收縮壓波動對房顫伴高血壓患者預后的影響

晁鵬 任澎 王勇 陳曉洋

在中國，心房顫動已成為最常見的心血管疾病之一，房顫人群的患病率為0.7%～1.0%，隨著我國人口老齡化進程不斷加快，房顫的發病率還會不斷增高，40歲以上人群中有近1/4的人在一生中可能會發生房顫[1]。房顫的最大的危害就是腦卒中，20%～25%的腦卒中是由房顫引起的[2]。因此，控制好房顫能夠有效地減少腦卒中事件的發生。眾所周知，高血壓為心房顫動最顯著的危險因素之一，收縮壓每升高10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），房顫的風險增加1.1倍。高血壓患者強化血壓控制，可明顯降低房顫的風險[3]。有研究指出，高血壓患者血壓波動是有極大害處的，有人認為血壓波動可明顯增加高血壓患者認知功能障礙的發病率[4]，也有人明確指出，血壓變異性與腦卒中有密切的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2012-2014年就診于新疆維吾爾自治區人民醫院的房顫合并高血壓患者為研究對象。房顫的診斷標準為：既往曾行12導聯常規心電圖或24 h動態心電圖有1次或1次以上為房顫圖形。主要納入標準為：心房顫動伴有高血壓的患者。主要排除標準為：①心房顫動經過藥物或射頻消融治療后1年內無癥狀性房顫發作的患者；②繼發性高血壓患者；③曾發生過腦栓塞、心梗、心衰患者；④在隨訪期間行心臟手術的患者；⑤嚴重瓣膜病患者；⑥繼發性房顫患者；⑦患者拒絕參與隨訪；⑧其他原因導致的精神異?；颊?，患有惡性腫瘤或嚴重肝腎功能異常的患者。對于納入的患者，均簽署知情同意書。

1.2 隨訪 對納入的患者進行密切隨訪，統計終點事件發生情況、隨診次數、血壓情況、房顫發生次數、房顫抗凝藥物使用情況、房顫心率的控制情況、房顫藥物的使用情況、房顫的治療方法。在每次隨訪時完善動態心電圖和超聲心動圖的檢查。建議患者盡量門診或住院隨訪。

1.3 終點事件 主要終點為腦栓塞及外周血管栓塞的復合終點，次要終點為心源性死亡、急性冠脈綜合征和慢性心力衰竭的復合終點。終點事件的判定至少2名經驗豐富的心內科醫師共同完成。

1.4 血壓的測量 血壓的測量采用標準測量法，采用電子血壓計。測血壓前的30 min內避免吸煙和飲用咖啡等刺激性飲料，測量前平靜休息5 min，每次隨診測3次血壓，取平均值。

1.5 數據處理 為了更加全面定義收縮壓波動，我們分別將收縮壓波動作為一種連續變量和一種分類變量進行分析，同時將收縮壓波動作為一種時間依賴性變量和非時間依賴性變量去處理。為了避免混雜因素的干擾，我們運用COX風險比例模型從4個模型上調整了相關的混雜因素。

當收縮壓波動作為一種連續變量時，收縮壓波動可以通過多個方面去定義，包括平均連續變異定義為將每次隨訪收縮壓值匯總，將收縮壓變化的數值進行平均。計算公式如下。

每個納入的患者用盡可能多的方法去定義收縮壓波動，以平均連續變異作為首選方法去定義收縮壓的波動。

當收縮壓波動作為一種分類變量時，根據收縮壓波動的四分位數，將收縮壓波動分為4組，并在波動最低組與波動最高組之間運用Kaplan-Meie法進行終點事件發生率的對比。COX比例風險模型被用來評估調整降壓藥物的治療、平均收縮壓年齡、性別、民族、糖尿病史、腎臟病史、心力衰竭史、冠心病史、房顫的臨床類型，以及低密度脂蛋白、甘油三酯等因素后波動最低組與波動最高組間的區別。

在隨訪過程中，平均收縮壓也是隨訪項目之一。平均收縮壓作為一種連續變量，我們運用CO風險比例模型，進一步評估平均收縮壓對房顫伴高血壓患者預后的影響。同時在隨訪期間患者隨診次數也作為一種變量，用以進一步評估隨診次數是否會影響房顫伴高血壓患者的預后。

最后根據患者平均收縮壓水平，將患者分為組，即平均收縮壓＜140 mm Hg組和平均收縮壓≥140 mm Hg組，將每組再分為2組即收縮壓波動高于中位波動組和收縮壓波動低于中位波動組，分別隨訪其終點事件發生率。

1.6 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件包進行統計分析。連續的計量資料符合正態分布用x±表示，不符合正態分布的計量資料運用中位數±四分位數表示。計數資料用百分數表示。兩計量資料的比較運用兩樣本t檢驗，若不符合正態分布可運用t′檢驗或秩和檢驗；兩計數資料的比較運用卡方檢驗。以P＜0．05為差異有統計學意義。相關圖表運用Graphpad軟件進行繪制。

2 結果

2.1 基線資料 收集2012-2014年共398例確診為房顫合并高血壓的患者，根據納入和排除標準，16例患者被排除，38例患者失訪（失訪率9.5%），10例在隨訪期間行射頻消融術，術后恢復竇性心律予以排除。最終有334例完成隨訪，其中男性71.3%，陣發性房顫43.7%，中位隨訪時間為1.5年，中位血壓波動為10.8 mm Hg。按照中位血壓波動將患者分為血壓波動低于中位血壓波動組和血壓變化高于中位血壓波動組。兩組的基線資料見表1。

表1 低于中位收縮壓波動組與高于中位收縮壓波動組的基線資料［x±s，例數及百分率（%）］

2.2 血壓波動為一種連續變量 當血壓波動作為一種連續變量時，且為一種時間依賴性變量，我們運用COX風險比例模型，分別從4個方面調整混雜因素，結果如表2所示?？梢钥闯?，血壓每波動1個標準差（standard deviation，SD），主要終點事件HR=1.54，95%CI 2.10～3.12，P=0.01；次要終點事件HR=1.43，95%CI 1.87～3.02，P=0.01，其中每個終點的結果如表2所示。當血壓波動作為一種非時間依賴性變量時，我們得到了相同的趨勢。

2.3 血壓波動為一種分類變量 當血壓波動作為一種分類變量時，按照血壓波動的四分位數，將患者分為4組，我們發現隨著血壓波動幅度的逐漸增大，主要終點事件和次要終點事件的發生均增大。見圖1A、C。運用Kaplan-Meier法比較血壓波動最高組與血壓波動最低組（在調整模型4因素的基礎上），我們發現，血壓波動最低組與血壓波動最高組相比主要終點HR=1.82，95%CI 1.327～4.812，P＜0.01，次要終點HR=1.74，95%CI 1.487～4.312，P＜0.01（見圖1B、D）。每項終點事件見表3。

表2 收縮壓波動作為連續變量時血壓的平均連續變異與房顫終點事件的生存分析△

表3 收縮壓波動最大的四分位和收縮壓波動最小的四分位在終點事件方面的比較

圖1 不同四分位組之間的終點事件發生率

2.4 不同隨診次數收縮壓波動對患者預后的預測價值 將患者按照隨診次數分為6個組，每組患者運用Kaplan-Meier法比較血壓波動最低組與血壓波動最高組主要和次要終點事件的發生率，結果如圖2所示。我們可以看出，隨著隨診次數的增加HR逐漸增加，也就是說隨著隨診次數的增加，血壓波動對房顫伴高血壓患者的預測價值越大。我們還運用COX比例風險模型（在調整模型4的混雜因素基礎上）分析了在不同隨診次數情況下，平均血壓對房顫伴高血壓患者預后的預測價值。我們發現了相同的趨勢，即隨著隨診次數的增加，HR逐漸增加，也就是說，隨著隨診次數的增加，平均血壓對房顫伴高血壓患者的預后也有預測價值，且隨著隨診次數的增加，預測價值也越來越大。見表4、5。

2.5 不同平均血壓組血壓波動對房顫伴高血壓患者預后的預測價值 按照患者的平均血壓將患者分為平均收縮壓較高組（收縮壓≥140 mm Hg）和平均收縮壓較低組（收縮壓＜140 mm Hg）組；再將每個組按照收縮壓波動分為收縮壓波動高于中位波動組和收縮壓波動低于中位波動組。通過Kaplan-Meier生存分析法分析發現，在平均收縮壓較低組，收縮壓波動對患者預后的預測價值很小，主要終點HR=1.084，95%CI 0.841～1.567，P=0.42，次要終點HR=1.061，95%CI 0.715～1.617，P=0.73；但是在平均收縮壓較高組，收縮壓波動對患者的預測價值則顯得更有意義，主要終點HR=1.812，95%C 1.147～2.158，P=0.01，次要終點HR=1.748，95%C 1.247～2.048，P＜0.01。見圖3。

圖2 不同隨診次數終點事件發生的HR

圖3 不同平均收縮壓組收縮壓的波動對終點事件發生率的影響

表4 不同隨診次數收縮壓波動最大的四分位組和收縮壓波動最小的四分位組主要終點事件的比較

3 討論

眾所周知，高血壓是房顫的危險因素，也是最重要的危險因素之一[6,7]。最近有一項研究證明，對于高血壓患者來說，血壓控制不好，發生房顫的概率是那些血壓控制較好患者的7倍[8]。同時也有研究證實，脈壓差也是房顫的危險因素之一，脈壓差每增加20 mm Hg，房顫的發生率將提高26%[9]。有諸多研究證實，血壓波動對身體的打擊甚至要高于持續高血壓。那么血壓波動能否預測房顫伴高血壓患者的預后，我們設計了一項前瞻性隊列研究，旨在明確收縮壓波動對房顫伴高血壓患者預后的預測價值。

表5 不同隨診次數收縮壓波動最大的四分位組和收縮壓波動最小的四分位組次要終點事件的比較

通過本研究分析，收縮壓波動會影響房顫伴高血壓患者的預后，且收縮壓波動越大，發生腦栓塞、心源性死亡和心力衰竭事件的風險越高，但是對于急性冠脈綜合征和外周血管栓塞事件并無影響。也就是說收縮壓波動對房顫伴高血壓患者的預后有較為顯著的預測意義，且這種預測意義是隨著患者隨診次數的增加而逐漸增大的。我們也對平均收縮壓進行了分析，結果發現，平均收縮壓也可預測房顫伴高血壓患者的預后，但是其預測價值并沒有平均收縮壓波動那么顯著。我們還發現，平均收縮壓波動的這種預測意義，對那些平均收縮壓較高的患者更為顯著，而對那些平均收縮壓較低的患者卻意義不大。

最近有一項研究顯示，腎臟交感神經系統興奮性的波動，導致血壓波動，從而引起房顫發生率較那些腎臟交感神經不波動者明顯升高，這一結論已經在動物實驗中得到了證實[10]。本研究在人類身上得到了相同的結論，血壓波動可能會使房顫的預后更差。2010年Webb等[11]進行了一項薈萃分析，認為血壓波動引起腦卒中發病率升高的原因與新發房顫并無關系，也就是說，血壓波動并不會使新發房顫的發病率增高。但是作者并未對預后方面進行分析，并未明確血壓波動對房顫患者預后的預測作用。期待大型的、多中心的隨機對照試驗的誕生，去進一步證明這一問題。

本研究也存在諸多局限性。本研究為一前瞻性隊列研究，其證據等級水平不如隨機對照研究，故期待更大型的隨機對照的臨床試驗證實此問題。且在隊列研究中，不可避免會出現各種偏倚，如選擇偏倚、信息偏倚等。另外本研究樣本量少，發生事件的患者數量較少，若增大樣本量可能會出現不同的結果，且樣本均來自于新疆維吾爾自治區人民醫院，其代表性是有限的。

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［3］Du X，Dong J，Ma C．Is Atrial Fibrillation a Preventable Dis ease?J Am Coll Cardiol，2017，69：1968-1982．

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［6］O′Neal WT，Soliman EZ，Qureshi W，et al．Sustained pre-hy pertensive blood pressure and incident atrial fibrillation：th Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis．J Am Soc Hypertens 2015，9：191-196．

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［11］Webb AJ，Rothwell PM．Blood pressure variability and risk o new-onset atrial fibrillation：a systematic review of randomized trials of antihypertensive drugs．Stroke，2010，41：2091-2093．