血標本以4500 r/min離心10 min，分離出的血清于-40℃冰箱中冷凍，測定前將血清標本自然恢復至室溫25℃檢測空腹胰島素（FINS） 和肥胖抑制素（Obestatin）水平。計算并記錄胰島素抵抗指數（HOMA-IR）：

1.4 統計學方法 應用SPSS 17.0軟件對所有數據進行統計處理。以x±s表示符合正態分布的計量資料，采用秩和檢驗進行組間比較。采用方差分析進行組間比較，以中位數和四分位數間距表示非正態分布的計量資料，采用S-N-K法進行不同組間兩兩比較。采用Spearman對指標進行相關性分析P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 各組間生化指標比較 FPG及HbA1c水平A組明顯低于其余三組（P＜0.01），B、C、D組間比較未見統計學差異（P＞0.05）。TSH水平D組較其余三組明顯升高（P＜0.01），FT3水平明顯降低（P＜0.01）而A、B、C組之間TSH、FT3水平比較未見統計學差異（P＞0.05）。B、C、D組的TG水平明顯高于A組（P＜0.05），其余組TG水平兩兩比較差異無統計學意義（P＞0.05）。B、C、D組的HDL水平明顯低于A組（P＜0.01），而B、C、D組之間經兩兩比較，HDL水平未見統計學差異（P＞0.05）。四組研究對象FT4、TC、LDL水平差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 各組間生化指標的比較（x±s）

2.2 各組間血清學指標的比較 A組、B組的血清Obestatin及FINS水平顯著高于C組及D組（P＜0.01），且A組的血清Obestatin水平最高（P＜0.01），C組及D組間血清Obestatin及FINS水平差異無統計學意義（P＞0.05）。B組HOMA-IR指數明顯高于其他三組（P＜0.01），而A、C、D組間HOMA-IR指數未見統計學差異（P＞0.05）。見表2。

表2 各組血清學指標的比較（x±s）

2.3 各指標間的相關性分析 經Spearman相關分析，Obestatin水平與TSH、FPG、HbA1c、血壓、糖尿病病程及年齡呈明顯負相關（P＜0.01），與FINS呈明顯正相關（P＜0.01），見表3。

表3 Obestatin、Hs-CRP與各臨床化學指標間的相關性分析

3 討論

近年來，隨著經濟水平的飛速發展及生活條件的快速提高，肥胖及代謝性疾病日益成為困擾人類健康的主要問題。自20世紀80年代以來，我國糖尿病的患病率日趨增加，糖尿病在20歲以上人群中的患病率高達9.7%[1]，居世界第一。我國已成為世界糖尿病患者最多的國家。糖尿病是冠心病的一個獨立危險因素，而甲狀腺功能減退與糖尿病患者出現冠心病并發癥具有一定的相關性。冠心病等心血管并發癥的發生大大影響了糖尿病患者的預后，也是糖尿病患者致殘致死的一個重要因素，給患者家庭和社會帶來了較大的經濟負擔。

Obestatin是Zhang等[11]于大鼠胃內生長素基因中分離發現。以往文獻證實[12-14]，Obestatin可抑制胰腺B細胞及胰島細胞的凋亡，并可恢復其功能，進而控制體內胰島素的分泌及血糖水平。我們通過對各組研究對象的血糖濃度和血清Obestatin水平對比研究發現，單純2型糖尿病患者血清Obestatin水平較健康對照組顯著降低，而空腹血糖濃度顯著升高，表明血清Obestatin水平變化可能與血糖濃度的升高有關。但由于本研究中各糖尿病病例組間的空腹血糖水平無統計學差異，因此Obestatin水平發生變化可能并不是由血糖水平直接導致的。進一步 Spearman相關分析發現，Obestatin水平與FINS呈明顯正相關，而與HbA1c及糖尿病病程等因素呈負相關，與國外研究結果一致[15]。因此，糖尿病患者出現血清Obestatin水平失衡的因素，可能是由于機體長時間保持高血糖狀態而導致內分泌調節發生紊亂，進而對血清中Obestatin的產生及代謝也有一定的影響。

目前認為，血脂代謝紊亂、炎癥反應及血管內皮損傷等都是冠心病發病的病理機制。長期的高血糖狀態導致糖尿病患者持續低度炎癥，并伴機體代謝紊亂，這對糖尿病患者冠心病的發生發展起到了促進作用。鄧彬等[16]的研究發現，Obestatin可以促進臍靜脈內皮細胞上促血管生長素-2所致的氧化應激，導致血管內皮細胞的增殖和遷移增加，并促進炎癥因子的表達，從而促進動脈粥樣硬化進程。而Cui等[17]報道，外周動脈硬化者伴有血Obestatin水平顯著降低。本研究結果顯示，糖尿病冠心病組Obestatin水平低于單純糖尿病組；且我們通過相關性分析發現，Obestatin水平與血壓呈明顯負相關，因此我們推測高血壓及動脈硬化狀態可能對Obestatin影響冠心病的發生起介導作用。

有研究[18,19]顯示，血Obestatin水平與甘油三酯的代謝相關。本研究結果發現，受試組間高密度脂蛋白及甘油三酯水平有明顯差異，其中各病例組高密度脂蛋白水平較健康對照組明顯降低，而甘油三酯水平則明顯升高，與以往研究結果一致。通過對各血脂指標與Obestatin水平間的相關性分析發現，血清Obestatin水平與所有研究對象各血脂指標間并無顯著相關性，提示血脂因素可能不是介導Obestatin促進糖尿病患者并發冠心病的直接因素。

甲狀腺功能減退會干擾機體內糖類物質的代謝，并對糖尿病患者的血糖水平產生影響，甲減還可在一定程度上加重血脂代謝紊亂，導致糖尿病患者并發心血管疾病的概率增加。Kosowicz等[20]對不同甲狀腺功能患者的Obestatin水平比較發現，甲減患者機體Obestatin明顯高于正常水平，而甲亢患者機體Obestatin水平則出現明顯降低。本研究中，2型糖尿病冠心病患者合并甲減時Obestatin水平較無甲減者有降低的趨勢，但差異無統計學意義；進一步相關性分析發現，Obestatin水平與TSH之間呈負相關，提示甲減參與糖尿病冠心病的發生可能與調控血清Obestatin水平變化有關。

綜上所述，血清Obestatin可能通過降低糖尿病患者高血壓、改善動脈硬化、糾正血脂代謝紊亂等途徑降低冠心病并發癥的發病率。且甲狀腺功能減退確實增加了糖尿病冠心病的發病率，尤其是對病程較長和年齡較大的患者，應做到早篩查、早發現早治療，及時緩解甲狀腺功能減退的狀態，以減少心血管類急危重癥的發生。

［1］中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2013年版）.中華內分泌代謝雜志，2014，30：447-498.

［2］沈艷軍，畢會民.亞臨床甲狀腺功能減退對2型糖尿病慢性并發癥的影響.武漢大學學報（醫學版），2012，33：415-419.

［3］Diez JJ，Sanchez P，Iglesias P.Prevalence of thyroid dysfunctio in patients with type 2 diabetes.Exp Clin Endocrinol Diabetes 2011，119：201-207.

［4］Liu F，Yang Q，Gao N，et al.Decreased plasma nesfatin-1 leve is related to the thyroid dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus.J Diabetes Res，2014，2014：128014.

［5］Ochs N，Auer R，Bauer D，et al.Meta-analysis：subclinical thy roid dysfunction and the risk for coronary heart disease and mor tality.Ann Intern Med，2008，148：832-845.

［6］Maratou E，Hadjidakis DJ，Kollias A，et al.Studies of insuli resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism Eur Endocrinol，2009，160：785-790.

［7］Ashizawa K，Imaizumi M，Usa T，et al.Metabolic cardiovascula disease risk factors and their clustering in subclinical hypothy roidism.Clin Endocrinol（Oxf），2010，72：689-695.

［8］Rodondi N，DenElzen WP，Bauer DC，et al.Subclinical hy pothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality JAMA，2010，302：1365-1374.

［9］Tang SQ，Jiang QY，Zhang YL，et al.Obestatin：its physico chemical characteristics and physiologica functions.Peptides 2008，29：639-645.

［10］Koca SS，Ozgen M，Aydin S，et al.Ghrelin and obestati levels in rheumatoid arthritis.Inflammation，2008，31：329-335.

［11］Zhang JV，Ren PG，Avsian-Kretchmer O，et al.Obestatin，peptide encoded by the ghrelin gene，opposes ghrelin′s effect on food intake.Science，2005，310：996-999.

［12］ Zamrazilová H，Hainer V，Sedlácková D，et al.Plasm obestatin levels in normal weight，obese and anorectic women Physiol Res，2008，57：49-55.

［13］Mafra D，Guebre-Egziabher F，Cleaud C.Obestatin and ghreli interplay in hemodialysis patients.Nutrition，2010，26：1100 1104.

［14］Granata R，Settanni F，Gallo D.Obestatin promotes survival of pancreatic beta-cells and human islets and induces expression of genes involved in the regulation of beta-cell mass and function.Diabetes，2008，57：967-979.

［15］Qi X，Li L，Yang G，et al.Circulating obestatin levels in normal subjects and in patients with impaired glucose regulation and Type 2 diabetes mellitus.Clin Endocrinol（Oxf），2007，66：593-597.

［16］鄧彬，方立，陳曉彬，等.Ghrelin對血管緊張素Ⅱ誘導的臍靜脈內皮細胞氧化應激和內皮功能損傷的影響.中南大學學報（醫學版），2010，35：1037-1047.

［17］Cui AD，Gai NN，Zhang XH，et al.Decreased serum obestatin consequent upon TRIB3 Q84R polymorphismexacerbatescarotid atherosclerosis in subjects with metabolic syndrome.Diabetol Metab Syndr，2012，4：52.

［18］Guo ZF，Zheng X，Qin YW，et al.Circulating preprandial ghrelin to obestatin ratio is increased in human obesity.J Clin Endocrinol Metab，2007，92：1875-1880.

［19］ Vicennati V，Genghini S，DeIasio R，etal.Circulating Obestatin levels and the ghrelin/obestatin ratio in obese women. EurJ Endocrinol，2007，157：295-301.

［20］Kosowicz J，Baumann-Antczak A，Ruchala M，et al.Thyroid hormones affect plasma ghrelin and obestatin levels.Horm Metab Res，2011，43：121-125.