替格瑞洛在冠脈搭橋術治療急性ST段抬高性心肌梗死的臨床療效

米懷雪，張 申，馬憲魯

（濟寧市第一人民醫院心外科，濟寧272100）

近年來，急性ST段抬高心肌梗死（acute ST segment elevation myocardial infarction，STEMI） 發病呈現出年輕化趨勢，且發病率、病死率居高不下，已成為冠心病中危害性最大的病癥之一。冠脈搭橋術能夠及時開通缺血相關血管，最大程度挽救缺血心肌，是目前冠狀動脈血流重建的首選治療方案之一[1]，但冠脈搭橋術后微循環血栓形成甚至栓塞、橋血管再狹窄、閉塞及出血等惡性事件是影響其預后的危險因素[2]，其中血小板激活、聚集成為STEMI發生、發展中的重要環節和關鍵因素。國內外研究者表示，抗血小板藥物能夠有效對抗冠脈搭橋圍手術期血小板聚集，改善搭橋血管近遠期通暢度，降低搭橋血管血栓栓塞、狹窄及閉塞發生率[3-4]。替格瑞洛作為目前新型抗血小板聚集P2Y12受體拮抗劑之一，其母體藥物及活性代謝產物（AR-C124910XX）均發揮強大的抑制血小板聚集作用，同時由于其避免了基因型的影響，因此可以更好的適用于存在氯吡格雷藥物抵抗的患者。對比氯吡格雷的抗血小板作用，替格瑞洛不僅可以顯著改善冠脈TIMI血流，增加冠脈心肌灌注[5]，而且可以降低術后遠端血管堵塞、冠狀動脈無復流等現象的發生，降低冠脈搭橋術后缺血、心衰等主要不良心血管事件發生率[6-7]，抑制血小板功能更快、更強、更持久，安全性更高。

1　資料與方法

1.1研究對象選取2013年12月-2016年12月在濟寧市第一人民醫院心外科就診的急性ST段抬高性心肌梗死患者387例，術前冠脈造影證實存在冠脈血管左主干病變或嚴重彌漫冠脈血管病變患者共221例，其中65例患者行急診PCI,40例行溶栓治療，余116例患者因存在急診PCI困難或超過溶栓治療時間窗，建議限期行冠脈搭橋手術且獲家屬同意，隨機平均分兩組（各58例）：試驗組（替格瑞洛組）和對照組（氯吡格雷組）。

納入標準:（1）冠脈造影證實患者存在冠脈血管左主干病變或彌漫冠脈血管病變，無法進行經皮冠狀動脈腔內介入治療或超過溶栓治療時間窗；（2）符合STEMI的臨床診斷標準；（3）符合冠脈搭橋手術適應征；（4）左室射血分數＞40%；（5）術前告知患者及其家屬該治療方案、且自愿簽署知情同意書。

排除標準：（1）妊娠期或哺乳期婦女；對氯吡格雷或替格瑞洛過敏或禁忌證者；（2）嚴重的免疫系統疾病患者；（3）嚴重肺部疾病患者;急性心包炎、主動脈夾層患者；（4）冠脈搭橋手術禁忌證患者；（5）近3個月內活動性內出血患者；（6）嚴重的肝腎功能不全患者；（7）拒絕參加本項研究，不配合治療、復查及隨訪。

兩組患者在年齡、性別構成、吸煙、高血壓、肥胖、高血脂、糖尿病、左主干、彌漫血管病變、干預血管特點（PCI介入困難/溶栓困難者、急診搭橋/限期搭橋者）、發病至搭橋時間、相關檢驗指標（CKMB同工酶峰值、cTnI峰值、BNP峰值）、橋血管數量等方面的比較均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1　兩組臨床資料比較（±s）Tab 1　Comparison of clinical data between the two groups（±s）

表1　兩組臨床資料比較（±s）Tab 1　Comparison of clinical data between the two groups（±s）

分組　n　年齡/歲　男/女/n　吸煙史/n　高血壓/n　肥胖/n　糖尿病/n　高血脂/n　左主干病變/n　彌漫血管病變/n試驗組　5 8　5 3.7 4±6.7 8　2 8/3 0　2 0　1 9　1 6　2 1　1 7　1 4　1 5對照組　5 8　5 4.0 1±7.1 4　3 1/2 7　1 8　2 1　1 9　1 8　1 9　1 6　1 8 t/χ 2　0.2 0 9　0.1 3 8　0.0 3 9　0.0 3 8　0.1 6 4　0.1 5 5　0.0 4 0　0.0 4 5　0.1 6 9 P 0.8 3 4　0.7 1 0　0.8 4 3　0.8 4 5　0.6 8 6　0.6 9 4　0.8 4 1　0.8 3 2　0.6 8 1分組　n　干預血管特點/n　發病至搭橋時間/h P C I/溶栓困難急診/限期搭橋　C K M B同工酶峰值/(μ/L)c T n I峰值/(n g/m L)B N P峰值/(n g/m L)相關檢驗指標　橋血管數量/支試驗組　5 8　3 0/2 8　1 0/4 8　8 8.6±7.8　4 0 7.5±5 6.3　8.1 9±1.3 4　(4 5 0.6±4 7.3)　2.8 9±0.4 5對照組　5 8　3 1/2 7　1 2/4 6　8 6.9±8.1　4 0 9.4±5 3.8　8.0 7±1.4 5　(4 3 9.5±4 9.4)　2.9 7±0.5 1 t/χ 2　0.0 3 5　0.0 2 2　1.0 7 8　1.0 9 5　1.1 7 1　1.0 8 6　1.2 8 4 P 0.8 5 3　0.6 3 6　0.7 7 7　0.7 3 3　0.5 5 3　0.7 5 6　0.3 4 7

1.2方法所有患者予以減輕心肌耗氧、改善冠脈供血等常規治療及冠脈搭橋手術，對照組術前予以氯吡格雷+低分子肝素治療，術后予以氯吡格雷+阿司匹林治療，試驗組術前予以替格瑞洛+低分子肝素治療，術后予以替格瑞洛+阿司匹林治療。其中替格瑞洛（Brilinta，90 mg，Bid）為英國阿斯利康公司產品，氯吡格雷（Plavix，75 mg，Qd）為賽諾菲（杭州）制藥有限公司產品。通過電話隨訪的方式對患者進行為期5個月的隨訪。

1.3觀察指標

1.3.1血小板聚集率測定兩組患者分別于服藥后5 d、10d以及30 d空腹靜脈抽血3 mL，采用血栓彈力圖檢測血小板聚集率，以相對數表示。

1.3.2ST回落幅度測定記錄入院前、冠脈搭橋術后第1、12、24小時心電圖。選擇ST段抬高最明顯的導聯，測量J點后0.06 s處ST段的抬高水平。以冠脈搭橋術前后同一導聯ST段抬高的差值除以術前該導聯抬高ST值，即可計算出ST段回落幅度測定值。

1.3.3術后超聲心動圖心功能指標兩組患者分別于術后1周、術后4周復查心臟超聲，測定左室射血分數（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVEDD）及左室收縮末期內徑（LVESD）。

1.3.4術后心血管不良事件發生率記錄兩組患者術后不穩定性心絞痛 (unstable angina pectoris,UAP）、出血、心力衰竭（cardiac failure,CF）、急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）、心源性猝死（sudden cardiac death,SCD）事件。

1.4統計學方法采用SPSS20.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗，組間比較采用單因素方差分析；計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2　結果

2.1血小板聚集率檢測試驗組患者用藥5 d、10 d以及30 d血小板聚集率均低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2　血小板聚集率檢測（±s）Tab 2　Detection of platelet aggregation rate（±s）

表2　血小板聚集率檢測（±s）Tab 2　Detection of platelet aggregation rate（±s）

*P＜0.05與同期對照組比較（t檢驗）

組別　n　用藥第5天　用藥第1 0天　用藥第3 0天試驗組　5 8　5 9.4 5±3.4 5*　6 1.0 1±5.1 9*　5 1.3 6± 4.8 7*對照組　5 8　8 3.7 8±2.9 8　8 7.6 9±4.3 4　8 2.1 9±5.1 6 t 4 0.6 4 5　3 0.0 3 3　3 3.0 9 2 P 0.0 0 0　0.0 0 0　0.0 0 0

2.2ST段回落幅度比較術后第1、12、24小時試驗組ST段回落幅度大于對照組（P＜0.05），見表3。

表3　兩組ST段回落幅度比較（±s）Tab 3　Comparison of ST segment fall between the two groups（±s）

表3　兩組ST段回落幅度比較（±s）Tab 3　Comparison of ST segment fall between the two groups（±s）

*P＜0.05與同期對照組比較（t檢驗）

組別　n　S T段回落程度/%術后第1 h　術后第1 2 h　術后第2 4 h試驗組　5 8　7 3.1 4±0.4 2*　8 3.7 8±0.6 3*　8 5.2 7±0.4 2*對照組　5 8　6 9.4 5±0.3 8　8 0.4 6±0.7 4　8 2.7 9±0.5 3 t 4 9.6 1 6　1 8.1 8 0　2 7.9 3 0 P 0.0 0 0　0.0 0 0　0.0 0 0

2.3心臟超聲檢測指標變化情況兩組術后1周心功能心臟超聲心動圖指標（左室EF、EDD、ESD）相比，差異均無統計學意義（P＞0.05）。術后4周試驗組左室EF、EDD、ESD 均明顯優于對照組（P＜0.05），見表4。

表4　兩組術后1周、4周心臟超聲檢測指標比較（±s）Tab 4　Comparison of echocardiographic indexes between the two groups at 1st and 4th weeks after operation（±s）

表4　兩組術后1周、4周心臟超聲檢測指標比較（±s）Tab 4　Comparison of echocardiographic indexes between the two groups at 1st and 4th weeks after operation（±s）

*P＜0.05與同期對照組比較（t檢驗）

組別　n　E F/%　E D D/m m　E S D/m m術后1周　術后4周　術后1周　術后4周　術后1周　術后4周試驗組　5 8　4 8.3±6.7　5 3.7±7.2*　4 9.3±5.8　4 2.6±3.9*　3 4.4±5.0　3 0.4±4.9*對照組　5 8　4 7.9±7.0　5 0.5±8.1　4 7.9±6.2　4 5.1±4.7　3 5.1±4.7　3 2.8±5.3 t 0.3 1 4　2.2 4 8　1.2 5 6　3.1 1 8　0.7 7 7　2.5 3 2 P 0.7 5 4　0.0 2 6　0.2 1 2　0.0 0 2　0.4 3 9　0.0 1 3

2.4主要心血管不良事件比較試驗組UAP、HF、AMI、SCD 及出血發生率（1.72%、5.17%、3.45%、0.00%、5.17%）均低于同期對照組（15.52%、18.97%、17.24%、3.45%、18.97%），其中 UAP、HF、AMI、出血事件，試驗組低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5　兩組患者主要心血管不良事件比較[n（%）]Tab 5 Comparison of major adverse cardiovascular events between the two groups[n（%）]

3　討論

近年來，經皮冠狀動脈腔內介入、溶栓治療、冠狀動脈內膜剝脫、冠狀動脈搭橋已成為治療STEMI的重要手段。但對于冠脈造影證實為復雜左主干病變或多支彌漫血管病變者，冠狀動脈介入治療困難或超過溶栓治療時間窗的患者應限期行冠脈搭橋術完成血運重建，其整體治療效果比較理想[8]。但也有文獻報道[9]，冠脈搭橋手術操作、冠脈固定器、分流栓等相關器械的輔助，不僅在一定程度上損傷血管內皮細胞，而且存在增加粥樣硬化斑塊破裂的可能，從而激活血小板，使其粘附積聚的狀態更容易導致血栓形成；除此之外，圍手術期高凝狀態、粥樣硬化斑塊中炎癥反應細胞、既往基質成分的積聚及其粘附效應，均可能加劇冠脈微血管損傷，從而導致心絞痛或心肌梗死再次發作。橋血管狹窄或閉塞的發生可能與早期血小板介導微循環血栓甚至栓塞，中期移植物內膜增生，晚期動脈粥樣硬化斑塊形成密切相關[10]。有研究證實，血小板激活、聚集、活化成為STEMI發生、發展過程中的關鍵環節和重要因素。而抗血小板藥物能夠行之有效對抗冠脈搭橋圍手術期血小板聚集，改善橋血管通暢度，降低橋血管血栓形成、栓塞，橋血管再狹窄、閉塞。

抗血小板聚集和抗凝藥物聯合用藥療效明顯優于單一用藥，它可有效提高冠心病近遠期生活質量、降低冠心病患者并發癥發生率及病死率[11]。低分子肝素不僅可以通過減低血液凝固性達到在體內外均發揮抗凝作用目的；而且可以有效防止急性血栓形成，對血栓的各個環節均發揮對抗作用，使其成為抗血栓的首選。聯合應用阿司匹林、氯吡格雷的雙聯抗血小板方案作為治療STEMI患者的精髓，多次納入美國心臟病學會、心臟學會和歐洲心臟病學會指南的治療STEMI Ia類推薦治療[12]。但研究證實，一部分急性冠脈綜合征患者由于存在CYP2C9、CYP2C19等位基因表達降低或突變而出現對氯吡格雷的藥物抵抗[13]，使得氯吡格雷的抗血小板作用呈現個體差異性，加劇了冠脈內血栓形成的風險，圍手術期 UAP、CF、AMI、SCD 等不良事件發生率增加[14]。

替格瑞洛是一種直接起效的強效抗血小板藥物，其母體藥物及活性代謝產物均具有高效的抗血小板功能，近年來歐洲心臟病學會年會指南多次推薦：氯吡格雷僅用于無法獲得替格瑞洛或普拉格雷患者或需要服用口服抗凝藥物治療的患者，而替格瑞洛可用于所有缺血中-重高風險（如肌鈣蛋白升高）且無顯著禁忌證患者，不論患者起始治療方案及患者氯吡格雷既往治療史，包括已服用氯吡格雷患者，都應該使用替格瑞洛。Aradi[15]的研究表明，無論患者是否對氯吡格雷藥物抵抗，服用替格瑞洛對血小板抑制程度及安全性均明顯優于氯吡格雷，同時由于替格瑞洛不通過肝臟代謝激活即可轉化為活性物質，可以直接發揮抗血小板聚集作用，Gurbel[16]研究顯示口服替格瑞洛后的患者比氯吡格雷起效速度更加快，抑制血小板程度更強烈，加之其獨特的可逆性抑制ADP P2Y12受體作用，停藥后的替格瑞洛可以比氯吡格雷更迅速使血小板功能恢復至正常水平、可控性更強。與此同時，替格瑞洛還可以通過抑制紅細胞對于腺苷的再次攝取來提升血漿中腺苷的濃度，從而抑制機體額外血小板粘附、聚集和活化反應，增強冠狀動脈內皮原始細胞分裂增生及遷移，進而改善血管內皮功能，降低心肌梗死面積及改善冠狀動脈血管舒縮性，強化心肌保護作用[17-20]。

本研究結果顯示，術后第1、12、24小時替格瑞洛組ST段回落幅度大于氯吡格雷組，替格瑞洛組用藥5 d、10 d以及30 d血小板聚集率低于氯吡格雷組，術后4周替格瑞洛組患者主要心功能指標LVEF、LVEDD、LVESD明顯優于氯吡格雷組，提示在冠脈搭橋術治療STEMI患者的基礎上，應用替格瑞洛可有效改善心功能、完善冠脈供血流重建、抑制心室重塑。替格瑞洛組術后UAP、CF、AMI、SCD等不良心血管事件發生率明顯低于氯吡格雷組，提示在冠脈搭橋術治療STEMI患者的基礎上，應用替格瑞洛能夠進一步降低心血管不良事件的發生率。

抗凝過度導致出血是口服抗血小板聚集藥物的常見不良反應，本研究顯示，替格瑞洛組患者在治療后出血發生率低于氯吡格雷組，考慮可能與替格瑞洛可逆的抗血小板聚集作用有關，而氯吡格雷的抗血小板作用不具備可逆性，對于停用替格瑞洛的患者，血液循環中的血小板聚集功能可以迅速恢復，尤其對于嚴重出血的STEMI患者，替格瑞洛抗血栓程度可控性更靈活[21]。替格瑞洛在增加抗血小板聚集有效率的前提下并未增加出血概率，臨床應用效果更顯著。多數專家共識建議[22]，在對抗血小板治療窗方面，亞洲人群比西方國家人群更加敏感，在抗栓治療中出血事件發生率更高[23]。在臨床實際用藥過程中更應該嚴格把握替格瑞洛用量及不良反應。

綜上所述，對比氯吡格雷，替格瑞洛在冠脈搭橋術治療急性ST段抬高性心肌梗死患者，抑制血小板聚集作用程度更強，安全性更高。

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